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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810840977.2 (22)申请日 2018.07.27 (71)申请人 宁波蒙曼生物科技有限公司 地址 315040 浙江省宁波市高新区江南路 586号九五国际B座1209 (72)发明人 高正春 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 31/4174(2006.01) A61P 25/20(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂及制 备方法 (57)摘要 本发明涉及。
2、一种盐酸右美托咪定冻干粉针 注射剂及制备方法， 属于西药制剂领域。 本发明 提供的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂， 其含有 1重量份的盐酸右美托咪定和2-20重量份的中分 子量右旋糖酐。 方法为现将右旋糖酐加部分注射 用水溶解， 然后搅拌、 过滤； 再取盐酸右美托咪 定， 加入的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解后， 加入 脱炭后的溶液中， 补加注射用水至全量； 调节PH 值至5.0-6.0， 微滤， 冷冻干燥即得。 本发明的盐 酸右美托咪定冻干粉针注射剂复溶性好、 稳定性 好、 安全性高。 权利要求书1页 说明书9页 CN 108743551 A 2018.11.06 CN 108743551 A 1。
3、.一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂， 其特征在于， 所述的注射剂含有盐酸右美托 咪定冻干粉针和右旋糖酐， 注射剂的制备方法为先将盐酸右美托咪定， 加入枸橼酸-枸橼酸 钠缓冲液溶解后加入至含有右旋糖酐的注射用水中， 然后除菌、 过滤、 干燥而得。 2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂， 其特征在于所述右旋糖酐 与盐酸右美托咪定冻干粉针的重量份比为1:2-20。 3.根据权利要求1-2任一所述的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂， 其特征在于所述右 旋糖酐包括中分子右旋糖酐。 4.一种制备盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的方法， 其特征在于包括如下步骤： 1)取右旋糖酐加部分注射用水溶解， 。
4、加入的针用活性炭， 搅拌， 过滤； 2)称取盐酸右美托咪定， 加入枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解后， 加入步骤1)脱炭后的溶 液中， 搅拌均匀， 补加注射用水至全量； 3)用药学上可接受的酸调节药液PH值， 用0.22 m微孔滤膜除菌过滤， 定量灌装于无菌 洁净西林瓶中， 半加胶塞， 冷冻干燥即得。 5.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于所述右旋糖酐的用量为10份。 6.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于所述步骤3)中的pH值为5.0-6.0。 7.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于所述步骤3)中的pH值为5.5。 8.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于所述步骤2)中的pH值为3.。
5、0-4.0。 9.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于所述药学可接受的酸为磷酸、 橼酸酸、 盐酸、 硼酸、 醋酸或氨基酸中的一种。 10.根据权利要求9所述的方法， 其特征在于所述药学可接受的酸为枸橼酸酸。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108743551 A 2 一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂及制备方法 技术领域： 0001 本发明涉及一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂及制备方法， 属于西药制剂领 域。 背景技术： 0002 盐酸右美托咪定(DexmedetomidineHydrochloride)由OrionPharma(芬兰)公司和 Abott(美国)公司合作研制开发的 2。
