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1、10申请公布号CN104086539A43申请公布日20141008CN104086539A21申请号201410342220222申请日20140717C07D413/1420060171申请人天津炜捷制药有限公司地址300480天津市汉沽区现代产业区栖霞路28号72发明人宋洪海王兴锋黄海平林松74专利代理机构天津才智专利商标代理有限公司12108代理人庞学欣54发明名称一种利伐沙班的制备方法57摘要本发明公开了一种利伐沙班的制备方法。其是以44氨基苯基3吗啉酮II和22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1,32H2酮III为起始原料，经过胺与环氧的开环反应、羰基咪唑关环反应、乙醇胺脱保护以及胺与。
2、酰氯的对接反应制备利伐沙班。本发明提供的利伐沙班的制备方法操作简单，避免了毒性溶剂或试剂在最后一步生产中的使用，从而能够得到高纯的产品，并且收率高，成本低，适合工业化规模生产。51INTCL权利要求书1页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页10申请公布号CN104086539ACN104086539A1/1页21一种利伐沙班的制备方法，其特征在于所述的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤1以44氨基苯基3吗啉酮II和部分22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1,32H2酮III作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，。
3、补加余量的22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III，继续升温至70进行反应，反应完毕后降温，得到22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV；2将羰基二咪唑和4二甲氨基吡啶环化22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV在有机溶剂中加热进行反应而制备出25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V；3在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V上的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在6070的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸。
4、水溶液，直至PH为23，使445S5氨基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI以溴化氢盐的形式被分离出来；4将445S5氨基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI溶于有机溶剂中，滴加5氯噻吩2羰基氯VII，在有机碱作用下，对接反应制备出5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I。2根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于所述的步骤1中44氨基苯基3吗啉酮II、22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1,32H2酮III及有机溶剂的用量比为11523；有机溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇水的体积比为41；第一阶段反应4小时，然后降温到2545，优选3035；。
5、第二阶段反应4小时，降温到2545，优选2530；浓缩掉的溶剂体积为反应溶剂重量的1/2；第二次和第一次使用的22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III的用量比为04070306，优选为0604。3根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于所述的步骤2中羰基二咪唑、4二甲氨基吡啶环化22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV和有机溶剂的用量比为150251；有机溶剂为四氢呋喃。4根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于所述的步骤3中乙醇胺与25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V的用量比为41，有机。
6、溶剂为乙醇。5根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于所述的步骤4中使用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种或所述溶剂与水的混合物；有机碱为三乙胺或者1,8二氮杂二环十一碳7烯DBU；滴加化合物5氯噻吩2羰基氯VII的温度为1020，反应温度为25。权利要求书CN104086539A1/8页3一种利伐沙班的制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种利伐沙班的制备方法。背景技术0002利伐沙班，英文名称为RIVAROXABAN，化学名称为5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻。
7、吩甲酰胺，其结构式为00030004利伐沙班是由德国拜尔公司研发的一种高选择性，直接抑制因子XA的口服药物。XA因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点。利伐沙班是第一种口服XA因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的XA因子，产生抗凝作用中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。0005鉴于利伐沙班良好的市场前景，有关其制备方法目前已经开展了很多研究工作。在已有的制备方法中，每种方法都存在优缺点，目前国内外常见的制备方法主要有以下几种。0006方法一德国拜尔公司在获得授权的专利文献US7157456、US7576111、US7585860。
8、、US7592339、US7598378、US20030153610、CN1900074中公布的方法如下0007说明书CN104086539A2/8页40008然而这种方法无法实现利伐沙班工业化规模生产。鉴于以上缺点，拜尔公司于2010年在授权专利CN1906191中对以上方法进行了改进，新方法可以实现工业化规模生产利伐沙班。0009方法二德国CHRISTIAN公司在美国授权的专利US2007149522中报道的制备方法如下00100011由于该方法在反应中用到了醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，而且最后一步用到了毒性试剂甲苯和N甲基吡咯烷酮，这些有毒物质必须要从最终产物中除掉，直到达到。
9、各种物质规定的最大许可限度，这就增加了生产成本。0012方法三德国拜耳公司在中国授权的专利CN101821260中公布的方法如下0013说明书CN104086539A3/8页50014此方法中底物44氨基苯基3吗啉酮II在间苯二甲酸的作用下与2氯甲基环氧乙烷在回流条件下反应生成化合物XII，但由于间苯二甲酸容易与底物44氨基苯基3吗啉酮II成盐，从而导致底物反应不完全。另外，在由化合物XII制备化合物XIV的时候，由于要用N,N二甲基甲酰胺加热到150，反应温度过高，因此该方法在工业化过程中也会遇到诸多问题。0015通过上面的分析可知，在现在制备利伐沙班的方法中，有些方法无法进行工业化生产，有。
