复元醒脑颗粒制剂及其制备方法和应用.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201710285715.X

申请日:

20170427

公开号:

CN107007710A

公开日:

20170804

当前法律状态:

有效性:

审查中

法律详情:

IPC分类号:

A61K36/8884,A61K9/16,A61K47/36,A61P25/00,A61P9/10,A61K35/62

主分类号:

A61K36/8884,A61K9/16,A61K47/36,A61P25/00,A61P9/10,A61K35/62

申请人:

上海市浦东新区浦南医院

发明人:

李铁军,刘卫东,方邦江,徐中菊,李莉,冯晶晶,钱萍,秦春霞,孙莉莉,丁华敏,钱俞君,陈国良

地址:

200125 上海市浦东新区浦东南路2400号

优先权:

CN201710285715A

专利代理机构:

上海卓阳知识产权代理事务所(普通合伙)

代理人:

周春洪

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内容摘要

本发明涉及复元醒脑颗粒制剂及其制备方法和应用,所述的复元醒脑颗粒制剂原料药重量份组成为:人参200g、水蛭240g、制天南星180g、大黄180g、三七300g,制备方法包括以下步骤:人参、制天南星和三七用乙醇回流提取,滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取,乙醇沉淀,浓缩制得清膏,浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。本发明建立并优化了复元醒脑组方清膏的提取工艺,可以将复元醒脑组方中的有效成分充分提取出来,发挥破血祛瘀、祛风散结、固本补气之功效,针对缺血性脑血管病疗效显著,并获得了符合颗粒制剂要求的配方。

权利要求书

1.一种复元醒脑颗粒制剂,其特征在于,原料药重量份组成为:人参200g、水蛭240g、制天南星180g、大黄180g、三七300g,制备方法包括以下步骤:人参、制天南星和三七用乙醇回流提取,滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取,过滤,合并滤液和醇提液,乙醇沉淀,浓缩制得清膏,浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。 2.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂,其特征在于,乙醇回流提取2次;乙醇体积浓度为50%;料液比第一次8倍,第二次6倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。 3.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂,其特征在于,水煎煮提取2次;提取温度为100℃;料液比第一次10倍,第二次8倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。 4.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂,其特征在于,乙醇沉淀工艺中使用乙醇的体积浓度为70%,时间为20小时,乙醇用量为2倍。 5.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂,其特征在于,所述的辅料包括糊精、甘露醇和阿司帕坦,所述的清膏与各辅料重量份配比为:40份清膏辅料用量为糊精90份、甘露醇3份、阿司帕坦0.3份。 6.权利要求1-5任一所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:人参、制天南星和三七用乙醇回流提取,滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取,过滤,合并滤液和醇提液,乙醇沉淀,浓缩制得清膏,浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。 7.根据权利要求6所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法,其特征在于,乙醇回流提取2次;乙醇体积浓度为50%;料液比第一次8倍,第二次6倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。 8.根据权利要求6所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法,其特征在于,水煎煮提取2次;提取温度为100℃;料液比第一次10倍,第二次8倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。 9.根据权利要求6所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法,其特征在于,乙醇沉淀工艺中使用乙醇的体积浓度为70%,时间为20小时,乙醇用量为2倍。 10.权利要求1-5任一所述的复元醒脑颗粒制剂在制备治疗由脑循环血流量减少引起的中枢神经系统疾病药中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域,具体地说,涉及一种用于制备复元醒脑颗粒的新型制剂提取工艺、由该工艺制得的复元醒脑颗粒制剂以及该复元醒脑颗粒制剂的用途。

背景技术

复元醒脑汤是在临床上使用多年的基础上研究开发的组方,临床上以汤剂给病人口服,主要治疗脑循环血流量减少引起的中枢神经系统疾病。传统的汤剂具有制备简单易行、吸收快、能够迅速发挥疗效等优点,但是汤剂也存在着一些缺点,例如煎液体积大,味苦,携带和服用不方便,易发霉、发酵、变质而不能长期储存,不宜批量生产和质量不易控制等。

颗粒剂能克服汤剂的缺点,具有质量可控,稳定,便于携带和服用,使病人乐于接受,易于贮存,可工业化生产等优点。在疗效方面有报道认为,单煎与共煎只是不同形式,并非质的区别,某些颗粒剂代替汤剂,还可以达到解决汤剂不易解决的弊病。无论是配方颗粒剂与汤剂的化学成分的对比,还是药效的分析以及临床治疗作用的比较,均表明配方颗粒剂与中药汤剂基本相同。

