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1、(10)申请公布号 CN 103120673 A (43)申请公布日 2013.05.29 CN 103120673 A *CN103120673A* (21)申请号 201210412941.7 (22)申请日 2012.10.25 A61K 31/365(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (71)申请人 吴俊华 地址 210009 江苏省南京市鼓楼区汉口路 22 号 (72)发明人 冯怡 龚霞 李丽丽 吴俊华 (74)专利代理机构 江苏银创律师事务所 32242 代理人 何震花 (54) 发明名称 Aphanamixoid A 在 MAO 抑制剂中的应用 (57) 。
2、摘要 本发明提供了 Aphanamixoid A在制备单 胺氧化酶 （MAO）抑制剂中的应用， 与已有的单 胺氧化酶抑制剂相比， 其抑制活性、 对 MAO-A 和 MAO-B 选择性都有很大的提高。本发明涉及的 Aphanamixoid A 在制备单胺氧化酶 （MAO） 抑制剂 中的用途属于首次公开， 由于骨架类型属于全新 的骨架类型， 而且其对于单胺氧化酶抑制活性强 得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示 的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于单胺氧 化酶失调相关疾病的治疗显然具有显著的进步。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知。
3、识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103120673 A CN 103120673 A *CN103120673A* 1/1 页 2 1.Aphanamixoid A 在 MAO-A 抑制剂中的应用， 所述化合物 Aphanamixoid A 结构如式 （） 所示 ： 式 （） 。 权 利 要 求 书 CN 103120673 A 2 1/3 页 3 Aphanamixoid A 在 MAO 抑制剂中的应用 1、 技术领域 0001 本发明涉及 Aphanamixoid A 在制备单胺氧化酶 （MAO） 抑制剂中的应用。 2、 背景技术 00。
4、02 自从发现抗结核药异烟肼是一种潜在的 MAO 抑制剂以来， 对 MAO 抑制剂的研究成 为热点。异烟酰异丙肼成为第一个 MAO 抑制剂， 因发现这类含有肼结构的 MAO 抑制剂同时 能使 P450s 失活而导致肝脏毒性 ； 又研究了以 tranylcypromine 为代表的非肼类的 MAO 抑 制剂， 这类可称为第二代。但因为 “cheese reaction” 引发高血压， 限制了其应用。因此， 发展一种更为新型、 高效的单胺氧化酶抑制剂是相当必要和迫切的。 0003 本发明涉及的化合物 Aphanamixoid A 是一个 2012 年发表 （Cai, J. Y. et al., 2。
5、012. Aphanamixoid A, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） 的新骨架 化合物， 该化合物拥有全新的骨架类型， 目前的用途仅仅涉及昆虫拒食活性 （Cai, J. Y. et al., 2012. Aphanamixoid A, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis p。
6、olystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） ， 对于本发明涉及的 Aphanamixoid A 在制备单胺氧化酶 （MAO） 抑制剂中的用途属于首次公 开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其对于单胺氧化酶抑制活性强得意想不到， 不 存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于单胺氧化酶失 调相关疾病的治疗显然具有显著的进步。 发明内容 0004 本发明的目的是提供Aphanamixoid A化合物的新用途， 该化合物对MAO的抑制活 性高、 选择性好。 0005 本发明采用的技术方案是 ： 0006 化合物 。
7、Aphanamixoid A 在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用， 所述化合物 Aphanamixoid A 结构如式 （） 所示 ： 0007 说 明 书 CN 103120673 A 3 2/3 页 4 0008 式 （） 0009 化合物 Aphanamixoid A 可用荧光探针的方法检测对 MAO-A 和 MAO-B 的抑制活性， 所述的方法按照以下步骤进行 ： 将待测的样品溶解在 DMSO 中， 配成一系列具有浓度梯度度 的样品。取 MAO 4ul、 硼酸缓冲液 （PH=8.4） 、 1100ul BSA（1100mg/ml） ， 加入待测样品溶 液， 混合均匀。然后在 038水浴中反。
8、应 3h， 然后加入探针 2ul（1100 mmol/ml） ， 抑制剂 最终浓度 010-2mmol/l， 混合物再在 038水浴中反应 124h， 用全功能荧光分光光度计 （ex/em=365/460nm） 进行检测。根据所得数据计算出 IC50。 0010 本发明涉及的 Aphanamixoid A 在制备单胺氧化酶 （MAO） 抑制剂中的用途属于首 次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其对于单胺氧化酶抑制活性强得意想不 到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于单胺氧化 酶失调相关疾病的治疗显然具有显著的进步。 （四） 具体实施方式 00。
9、11 本发明所涉及化合物Aphanamixoid A的制备方法参见文献 （Cai, J. Y. et al., 2012. Aphanamixoid A, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） 。 0012 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 0013 实施例 1 ： 本发明所涉及化合物 Aphanamixoi。
10、d A 片剂的制备 ： 0014 取20克化合物Aphanamixoid A， 加入制备片剂的常规辅料180克， 混匀， 常规压片 机制成 1000 片。 0015 实施例 2 ： 本发明所涉及化合物 Aphanamixoid A 胶囊剂的制备 ： 0016 取20克化合物Aphanamixoid A， 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克， 混匀， 装胶囊制成 1000 片。 0017 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。 说 明 书 CN 103120673 A 4 3/3 页 5 0018 化合物 Aphanamixoid A 用荧光探针的方法检测对 MAO-A 和 MAO-B 。
11、的抑制活性， 所 述的方法按照以下步骤进行 ： 0019 将待测的样品溶解在DMSO中， 配成一系列具有浓度梯度的样品。 取MAO （10mg/ml） 4ul、 硼酸缓冲液 （PH=8.4） 、 50ul BSA（50mg/ml） ， 加入待测样品溶液， 混合均匀、 在 3038 水浴中反应 3h， 然后加入探针 7-(3- 氨基丙氧基 ) 香豆素 2ul（50mmol/ml） ， 抑制剂最终 浓度010 -2mmol/l， 混合物再在305水浴中反应12h， 用全功能荧光分光光度计 （ex/ em=365/460nm） 进行检测。根据所得数据计算出 IC50， 结果见表 1。 0020 表 1 ： 化合物 Aphanamixoid A 抑制活性及选择性数据 0021 0022 结论 ： Aphanamixoid A 能够显著抑制 MAO 的活性， 且选择性好， 可以用于单胺氧化 酶失调相关疾病的治疗。 说 明 书 CN 103120673 A 5 。