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1、(10)申请公布号 CN 103127363 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103127363 A *CN103127363A* (21)申请号 201310041722.7 (22)申请日 2013.02.04 A61K 36/8964(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (71)申请人 云南云龙制药股份有限公司 地址 650000 云南省昆明市经济技术开发区 经宏路 (72)发明人 时贞平 杨建云 (54) 发明名称 一种治疗肾病的药物组合物 (57) 摘要 本发明是一种治疗和预防肾病的药物组合物 及其制剂， 主要包括由于多种原因 ( 如肾小球疾。
2、 病 ； 继发性全身性疾病 ： 糖尿病并发症、 淀粉性变 肾损害等 ) 和多种病理类型引起的肾衰竭、 肾病 综合征等， 表现为高蛋白尿、 低蛋白血症、 水肿、 Ccr 降低等， 各组分按重量份配比如下 ： 知母 1 65 份、 葛根 1 50 份、 地骨皮 1 70 份。该组合 物起到了治疗和预防的标本兼治， 具有明确治疗 和预防肾病的效果。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103127363 A CN 103127363 A *CN103127363A。
3、* 1/1 页 2 1. 一种治疗和预防肾病的药物组合物， 其特征在于由以下重量份配比的原料药提取制 备而成 ： 知母 1 65 份、 葛根 1 50 份、 地骨皮 1 70 份组成的组合物。 2. 根据权利要求 1 所述治疗和预防肾病的药物组合物， 其特征在于原料药重量份配比 为 ： 知母 5 50 份、 葛根 5 40 份、 地骨皮 5 50 份。 3. 根据权利要求 2 所述治疗和预防肾病的药物组合物， 其特征在于原料药重量份配比 为 ： 知母 50 份、 葛根 6 份、 地骨皮 50 份。 4. 根据权利要求 1 所述治疗和预防肾病的药物组合物， 其特征在于， 制备方法为 ： 取葛 根。
4、、 知母， 先后以28倍药材重量的4090乙醇回流提取24次， 每次1h5h。 合 并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量 1 5 倍的水， 冷藏 12h 96h， 离心除去沉 淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 I ； 地骨皮加 5 12 倍药材重量水提取 2 4 次， 每次 1h 5h， 合 并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇量的体积百分比达 40 90， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 颗粒剂、 合剂、 糖浆、 口服液。 5. 根据权利要求 1 所述治疗和预防肾病的药物。
5、组合物在制备治疗和预防肾病的药物 中的应用。 6. 根据权利要求 5 所述治疗和预防肾病为肾小球疾病、 继发性全身性疾病、 糖尿病并 发症、 淀粉性变肾损害、 肾衰竭、 肾病综合征。 权 利 要 求 书 CN 103127363 A 2 1/6 页 3 一种治疗肾病的药物组合物 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种治疗和预防肾病的药物组合物及其制剂， 主要包括由于多种原因 ( 如肾小球疾病 ； 继发性全身性疾病 ： 糖尿病并发症、 淀粉性变肾损害等 ) 和多种病理类型 引起的肾衰竭、 肾病综合征等， 表现为高蛋白尿、 低蛋白血症、 水肿、 Ccr 降低等。 背景技术 ： 0002 据世界卫生。
6、组织流行病学资料表明， 目前全球患者已达 1.8 亿， 到 2025 年全球各 种肾病将达到 3 亿， 我国肾病患者总数已逾 6000 万以上。 0003 许多疾病可引起肾小球毛细血管滤过膜的损伤， 导致综合征。成人的 2/3 和大部 分儿童的此病的综合征为原发性， 包括原发性肾小球肾炎、 慢性肾小球肾炎和急进性肾炎 等。按病理诊断主要包括 ： 微小病变性， 膜性肾小球肾炎， 系膜毛细血管增生性肾炎 ( 膜增 生性肾炎 ) 和局灶节段性肾小球硬化症。继发性综合征的原因为 ： 感染、 药物 ( 汞、 有机金、 青霉胺和海洛因等 )、 毒素及过敏、 肿瘤 ( 肺、 胃、 结肠、 乳腺实体瘤和淋巴瘤。