6、-肾上腺素受体激动剂， 用于行全身麻醉的手术患者气 管插管和机械通气时的镇静。 盐酸右美托咪定化学名为(+)-4-(S)-1-(2,3-二甲基苯基) 乙基-1H-咪唑盐酸盐。 结构式如下： 0003 0004 本品在美国应用5年多的临床经验表明， 盐酸右美托咪定可产生稳定的镇定和觉 醒作用， 对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用， 可明显减少诱导麻醉所 需的麻醉剂用量； 术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量， 这一 特性对于麻醉和重症监护有重要的意义； 其还可以促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性， 有 效减轻气管插管、 手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答。 00。
7、05 右美托咪定是一种相对选择性2-肾上腺素受体激动剂， 具有镇静作用。 动物缓慢 静脉输注右美托咪定10300g/kg时可见对2-肾上腺素受体的选择性作用， 但在较高剂量 下(1000g/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对1和2-受体均有作用。 0006 右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。 在正常健康男性和女性志愿者的 血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。 在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为 94； 男性和女性的蛋白结合率相似。 与健康受试者相比， 肝损伤受试者右美托咪定与血浆 蛋白结合的 0007 功能明显下降。 体外研究观察了芬太尼、 酮咯酸、 茶碱、 地高辛。
8、和利多卡因取代右 美托咪定结合蛋白的可能， 结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。 体外又研究 了苯妥英钠、 华法林、 布洛芬、 普萘洛尔、 茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可 能， 结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。 右美托咪定几乎完全被生 物转化， 极少以原形从尿和粪便中排出。 生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介 导的代谢。 0008 右美托咪定的主要代谢途径是： 直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物； 脂肪羟基 化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、 3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基 右美托咪定； 右美托咪定N-甲基化产生3。
9、-羟基N-甲基右美托咪定、 3-羧基N-甲基右美托咪 定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。 右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时， 清 说 明 书 1/9 页 3 CN 108743551 A 3 除率大约为39L/h。 质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95的 放射活性物质从尿中回收， 4在粪便中。 尿中可以检测到右美托咪定原形。 输注本品后24 小时内大约85的放射活性物质从尿中排出。 尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N- 葡萄苷酸化产物占34。 另外， 脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、 3-羟基右美托咪定 葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占1。
10、4。 右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美 托咪定、 3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18。 N-甲基代 谢产物本身是次要循环成分， 在尿中未检测到。 大约28的尿代谢物未被识别。 0009 盐酸右美托咪定为白色至类白色结晶粉末； 本品在水中极易溶解、 在甲醇、 乙醇中 易溶， 在0.1mol/L的盐酸溶液、 甲苯中几乎不溶。 盐酸右美托咪定分子式中含有1分子的盐 酸， 在注射液的配制过程中易与配液罐、 过滤器等设备反应， 溶解部分器械表面的铁离子， 从而形成注射液在放置过程有关物质增加， 色泽加深的现象。 色泽也是盐酸右美托咪定降 解的一种反应， 目。
