一种拆分DL对羟基扁桃酸的方法.pdf

本发明涉及一种拆分DL-对羟基扁桃酸外消旋体制取高纯度D-对羟基扁桃酸的方法。一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，使用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐作为拆分剂对DL-对羟基扁桃酸进行化学拆分。本发明解决了现在拆分DL-对羟基扁桃酸外消旋体制取高纯度D-对羟基扁桃酸的方法存在的操作步骤多，反应时间长，产品纯度不高，收率低等问题。

1、  一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，该方法使用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐作为拆分剂对DL-对羟基扁桃酸进行化学拆分。

2、  根据权利要求1所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在保护气体的保护和搅拌下，向反应器中的反应介质中投入反应量的(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐和DL-对羟基扁桃酸，进行反应，形成反应液；
2)向所述步骤1)的反应器中的反应液中加入碱，产生D-对羟基扁桃酸复盐沉淀；
3)将所述步骤2)的反应器中的反应液过滤，干燥D-对羟基扁桃酸复盐沉淀，得到滤液A和D-对羟基扁桃酸复盐；
4)向所述步骤3)中得到的D-对羟基扁桃酸复盐中加入反应量的酸，进行反应，形成反应液；
5)将所述步骤4)的反应液用有机溶剂萃取，得到有机相和水相B；
6)将所述步骤5)中得到的有机相的有机溶剂脱去，得到D-对羟基扁桃酸粗品；
7)将所述步骤6)中得到的D-对羟基扁桃酸粗品洗涤，经真空干燥后得D-对羟基扁桃酸。

3、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述保护气体为氮气。

4、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤1)中，向所述反应器中的反应介质中投入的(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐和DL-对羟基扁桃酸的摩尔比为1∶1。

5、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤1)中，反应介质为水、低级脂肪醇的混合溶剂，质量百分比浓度为20～50％；反应温度为50℃～80℃；反应时间为15～100min。

6、  根据权利要求5所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述低级脂肪醇是乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。

7、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤2)中，还包括将所述步骤1)的反应器中的反应液降温的步骤，降温至5～10℃。

8、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤2)中，向所述反应器中加入的碱可以是NaOH或KOH。

9、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤4)中，向所述步骤3)中得到的D-对羟基扁桃酸复盐中加入的反应量的酸是稀盐酸，D-对羟基扁桃酸复盐与HCl的投料摩尔比为1∶1～1∶1.5，反应温度控制在20～45℃，反应时间为30～60min。

10、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤5)中，先将所述步骤4)的反应液降温至5～10℃，然后用乙醚、石油醚或DMF进行萃取。

11、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：所述步骤7)中，采用甲醇、乙醇或丙醇将所述D-对羟基扁桃酸粗品进行洗涤。

12、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：还包括滤液A的回收步骤，该步骤将所述步骤3)中的滤液A，调节pH值至6～7，加入适量4-硝基-苯甲醛，升温至85～95℃，保持30min，得到拆分母液D。

13、  根据权利要求2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：还包括(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐的回收步骤，该步骤将所述步骤5)中的水相B经过减压蒸馏除去大部分水，得到釜底物，所述釜底物经过滤后得到固体C，将所述固体C在90～100℃条件下，进行烘焙，时间至少2小时，得到固体(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐。

14、  根据权利要求1或2所述的一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，其特征在于：使用4-硝基-苯甲醛作为催化剂。