7、等 )、 系统性红 斑狼疮、 过敏性紫癜淀粉样变、 类风湿性关节炎肾病、 硬皮病肾病及糖尿病等。成人的 1/3 和儿童的 10可由继发性因素引起。 0004 中医认为肾主骨生髓， 髓同脑， 肾功能好与坏与骨髓的关系很大， 当肾虚时会影响 微量元素的吸收， 造成微量元素的缺乏， 而微量元素的缺乏会更进一步引起肾虚， 进入一个 恶性循环， 这就是肾虚引起多种疾病的原因。 0005 现代研究表明， 中医药防治肾病注重整体调整， 在改善症状等方面明显优于西医 药， 而且毒副作用小， 安全性高， 并可将益气养阴与活血化瘀药巧妙地组合在一起， 使其从 根本上得到有效治疗， 有着化学合成药物不可替代的优势。。
8、 发明内容 ： 0006 本发明要解决的技术问题是提供了一种治疗和预防肾病， 主要包括由于多种原因 ( 如肾小球疾病 ； 继发性全身性疾病 ： 糖尿病并发症、 淀粉性变肾损害等 ) 和多种病理类型 引起的肾衰竭、 肾病综合征等， 表现为高蛋白尿、 低蛋白血症、 水肿、 Ccr 降低等。该药易于 使用， 无毒副作用， 该组合物可以通过一定的制备工艺， 制成能承载这个新的组合物的适合 剂型 ( 如片剂、 胶囊剂、 软胶囊剂、 颗粒剂、 合剂、 糖浆、 口服液 )。 0007 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案是 ： 0008 一种治疗和预防肾病的药物组合物， 由以下重量份配比的原料药提取制。
9、备而成 ： 知母 1 65 份、 葛根 1 50 份、 地骨皮 1 70 份组成的组合物。 0009 上述治疗和预防肾病的药物组合物， 原料药重量份配比为 ： 知母 5 50 份、 葛根 5 40 份、 地骨皮 5 50 份。 0010 上述治疗和预防肾病的药物组合物， 原料药重量份配比为 ： 知母 50 份、 葛根 6 份、 地骨皮 50 份。 0011 上述治疗和预防肾病的药物组合物， 制备方法为 ： 取葛根、 知母， 先后以28倍量 说 明 书 CN 103127363 A 3 2/6 页 4 40 90乙醇回流提取 2 4 次， 每次 1h 5h。合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 。
10、加水至药材重量的 1 5 倍， 冷藏 12h 96h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 I。地骨 皮加 5 12 倍量水提取 2 4 次每次 1h 5h， 合并提取液， 浓缩， 以 40 90的乙醇醇 沉， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常 用辅料， 制成片剂、 胶囊剂、 软胶囊剂、 颗粒剂、 合剂、 糖浆、 口服液。 0012 详细描述为 ： 取葛根、 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。 合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量3倍的水， 冷藏48h， 离心除。
11、去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏I ； 地骨皮加10倍药材重量水提取3次， 每次1.5h， 合并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 颗粒剂、 合剂、 糖浆、 口服液。 0013 上述治疗和预防肾病的药物组合物在制备治疗和预防肾病的药物中的应用。 0014 上述治疗和预防肾病为肾小球疾病、 继发性全身性疾病、 糖尿病并发症、 淀粉性变 肾损害、 肾衰竭、 肾病综合征。 0015 有益效果 ： 1、 从中医理论看， 本方中知母味。
12、苦性寒， 归肺、 胃肾经， 功能清热泻火， 滋阴降火， 止渴生津， 为君药 ； 葛根味甘、 辛， 性平。归脾、 胃经， 功能解肌退热， 生津止渴， 为 臣药 ； 地骨皮味甘， 性寒， 归肺、 肾经， 功能清虚热， 泻肺火， 凉血， 主治阴虚劳热， 骨蒸盗汗消 渴， 为佐使之药。共奏滋阴润燥， 清热凉血作用， 用于治疗肾病。2、 本发明处方设计合理， 配伍严谨， 经长期的临床验证， 疗效确切。3、 本发明组成为中药材， 无毒副作用， 价格便宜。 4. 针对肾病发病率高， 容易复发等特点， 本发明一经上市， 必将产生巨大的经济效益和社会 效益。 具体实施方式 ： 0016 下面将通过实施例子对本发。
13、明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容的 进一步限定， 也不是本发明唯一的阐述， 可以是常规的、 已知， 也可以是本发明第一次使用 的。相关人员应认识到， 对本发明内容技术特征所做的等同替换， 或者相应的改进等， 仍属 于本发明的保护范围。 0017 实施例 1 ： 0018 配方 ： 知母 250g 葛根 30g 地骨皮 250g 0019 制备方法 ： 取葛根、 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。 合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量3倍的水， 冷藏48h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏I ； 地骨皮加10倍药材重。