11、前的紫外检测器的液相尚不能有效检测此类杂质， 需要通过色度进行区 分。 0010 CN105168122A公开了一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺， 其采用盐酸右美 托咪定、 渗透压调节剂和金属离子络合剂等制备的注射液， 解决了有关物质增加， 可见异物 增加的趋势， 但未能解决长期储存过中色泽加深的现象。 0011 CN103284945A公开了一种预充式盐酸右美托咪定注射液， 解决了盐酸右美托咪定 注射液使用便利性的情况， 但未能解决长期储存过中有关物质增加、 色泽加深的现象。 0012 CN105534891A公开了一种盐酸右美托咪定注射液， 具体涉及盐酸右美托咪定注射 液及其一种制备方。
12、法， 该注射液是以盐酸右美托咪定为主要成分： 由盐酸右美托咪定、 抗变 色组合物、 氢氧化钠和注射用水溶解灌封灭菌而成； 所述的抗变色组合物按如下方法制备 而成： 将依地酸钙钠、 焦亚硫酸钠混合均匀， 依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:13。 本发明的盐酸右美托咪定注射液解决了储存过程中色泽加深和有关物质增加的缺点， 提高 了药品安全性， 具有更理想的治疗效果。 发明内容： 0013 因此， 本发明的第一个目的是克服现有技术的不足， 提供一种复溶性好、 稳定性 好、 安全性高的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂。 0014 冻干粉针剂使用前需要用适当溶剂复溶， 然后用于肌肉注射或静脉注射， 复溶后。
13、 的溶液中应澄清、 无可见异物， 且不溶性微粒检查也应符合药典规定， 以保证临床患者用药 安全。 0015 右旋糖酐系蔗糖经肠膜状明串珠菌-1226发酵后生成的一种高分子葡萄糖聚合 物， 经处理精制而得。 由于聚合的葡萄糖分子数目不同， 而产生不同分子量的产品。 有高分 子右旋糖酐(平均分子量10万-20万)、 中分子右旋糖酐(平均分子量6万-8万)、 低分子右旋 糖酐(平均分子量2万-4万)和小分子右旋糖酐(平均分子量1万-2万)。 本发明所述的右旋糖 酐包括高分子右旋糖酐、 中分子右旋糖酐、 低分子右旋糖酐和小分子右旋糖酐。 0016 意外的发现， 本发明在制备冻干粉针过程中加入右旋糖酐，。
14、 尤其是平均分子量6 万-8万的右旋糖酐， 盐酸右美托咪定的性质更稳定， 复溶效果更好， 安全性也更好。 随后， 发 明人对其用量进行筛选， 发明人通过大量实验研究发现， 右旋糖酐与盐酸右美托咪定的重 说 明 书 2/9 页 4 CN 108743551 A 4 量用量比在2-20： 1的范围内时， 样品各项指标均符合要求， 可较好的解决样品复溶后的可 见异物问题。 当用量低于2时， 盐酸右美托咪定的含量降低， 不符合标准要求， 而超于20倍量 后， 冻干后样品复溶性又变差， 各项指标均不能符合要求， 这些说明右旋糖酐的用量也是影 响盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂稳定性和复溶性的因素， 即本发明。
15、对现有技术做出的贡 献就在于筛选出了右旋糖酐与盐酸右美托咪定的用量比。 0017 进一步地， 本发明提供的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂， 其含有1重量份的盐酸 右美托咪定和10重量份的右旋糖酐， 且其在冻干前的溶液的PH值为5.0-6.0。 0018 更优选地， 上述所述的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂， 其在冻干前的溶液的PH 值为5.5。 0019 本发明的另一目的是提供了一种盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的制备方法。 制 备方法是先将盐酸右美托咪定， 加入枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解后加入至含有右旋糖酐 的注射用水中， 然后除菌、 过滤、 干燥而得。 0020 进一步地， 本发明提供的一种制备。
16、盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的方法， 它包 括如下步骤： 0021 1)取右旋糖酐2-20份， 加入30注射用水溶解， 加入0.050.5(g/v)的针用活 性炭， 2580搅拌560分钟， 过滤脱炭； 0022 2)称取盐酸右美托咪定1份， 加入pH值为3.0-4.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解 后， 加入步骤1)脱炭后的溶液中， 搅拌均匀， 补加注射用水至全量； 0023 3)用药学上可接受的酸调节药液PH值为5.0-6.0， 用0.22 m微孔滤膜除菌过滤， 定 量灌装于无菌洁净西林瓶中， 半加胶塞， 冷冻干燥即得。 0024 优选地， 上述所述的制备盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的方法，。