一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法
技术领域
本发明涉及一种拆分DL-对羟基扁桃酸外消旋体制取高纯度D-对羟基扁桃酸的方法。
背景技术
DL-对羟基扁桃酸是重要的医药、农药和香料的中间体，特别在医药上是制备抗高血压新药阿替洛尔(Atenolol)的中间体，也是制备光谱抗菌素新药阿莫西林的中间体。但是通常所知的经济的、普通的方法合成出的对羟基扁桃酸是不具有手性的，而恰恰具有光学活性的对羟基扁桃酸在医药或生物医药领域上具有特殊的用途。如D-对羟基扁桃酸可用于合成左旋对羟基苯甘酸，进而合成广谱抗生素羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢、头孢哌酮、头孢罗奇及头孢羟胺唑等，同时，D-对羟基扁桃酸及其衍生物在抗微生物、抗病毒等领域具有广阔的应用前景。
目前，并未发现DL-对羟基扁桃酸拆分的文献报道，以下是几种拆分DL-扁桃酸的方法：
1、以手性苯丙氨酸、D-苯甘氨酸丁酯作为拆分剂
Ryoichi等用外消旋的扁桃酸和光学活性的苯丙氨酸溶于水或别的溶剂，为了增加起始物的溶解度，必须在溶剂中加入一些酸。把混合物升温至70～72℃后，缓慢冷却至35℃，得到1∶1的L-(+)-扁桃酸·L-(-)-苯丙氨酸混合物晶体，用NaOH处理后得到光学纯度为98.4％的L-(+)-扁桃酸，从滤液中分离得到了D-(-)-扁桃酸。由于在拆分溶剂中加入了酸液，增加了后续萃取的处理难度。
美国专利US4322548使用了D-苯甘氨酸丁酯作为拆分剂，具体操作如下：D-苯甘氨酸丁酯(或它的盐酸盐)与DL-扁桃酸反应后抽滤结晶物，根据HCl的使用量，用碱来中和，反应温度在0～35℃之间。用不溶于水的溶剂如甲基叔丁基醚、乙醚等把拆分后的扁桃酸抽提出来。
2、以D-(-)-2-氨基-1-丁醇作为拆分剂
美国专利US 4259521详细描述了用光学活性的2-氨基-1-丁醇为拆分剂拆分消旋扁桃酸的过程，并且作了相应的改进。拆分过程包括：旋光的2-氨基-1-丁醇在水中(或低碳醇、或它们的混合物)与消旋的扁桃酸在20～60℃间反应，形成旋光的扁桃酸酯盐；冷却反应溶液，结晶分离出旋光的扁桃酸酯盐；分离出的扁桃酸酯盐溶于水中，在50℃至90℃间蒸馏出任何残留的醇类；用无机酸调节pH为0.5～1.2，以产生旋光的扁桃酸；冷却反应物-5℃～5℃，得到旋光的扁桃酸。最后D-(-)或L-(+)扁桃酸的全部收率为理论收率的75％～85％，可用水进行重结晶提高纯度。
3、生物发酵拆分
日本专利JP57198097报道了以苯甲酰甲酸为底物，用乳酸杆菌或Pediococcus在30℃下发酵24小时，用乙酸乙酯萃取后，以正己烷和丙酮(V/V，3/1)的混合溶剂在硅胶柱上提纯，最后得到无色的结晶物L-(+)-扁桃酸。由于消耗了一半的原料，因此收率比较低。
比较上述几种工艺，存在操作步骤多，反应时间长，产品纯度不高，收率低等问题，对于DL-对羟基扁桃酸拆分的借鉴意义不大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提出一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，以达到从DL-对羟基扁桃酸外消旋体制取高纯度D-对羟基扁桃酸的目的，该方法步骤简单，易于操作，反应时间短，产品纯度可达99％以上，适于工业化生产的需要。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题，达到本发明的目的。
一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，该方法使用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐作为拆分剂对DL-对羟基扁桃酸进行化学拆分。
将(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐与DL-对羟基扁桃酸反应得到非对映体的反应产物，两者的非对映体的反应产物在某些溶剂中的溶解性存在显著的差异，利用这一差异将两者的非对映体的反应产物进行了拆分，进而制取出高纯度的D-对羟基扁桃酸。
根据上面的技术方案，进一步设计出以下技术方案从DL-对羟基扁桃酸外消旋体中制取高纯度D-对羟基扁桃酸。
一种拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，包括以下步骤：
1)在保护气体的保护和搅拌下，向反应器中的反应介质中投入反应量的(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐和DL-对羟基扁桃酸，进行反应，形成反应液；
2)将所述步骤1)的反应器中的反应液降温，向所述反应器中加入碱，产生D-对羟基扁桃酸复盐(D-对羟基扁桃酸复盐即D-对羟基扁桃酸·(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯)沉淀；
3)将所述步骤2)的反应器中的反应液过滤，干燥D-对羟基扁桃酸复盐沉淀，得到滤液A和D-对羟基扁桃酸复盐；
4)向所述步骤3)中得到的D-对羟基扁桃酸复盐中加入反应量的酸，进行反应，形成反应液；
5)将所述步骤4)的反应液用有机溶剂萃取，得到有机相和水相B；