14、量水提取3次， 每次1.5h， 合并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成片剂。 0020 实施例 2 ： 0021 配方 ： 知母 1 份、 葛根 50 份、 地骨皮 1 份 0022 制备方法 ： 取葛根、 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。 合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量3倍的水， 冷藏48h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏I ； 地骨皮加10倍药材重量水提取3次， 每次1.5h，。
15、 合并提取液， 浓缩， 说 明 书 CN 103127363 A 4 3/6 页 5 加乙醇使含醇量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成硬胶囊剂。 0023 知母 3 份、 葛根 10 份、 地骨皮 20 份 0024 制备方法 ： 取葛根、 实施例 3 ： 0025 配方 ： 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。合并醇提 液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量 3 倍的水， 冷藏 48h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得 干浸膏I ； 地骨。
16、皮加10倍药材重量水提取3次， 每次1.5h， 合并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇 量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成软胶囊剂。 0026 实施例 4 ： 0027 配方 ： 知母 65 份、 葛根 3 份、 地骨皮 5 份 0028 制备方法 ： 取葛根、 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。 合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量3倍的水， 冷藏48h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏I ； 地骨皮加10倍药材重量水提取。
17、3次， 每次1.5h， 合并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 颗粒剂、 合剂、 糖浆、 口服液。 0029 实施例 5 ： 0030 配方 ： 知母 20 份、 葛根 20 份、 地骨皮 25 份 0031 制备方法 ： 取葛根、 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。 合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量3倍的水， 冷藏48h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏I。
18、 ； 地骨皮加10倍药材重量水提取3次， 每次1.5h， 合并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成颗粒剂。 0032 实施例 6 ： 0033 配方 ： 知母 35 份、 葛根 15 份、 地骨皮 70 份 0034 制备方法 ： 取葛根、 知母， 先后以 5 倍药材重量的 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1.5h。 合并醇提液， 减压回收乙醇至无醇味， 加药材重量3倍的水， 冷藏48h， 离心除去沉淀， 浓缩， 干燥， 得干浸膏I ； 地骨皮加10倍药材。
19、重量水提取3次， 每次1.5h， 合并提取液， 浓缩， 加乙醇使含醇量的体积百分比达 80， 离心除去沉淀， 回收乙醇， 浓缩， 干燥， 得干浸膏 II， 将干浸膏 I、 II 粉碎， 加入适合的常用辅料， 制成口服液。 0035 2.1 组合物对大鼠尿量、 尿总蛋白的影响 0036 模型大鼠尿蛋白明显增加， 而 Ccr 明显降低。本发明组合物能显著改善肾脏功能， 表现为降低尿液中蛋白含量， 增加Ccr。 如下表所示， 组合物0.36、 1.08、 3.24g/kg能明显降 低尿液中自尿蛋白含量， 本发明组合物 3.24g/kg 能明显提高 Ccr。 0037 表 1. 组合物对大鼠尿白蛋白、。