17、 其中右旋糖酐 的用量为10份。 0025 更优选地， 上述所述的制备盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的方法， 用药学上可 接受的酸调节药液PH值为5.5。 0026 上述所述的制备盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的方法， 在调节药液的PH时， 所 述药学可接受的酸为磷酸、 柠檬酸、 盐酸、 硼酸、 醋酸或氨基酸中的一种； 优选地， 所述药学 可接受的酸为柠檬酸。 0027 与现有技术相比， 本发明的优点在于： 0028 (1)本发明优选的右旋糖酐做冻干支持剂所制备的盐酸右美托咪定冻干粉针注射 剂， 其各项指标均优于其它乳糖等辅料样品。 0029 (2)产品复溶性和稳定性好， 本发明的盐酸右美托咪定冻。
18、干粉针注射剂能迅速复 溶， 复溶后的溶液可见异物、 澄清度和不溶性微粒检查均符合中国药典2015版要求； 产品质 量较注射液更加稳定， 有效期内有关物质稳定， 可见异物等检查均符合要求， 且冻干样品较 注射液方便贮存和运输， 优于现有技术报道的其他产品。 具体实施方式： 0030 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明： 0031 实施例1： 0032 处方 说 明 书 3/9 页 5 CN 108743551 A 5 0033 0034 具体制备工艺为： 0035 (1)取右旋糖酐加入300ml注射用水溶解， 加入0.30(g/v)的针用活性炭， 55搅 拌30分钟， 过滤脱炭； 0036。
19、 (2)称取盐酸右美托咪定， 加入pH值为3.5的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解后， 加入 步骤1)脱炭后的溶液中， 搅拌均匀， 补加注射用水至全量； 0037 (3)用枸橼酸调节药液pH值为5.5， 用0.22 m微孔滤膜除菌过滤， 定量灌装于无菌 洁净西林瓶中， 半加胶塞， 冷冻干燥即得。 0038 实施例2： 0039 处方 0040 0041 具体制备工艺为： 0042 (1)取右旋糖酐加入30注射用水溶解， 加入0.05(g/v)的针用活性炭， 25 0043 搅拌60分钟， 过滤脱炭； 0044 (2)称取盐酸右美托咪定， 加入pH值为3.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解后， 加入 步骤。
20、1)脱炭后的溶液中， 搅拌均匀， 补加注射用水至全量； 0045 (3)用药学上可接受的酸调节药液PH值为5.0， 用0.22 m微孔滤膜除菌过滤， 定量 灌装于无菌洁净西林瓶中， 半加胶塞， 冷冻干燥即得。 0046 实施例3： 0047 处方 0048 0049 具体制备工艺为： 0050 (1)取右旋糖酐加入30注射用水溶解， 加入0.5(g/v)的针用活性炭， 80搅拌 15分钟， 过滤脱炭； 0051 (2)称取盐酸右美托咪定， 加入pH值为4.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液溶解后， 加入 步骤1)脱炭后的溶液中， 搅拌均匀， 补加注射用水至全量； 0052 (3)用药学上可接受的酸调节。
21、药液PH值为6.0， 用0.22 m微孔滤膜除菌过滤， 定量 灌装于无菌洁净西林瓶中， 半加胶塞， 冷冻干燥即得。 0053 实施例4： 说 明 书 4/9 页 6 CN 108743551 A 6 0054 处方 0055 0056 使用盐酸作为pH值调节剂， 同实施例1的制备方法。 0057 参比实施例1： 0058 处方 0059 0060 同实施例1的制备方法。 0061 参比实施例2： 0062 处方 0063 0064 同实施例1的制备方法。 0065 参比实施例3： 0066 处方 0067 0068 0069 使用pH值调节为3.5， 其他同实施例1的制备方法 0070 参比实。
22、施例4： 0071 处方 0072 0073 使用硫酸作为pH值调节剂， 其他同实施例1的制备方法 0074 参比实施例5： 0075 处方： 说 明 书 5/9 页 7 CN 108743551 A 7 0076 0077 制法： 取处方量75的注射用水(5060)， 加入处方量的依地酸钙钠、 焦亚硫 酸钠、 盐酸右美托咪定， 搅拌使溶解； 降温至35以下， 用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至 7.5， 再补注射用水至处方量， 搅拌， 加入活性炭搅拌吸附， 经1 m钛棒、 0.45 m聚醚砜滤芯初 滤； 0.22 m聚醚砜滤芯精滤后灌装， 灭菌， 即得成品。 0078 参比实施例6 00。