6)将所述步骤5)中得到的有机相的有机溶剂脱去，得到D-对羟基扁桃酸粗品；
7)将所述步骤6)中得到的D-对羟基扁桃酸粗品洗涤，经真空干燥后得D-对羟基扁桃酸。
优选地，所述步骤1)中，所述保护气体为氮气。
优选地，所述步骤1)中，向所述反应器中的反应介质中投入的(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐和DL-对羟基扁桃酸的摩尔比为1∶1。
优选地，所述步骤1)中，反应介质为水、低级脂肪醇的混合溶剂，质量百分比浓度为20～50％；反应温度为50℃～80℃；反应时间为15～100min。进一步，所述低级脂肪醇是乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。
优选地，所述步骤2)中，还包括将所述步骤1)的反应器中的反应液降温的步骤，降温至10℃。这样能充分析出D-对羟基扁桃酸复盐，提高收率。
优选地，所述步骤2)中，向所述反应器中加入的碱是NaOH或KOH。
优选地，所述步骤4)中，向所述步骤3)中得到的D-对羟基扁桃酸复盐中加入的反应量的酸是稀盐酸，D-对羟基扁桃酸复盐与HCl的投料摩尔比为1∶1～1∶1.5，反应温度控制在20～45℃，反应时间为30～60min。
优选地，所述步骤5)中，先将所述步骤4)的反应液降温至5～10℃，然后用乙醚、石油醚或DMF进行萃取。
优选地，所述步骤7)中，采用甲醇、乙醇或丙醇将所述D-对羟基扁桃酸粗品洗涤。
优选地，本发明使用4-硝基-苯甲醛作为催化剂。
本发明还解决了滤液A、(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐的回收问题。
滤液A的回收步骤如下：将所述步骤3)中的滤液A，调节pH值至6～7，加入适量4-硝基-苯甲醛，升温至85～95℃，保持30min，得到拆分母液D。拆分母液D可以直接作为下一批次拆分用的母液D。
(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐的回收步骤如下：将所述步骤5)中的水相B经过减压蒸馏除去大部分的水，得到釜底物，所述釜底物经过滤后得到固体C，将所述固体C在90～100℃条件下，进行烘焙，时间至少2小时，得到固体(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐。回收的固体(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐，可直接用作下一批次的拆分剂。
作为一种DL-对羟基扁桃酸的拆分方法，本发明是一种既经济可行又具有高效拆分效率的适合工业化放大的方法。作为拆分DL-对羟基扁桃酸的技术，本发明具有以下优点和效果：
1.使用价格低廉溶剂，且易于回收，通过拆分母液的循环使用，减少了溶剂的使用量，降低了生产成本。
2.采用拆分剂(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯和催化剂4-硝基-苯甲醛使反应收率大大提高。
3.成功地利用所使用拆分剂的特性，解决了拆分过程中拆分剂损耗过多的问题，并很好的进行了回收套用。
附图说明
图1是使用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐作为拆分剂、4-硝基-苯甲醛作为催化剂对DL-对羟基扁桃酸进行化学拆分的路线图。
图2是具体实施方式中拆分DL-对羟基扁桃酸的方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图进一步说明本发明的技术方案。
具体实施方式中采用的DL-对羟基扁桃酸原料，化学纯度大于98％。
参见图1、图2。本发明的拆分DL-对羟基扁桃酸的方法，是用(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐对DL-对羟基扁桃酸进行化学拆分，具体来说，是在氮气保护、连续搅拌的条件下，将反应摩尔比为1∶1的(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐与DL-对羟基扁桃酸加入到反应器中，反应器中的反应介质为水、低级脂肪醇的混合溶剂，质量百分比浓度为20～50％，控制反应温度50℃～80℃，反应时间为15～100min，然后降温至10℃，缓慢滴加NaOH溶液，产生白色沉淀，接着过滤，干燥，得滤液A和D-对羟基扁桃酸复盐。
往D-对羟基扁桃酸复盐中加入稀盐酸溶液，控制D-对羟基扁桃酸复盐与盐酸的投料摩尔比为1∶1～1∶1.5，反应温度控制在20～45℃，反应时间为30～60min。反应结束后，降温至5～10℃，加入乙醚进行萃取，得到有机相和水相B。水相B回收利用，有机相简单蒸馏脱去溶剂乙醚后得到浅黄色固体，为D-对羟基扁桃酸粗品。该D-对羟基扁桃酸粗品用少量乙醇洗涤，经真空干燥后得D-对羟基扁桃酸。
滤液A在调节pH值至6～7后，加入适量4-硝基-苯甲醛，升温至85～95℃，保持30min。在4-硝基-苯甲醛催化下，滤液A中的L-对羟基扁桃酸复盐和D-对羟基扁桃酸复盐相互转化，滤液A可以直接作为下一批次的拆分母液D。