20、 Ccr 的影响 说 明 书 CN 103127363 A 5 4/6 页 6 0038 0039 *p 0.05， *p 0.01 与正常对照相比 ； #p 0.05， #p 0.01 与模型组相比。 0040 2.2 本发明组合物对大鼠红细胞、 坐骨神经内山梨醇含量的影响 0041 如表 2 所示， 模型大鼠的红细胞、 坐骨神经内的山梨醇浓度显著升高， 本发明组合 物 3.24g/kg 可明显降低糖尿病微血管病变模型大鼠红细胞、 坐骨神经内山梨醇含量的影 响(p0.05)， 1.08g/kg可明显降低晶状体内山梨醇的含量， 0.36g/kg对红细胞、 坐骨神经 内山梨醇含量无明显影响。 0。
21、042 表 2. 本发明组合物对大鼠红细胞、 晶状体、 坐骨神经内山梨醇含量的影响 0043 0044 *p 0.05， *p 0.01 与正常对照相比 ； #p 0.05 与模型组相比。 0045 2.3 组合物对大鼠血清生化指标含量的影响 0046 如表 3 所示， 模型大鼠的氧化还原状态失衡， 表现为 SOD 和 GSH-Px 水平降低， 而 MDA 含量升高， 同时血清胆固醇和 AGE 含量也显著升高。组合物能纠正氧化还原失衡状态， 表现为组合物 3.24g/kg 提高 SOD、 GSH-Px 活性， 降低 MDA 和 AGE 水平 ； 组合物 1.08g/kg 降 低 MDA 和 A。
22、GE 含量。此外， 组合物能降低血清胆固醇和 AGE 含量。 0047 表3.本发明组合物对大鼠血清SOD、 MDA、 GSH-Px、 总胆固醇、 AGE水平的影响 0048 0049 说 明 书 CN 103127363 A 6 5/6 页 7 0050 *p 0.05， *p 0.01 与正常对照相比 ； #p 0.05， #p 0.01 与模型组相比。 0051 2.4 本发明组合物对微血管病变大鼠肾组织形态学的影响 0052 生理盐水对照组 ： 肾小球显示均匀分布的毛细血管团， 无分叶现象， 肾小管形态正 常。模型组 ： 肾小球面积增大， 髓袢腔扩张。系膜区广泛增宽， 光学显微镜下增宽。
23、的系膜区 为正常的 2-3 倍， 系膜基质增生， 从肾小球血管极开始， 呈放射状分布。增生的系膜组织对 肾小球毛细血管有严重的压迫和破坏， 出现结节状突变区， 呈弥漫性分布， 节段性加重， 并 常伴有肾小囊粘连。肾小球基底膜、 囊壁及小管基底膜分层、 增厚， 透明变性。肾间质水肿， 淋巴及单核细胞浸润。部分入球小动脉可见透明样变。氨基胍组 ： 肾小球面积增大， 系膜弥 漫或结节状增生多数仍存在， 增生的系膜组织对肾小球毛细血管有一定的压迫现象， 系膜 区密度略超过毛细血管的直径， 呈弥漫性分布。肾间质可见淋巴细胞浸润。组合物 0.36、 1.08、 3.24g/kg 组可不同程度减轻系膜增生，。
24、 增生的系膜组织对肾小球毛细血管无明显影 响， 系膜区密度不超过毛细血管直径， 均呈节段状分布， 细胞外基质增多程度也有不同程度 减轻。 0053 表 4. 本发明组合物对大鼠病理学评分及系膜区百分比的影响 0054 0055 *p 0.05， *p 0.01 与正常对照相比 ； #p 0.05， #p 0.01 与模型组相比。 0056 如表 4 所示， 组合物 0.36、 1.08、 3.24g/kg 能明显减少病理学评分和系膜区百分 比。 0057 2.5 本发明组合物对 AGE 生成的影响 0058 在合适的条件下， 牛血清白蛋白和葡萄糖可以生成 AGE。氨基胍是 AGEs 生成抑制 。
25、剂， 能明显抑制 AGE 的生成。组合物 0.01、 0.1、 1mg/ml 亦能显著抑制 AGE 的生成。如下表 说 明 书 CN 103127363 A 7 6/6 页 8 所示 ： 0059 表 5. 本发明组合物对 AGE 生成的影响 0060 0061 *P 0.05， *P 0.01 与对照组相比。 0062 2.6 本发明组合物对高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖的影响 0063 如表 6 所示， 高糖可以诱导肾小球系膜细胞的过度增殖， 而组合物 0.1、 0.01mg/ml 能显著抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖。 0064 表 6 本发明组合物对高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖的影响 0065 0066 *p 0.05 与葡萄糖 25mmol/L 相比。n 6。 0067 综上所述， 本发明组合物能够对抗肾病的发展， 改善肾功能， 这与其纠正氧化还原 失衡、 抑制 AGE 生成与聚积、 抑制多元醇通路活性、 调节脂代谢等作用密不可分。 0068 本发明组合物能够治疗和预防肾病。 说 明 书 CN 103127363 A 8 。