10、些方法虽然可以进行工业化生产，但是在最后一步生产中用到了毒性试剂而且存在收率低，成本高等缺点。0016此外，虽然拜耳公司通过专利CN1906191对其前期专利CN1900074进行了工艺改进，并且改进后的工艺可以很好地实现工业化生产，但是通过研究发现，其改进工艺仍然存在问题，可通过进一步的优化改进工艺的相关参数，从而能够实现以优良的收率和纯度来制备利伐沙班。发明内容0017为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单，可避免使用毒性较大的溶剂，收率高，成本低，适合工业化生产的利伐沙班的制备方法。0018为了达到上述目的，本发明提供的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤00191以4。
11、4氨基苯基3吗啉酮II和部分22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1,32H2酮III作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，补加余量的22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III，继续升温至70进行反应，反应完毕后降温，得到22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV；00202将羰基二咪唑和4二甲氨基吡啶环化22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV在有机溶剂中加热进行反应而制备出25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲说明书CN104086539A4/8页6基1H异吲哚1,32H二酮V；0。
12、0213在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V上的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在6070的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸水溶液，直至PH为23，使445S5氨基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI以溴化氢盐的形式被分离出来；00224将445S5氨基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI溶于有机溶剂中，滴加5氯噻吩2羰基氯VII，在有机碱作用下，对接反应制备出5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I。0023本制备方法的路线如下00240025所述的步骤1中44氨基。
13、苯基3吗啉酮II、22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1,32H2酮III及有机溶剂的用量比为11523；有机溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇水的体积比为41；第一阶段反应4小时，然后降温到2545，优选3035；第二阶段反应4小时，降温到2545，优选2530；浓缩掉的溶剂体积为反应溶剂重量的1/2；第二次和第一次使用的22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III的用量比为04070306，优选为0604。0026所述的步骤2中羰基二咪唑、4二甲氨基吡啶环化22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV和有机溶剂的用量比为150251；有机溶剂为四氢呋喃。说明书CN。
14、104086539A5/8页70027所述的步骤3中乙醇胺与25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V的用量比为41，有机溶剂为乙醇。0028所述的步骤4中使用的有机溶剂为四氢呋喃、1,4二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少一种或所述溶剂与水的混合物；有机碱为三乙胺或者1,8二氮杂二环十一碳7烯DBU；滴加化合物5氯噻吩2羰基氯VII的温度为1020，反应温度为25。0029本发明提供的利伐沙班的制备方法操作简单，避免了毒性溶剂或试剂在最后一步生产中的使用，从而能够得到高纯的产品，并且收率高，成本低，适合工业化规模生产。。
15、具体实施方式0030下面结合具体实施例对本发明提供的利伐沙班的制备方法进行详细说明。0031实施例10032A制备22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV0033向3L的反应瓶中加入无水乙醇148KG和工艺水467G，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入44氨基苯基3吗啉酮II623G和22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III659G，开始加热至70，反应4小时，停止加热，降温到35，抽滤，固体用90的乙醇150G淋洗，母液抽回反应瓶中，蒸出1KG溶剂，向其中补加22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III329G，加热至70，反应4小时，停止加热。
16、，降温到30，抽滤，固体用90的乙醇100G淋洗，滤液作为废液处理，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到1218G产品，纯度96，熔点217。0034B制备25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V0035向2L的反应瓶中加入四氢呋喃8121G，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV1154G，羰基二咪唑947G和4二甲氨基吡啶89G，开始加热至69，反应3小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用四氢呋喃500G淋洗，干燥。得到1132G产品，纯度97，熔点219。0036C制备445S5氨基甲。
17、基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI氢溴酸盐0037向2L的反应瓶中加入乙醇873G，开动搅拌，然后向其中依次加入25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V1132G，乙醇胺656G，开始加热至78，反应3小时，降到70，向其中加入20的氢溴酸溶液5378G，继续搅拌1小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用乙醇1002G淋洗，干燥。得到948G产品。0038D制备5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I0039向3L的反应瓶中加入乙酸乙酯900G，工艺水973G，开动搅拌，然后向其中加说明书CN104086539A6/。