23、79 0080 0081 制备方法： 0082 包括以下步骤： 0083 (1)配制前使用质量浓度为2.5的乙二胺四乙酸二钠注射用水溶液对不锈钢配 制罐和管道进行密闭循环处理， 密闭循环温度为40， 密闭循环时间为30min； 0084 (2)取处方量90的60的注射用水于不锈钢配制罐中， 加入处方量的盐酸右美 托咪定、 乙二胺四乙酸二钠、 氯化钠、 聚乙二醇400， 搅拌使溶解； 降温至35， 用氢氧化钠溶 液调节pH值至7， 再补充注射用水至处方量， 搅拌， 加入注射用水总量0.07的乙二胺四乙 酸二钠改性活性炭搅拌吸附， 滤除乙二胺四乙酸二钠改性活性炭后， 依次用0.5 m钛棒及 0.2。
24、2 m微孔过滤器除菌过滤， 然后灌装， 再经灭菌、 灯检、 包装， 即得成品。 0085 上述乙二胺四乙酸二钠改性活性炭的制备方法为： 在100、 0.18MPa下， 利用浓度 为0.04mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液对活性炭进行改性处理、 固液比为1： 9， 反应40min， 过 滤， 真空干燥即得。 0086 对上述各实施例样品进行稳定性比较： 0087 检测方法： 0088 含量测定： 照高效液相色谱法(中国药典2015年版附录V D)测定。 0089 色谱条件与系统适应性试验以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 0.02M磷酸二氢钠 溶液(氢氧化钠调PH至5.5)-乙腈(75： 25)为流动。
25、相， 1.5ml/min， 检测波长为227nm， 理论塔 板数按盐酸右美托咪定峰计算应不低于2000。 0090 测定法精密称取本品适量， 加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸右美 托咪定125 g的溶液， 作为供试品溶液， 精密量取20 L注入液相色谱仪， 记录色谱图； 另取盐 酸右美托咪定对照品适量， 同法测定， 按外标法以峰面积计算， 即得。 说 明 书 6/9 页 8 CN 108743551 A 8 0091 有关物质： 取本品适量， 加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸右美托咪定 250 g的供试品溶液和2.5 g的对照溶液。 精密量取供试品溶液和对照溶液各20 L。
26、,分别注 入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分保留时间的3倍， 供试品溶液的色谱图中各杂质峰的峰 面积之和不得大于对照溶液主峰面积(1.0)。 0092 可见异物： 依中国药典2015年版二部附录IX H方法检查。 药典规定冻干粉针复溶 后的溶液中不应检出玻璃屑、 纤毛等外来可见异物， 其它异物(如白点、 块等)如有检出数量 应4个。 如仅有1支不符合规定， 另取10支同法复试。 0093 不溶性微粒： 依中国药典2015年版二部附录IX C方法检查。 0094 澄清度： 取本品1支， 加水溶解后， 溶液应澄清； 如显浑浊， 与1号浊度标准液(中国 药典2015年版二部附录IX B)比较， 不得。
27、更浓。 0095 试验方法： 0096 1)加速试验： 取试验样品， 置于40、 RH75的恒温恒湿箱中考察， 分别于第0个 月、 1个月、 2个月、 3个月、 6个月的月末取样考察上述指标。 (见表1) 0097 表1加速试验对盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的影响 0098 说 明 书 7/9 页 9 CN 108743551 A 9 0099 0100 由以上加速试验数据可见， 本发明的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂在6个月的 加速试验中一直很稳定， 其澄清度、 可见异物、 不溶性微粒均显示合格， 有关物质的含量小 于0.15； 尤其是实施例1的有关物质的含量为0.09。 参比实施例1-6在加。
28、速试验过程第6 个月时， 可见异物明显， 均有不溶性微粒， 澄清度较差。 这些说明， 本发明的盐酸右美托咪定 冻干粉针注射剂更稳定。 0101 2)长期试验： 取试验样品， 置于室温条件下考察， 于第3个月、 6个月、 12个月的月末 取样考察上述指标。 (见表2) 0102 表2长期试验对盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂的影响 说 明 书 8/9 页 10 CN 108743551 A 10 0103 0104 由以上长期试验数据可见， 本发明的盐酸右美托咪定冻干粉针注射剂在6个月的 加速试验中一直很稳定， 其澄清度、 可见异物、 不溶性微粒均显示合格， 有关物质的含量小 于0.15； 尤其是实施例1实施例3的有关物质的含量为0.09。 参比实施例1-6在加速试验 过程第6个月时， 可见异物明显， 均有不溶性微粒， 澄清度较差。 这些说明， 本发明的盐酸右 美托咪定冻干粉针注射剂更稳定。 说 明 书 9/9 页 11 CN 108743551 A 11 。