水相B经过减压蒸馏，除去大部分水分后得到釜底物，釜底物经过滤后，可得固体C。将固体C在90～100℃条件下，置于马孚炉或烘箱中进行烘焙，时间2小时，回收固体(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐，可直接用作下一批次的拆分剂。
实施例1
取DL-对羟基扁桃酸8.4克(0.05mol)，(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐12.18克(0.05mol)，投入到120ml 30％的乙醇水溶液中，开启搅拌、N₂保护，升温至75℃，形成透明的反应液，随后缓缓加入2克(0.05mol)氢氧化钠，继续搅拌反应进行30min后，有白色沉淀产生，缓慢降温至10℃，让形成的D-对羟基扁桃酸复盐充分析出。减压过滤得到滤液A和9.07克白色晶体，收率为理论收率的97％，该白色晶体即为D-对羟基扁桃酸复盐(D-对羟基扁桃酸·(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯)，用少量乙醇洗涤后，置于真空干燥箱中干燥。
称取干燥后的D-对羟基扁桃酸·(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯9.07克，溶于46g质量百分比浓度为2％的稀盐酸溶液中，开启搅拌，D-对羟基扁桃酸复盐与盐酸的投料摩尔比为1∶1，反应温度控制在30℃，反应时间为40min。反应结束后，降温至10℃，加入乙醚进行萃取，得到有机相和水相B。水相B回收利用，有机相脱去溶剂乙醚后得到浅黄色固体，为D-对羟基扁桃酸粗品。将该浅黄色固体用少量乙醇洗涤，经真空干燥后称重得D-对羟基扁桃酸3.9克，收率95.1％。D-对羟基扁桃酸经检测，；化学纯度大于99％。
向滤液A加入1g 4-硝基-苯甲醛，升温至85℃，搅拌反应30min后降至室温，该滤液可以直接作为下一批次的拆分母液D。
水相B经减压蒸馏蒸去大部分水后，降温到常温，过滤，可以得到拆分剂(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐的白色混合物，在90～100℃，白色混合物置于烘箱中进行烘焙，时间2小时，回收固体(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐，可直接用作下一批次的拆分剂。
实施例2
取(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐12.18克(0.05mol)，投入到120ml质量百分比浓度为50％的乙醇水溶液中，开启搅拌、N₂保护，升温至55℃，随后缓缓加入2克(0.05mol)氢氧化钠，形成透明的反应液。随后加入DL-对羟基扁桃酸8.4克(0.05mol)，继续搅拌反应进行80min后，有白色沉淀产生，缓慢降温至10℃，让形成的D-对羟基扁桃酸复盐充分析出。减压过滤所得到白色晶体9.18克和滤液A，收率为理论收率的98.2％，该白色晶体即为D-对羟基扁桃酸·(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯，用少量乙醇洗涤后，置于真空干燥箱中干燥。
称取干燥后的D-对羟基扁桃酸·(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯9.18克，溶于55g质量百分比浓度为2％的稀盐酸溶液中，开启搅拌，D-对羟基扁桃酸复盐与盐酸的投料摩尔比为1∶1.2，反应温度控制在40℃，反应时间为60min。反应结束后，降温至5℃，加入乙醚进行萃取，水相B回收利用，有机相脱去溶剂乙醚后得到浅黄色固体，为D-对羟基扁桃酸粗品。该浅黄色固体用少量乙醇洗涤，经真空干燥后称重得D-对羟基扁桃酸4.0克，理论收率97.5％。D-对羟基扁桃酸经检验，；化学纯度大于99％。
滤液A在加入适量的乙酸调节pH值至6～7，加入4-硝基-苯甲醛，升温至90℃，保持30min，可以直接作为下一批次的拆分母液D。
水相B经减压蒸馏蒸去大部分水后，降温到常温，过滤，可以得到拆分剂(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐的白色混合物，在90～100℃，白色混合物置于烘箱中进行烘焙，时间2小时，回收固体(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐，可直接用作下一批次的拆分剂。
实施例3
称取回收的(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐12.2克和DL-对羟基扁桃酸8.4克混合，其他条件同实施例1。最后制得D-对羟基扁桃酸3.75克，理论收率93.3％。D-对羟基扁桃酸经检验，；化学纯度大于98％。
实施例4
利用实施例1中的拆分母液滤液D，加入DL-对羟基扁桃酸4.2g(0.025mol)和(S)-(+)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐6.1克(0.025mol)，开启搅拌、氮气保护，升温至80℃。其他条件同实施例2。最后制得D-对羟基扁桃酸3.85克，理论收率达95.8％。D-对羟基扁桃酸经检验，；化学纯度大于98％。
本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求书范围内。