18、8页8入445S5氨基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI氢溴酸盐948G和三乙胺284G，降温至15，向其中滴加5氯噻吩2羰基氯VII465G，然后升到25，反应2小时，抽滤，固体用工艺水100G淋洗，干燥，得到109G粗品。0040向3L的反应瓶中加入N甲基吡咯烷酮1600G，5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I粗产品500G，搅拌加热至80，继续搅拌10分钟体系澄清，抽滤除去机械杂质，滤液转移至洁净的3L瓶中，在80，边搅拌边向其中滴加35的乙醇水溶液1000G，滴加完毕，搅拌降温析晶，温度降至25抽滤，固体用90乙醇水溶液1600G在加热回流下。
19、打浆1小时，再次抽滤，固体干燥。得到475G产品，纯度998，单杂010。熔点23185。0041实施例20042A制备22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV0043向3L的反应瓶中加入无水乙醇148KG和工艺水467G，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入44氨基苯基3吗啉酮II623G和22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III659G，开始加热至70，反应4小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用90的乙醇150G淋洗，母液抽回反应瓶中，蒸出1KG溶剂，向其中补加22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III329G，加热至70，反应4小时，停。
20、止加热，降温到35，抽滤，固体用90的乙醇100G淋洗，滤液作为废液处理，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到1178G产品，纯度90，熔点217。0044B制备25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V0045向2L的反应瓶中加入四氢呋喃8121G，开动搅拌器进行搅拌，然后依次加入22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV1154G，羰基二咪唑947G和4二甲氨基吡啶45G，开始加热至69，反应3小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用四氢呋喃500G淋洗，干燥。得到1112G产品，纯度60，熔点219。0046C制备445S5。
21、氨基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI氢溴酸盐0047向2L的反应瓶中加入乙醇873G，开动搅拌，然后向其中依次加入25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V1132G，乙醇胺328G，开始加热至78，反应3小时，降到70，向其中加入50的氢溴酸溶液2151G，继续搅拌1小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用乙醇1002G淋洗，干燥。得到808G产品。0048D制备5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I0049向3L的反应瓶中加入二氯甲烷1170G，工艺水973G，开动搅拌器进行搅拌，然后向其中加入445S5氨基。
22、甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI氢溴酸盐948G，DBU424G降温至15，向其中滴加5氯噻吩2羰基氯VII说明书CN104086539A7/8页9465G，然后升到25，反应2小时，抽滤，固体用工艺水100G淋洗，干燥。得到81G粗品。0050向3L的反应瓶中加入N甲基吡咯烷酮1600G，5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I粗产品500G，搅拌加热至80，继续搅拌10分钟体系澄清，抽滤除去机械杂质，滤液转移至洁净的3L瓶中，在80，边搅拌边向其中滴加35的乙醇水溶液1500G，滴加完毕，搅拌降温析晶，温度降至25抽滤，固体用90乙醇水溶液1600。
23、G在加热回流下打浆1小时，再次抽滤，固体干燥。得到430G产品，纯度998，单杂010。熔点23185。0051实施例30052A制备22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV0053向3L的反应瓶中加入无水乙醇148KG和工艺水467G，开动搅拌，然后依次加入44氨基苯基3吗啉酮II623G和22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III659G，开始加热至70，反应4小时，停止加热，降温到35，抽滤，固体用90的乙醇150G淋洗，母液抽回反应瓶中，蒸出1KG溶剂，向其中补加22S2环氧乙烷基甲基1H异吲哚1，32H2酮III3954G，加热至70，反应4小。
24、时，停止加热，降温到30，抽滤，固体用90的乙醇100G淋洗，滤液作为废液处理，合并两次抽滤得到的固体，干燥。得到1229G产品，纯度96，熔点217。0054B制备25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V0055向2L的反应瓶中加入四氢呋喃8121G，开动搅拌，然后依次加入22R2羟基343氧代4吗啉基苯基氨基丙基1H异吲哚1,32H二酮IV1154G，羰基二咪唑947G和4二甲氨基吡啶178G，开始加热至69，反应3小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用四氢呋喃500G淋洗，干燥。得到1102G产品，纯度95，熔点218。0056C制备445S5氨。
25、基甲基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI氢溴酸盐0057向2L的反应瓶中加入乙醇873G，开动搅拌，然后向其中依次加入25S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基1H异吲哚1,32H二酮V1132G，乙醇胺492G，开始加热至78，反应3小时，降到70，向其中加入20的氢溴酸溶液5378G，继续搅拌1小时，停止加热，降温到25，抽滤，固体用乙醇1002G淋洗，干燥，得到908G产品。0058D制备5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I0059向3L的反应瓶中加入二氯甲烷1170G，工艺水973G，开动搅拌器进行搅拌，然后向其中加入445S5氨基甲。
26、基2氧代1,3噁唑烷3基苯基吗啉3酮VI氢溴酸盐948G，DBU424G降温至15，向其中滴加5氯噻吩2羰基氯VII465G，然后升到25，反应2小时，抽滤，固体用工艺水100G淋洗，干燥，得到81G产品。说明书CN104086539A8/8页100060向3L的反应瓶中加入N甲基吡咯烷酮1600G，5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺I粗产品500G，搅拌加热至80，继续搅拌10分钟体系澄清，抽滤除去机械杂质，滤液转移至洁净的3L瓶中，在80，边搅拌边向其中滴加50的乙醇水溶液1000G，滴加完毕，搅拌降温析晶，温度降至25抽滤，固体用90乙醇水溶液1600G在加热回流下打浆1小时，再次抽滤，固体干燥。得到460G产品，纯度991，单杂010。熔点23185。说明书CN104086539A10。