而目前还未见复元醒脑汤的颗粒制剂。建立复元醒脑汤颗粒制剂的制备工艺将更便于该组方的临床应用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足,提供一种针对缺血性脑血管病疗效显著的中药颗粒制剂及其制备方法和应用。

本发明第一方面提供了一种复元醒脑颗粒制剂,其原料药重量份组成为:人参200g、水蛭240g、制天南星180g、大黄180g、三七300g,制备方法包括以下步骤:人参、制天南星和三七用乙醇回流提取,滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取,过滤,合并滤液和醇提液,乙醇沉淀,浓缩制得清膏,浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。

优选地,乙醇回流提取2次;乙醇体积浓度为50%;料液比第一次8倍,第二次6倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。

优选地,水煎煮提取2次;提取温度为100℃;料液比第一次10倍,第二次8倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。

优选地,乙醇沉淀工艺中使用乙醇的体积浓度为70%,时间为20小时,乙醇用量为2倍。

优选地,所述的辅料包括糊精、甘露醇和阿司帕坦,所述的清膏与各辅料重量份配比为:40份清膏辅料用量为糊精90份、甘露醇3份、阿司帕坦0.3份。

本发明另一方面提供了所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法,包括以下步骤:人参、制天南星和三七用乙醇回流提取,滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取,过滤,合并滤液和醇提液,乙醇沉淀,浓缩制得清膏,浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。

优选地,乙醇回流提取2次;乙醇体积浓度为50%;料液比第一次8倍,第二次6倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。

优选地,水煎煮提取2次;提取温度为100℃;料液比第一次10倍,第二次8倍;提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟。

优选地,乙醇沉淀工艺中使用乙醇的体积浓度为70%,时间为20小时,乙醇用量为2倍。

本发明再一方面提供了所述的复元醒脑颗粒制剂在制备治疗由脑循环血流量减少引起的中枢神经系统疾病药中的应用。

所述的由脑循环血流量减少引起的中枢神经系统疾病包括缺血性脑血管病,具体可以是脑梗死等。

本发明优点在于:

1、建立并优化了复元醒脑组方清膏的提取工艺,采用乙醇回流提取人参、制天南星和三七的有效成分,再将滤渣与水蛭、大黄水煎煮提取,最后乙醇沉淀,可以将复元醒脑组方中的有效成分充分提取出来。

2、复元醒脑组方中人参味甘、微苦,性温、平,具有大补元气、固脱生津、安神益智的功效,水蛭味咸苦,性平,破血通经、逐瘀消症,制天南星味苦、辛,性温,燥湿化痰、祛风止痉、散结消肿,大黄味苦,性寒,清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经,三七味甘、微苦,性温,化瘀止血、消肿止痛。诸药合用,共奏破血祛瘀、祛风散结、固本补气之功效,治疗缺血性脑血管病效果显著。

3、本发明优化了颗粒制剂的辅料配方,得到了无焦屑,粒度均匀,外观颜色均匀,流动性好,吸湿性小,颗粒重量符合要求的组方。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1:复元醒脑清膏提取制备方法

1、复元醒脑浸膏1号(水煎煮提取、水沉淀)

称取:人参200g、水蛭240g、制天南星180g、大黄180g(第一次煎煮1小时后加入)、三七300g,共1100g;加水煎煮两次,温度为100℃,料液比第一次10倍,第二次8倍,提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟,合并滤液。

减压浓缩至相对密度为1.20(60℃),得到复元醒脑清膏412.10g。

2、复元醒脑浸膏2号(乙醇回流提取、水煎煮提取、水沉淀)

称取:人参200克、制天南星180克、三七300克,共680克;用50%乙醇回流2次,料液比第一次8倍,第二次6倍,提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟,过滤,合并滤液,减压浓缩,回收乙醇至无醇味。人参200克、制天南星180克、三七300克回流后的滤渣、水蛭240克、大黄180克,加水煎煮两次,温度为100℃,料液比第一次10倍,第二次8倍,提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟,过滤,合并滤液和醇提液。

减压浓缩至相对密度为1.20(60℃),得到复元醒脑清膏455.70g。

3、复元醒脑浸膏3号(乙醇回流提取、水煎煮提取、乙醇沉淀)

称取:人参200克、制天南星180克、三七300克,共680克;用50%乙醇回流2次,料液比第一次8倍,第二次6倍,提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟,过滤,合并滤液,减压浓缩,回收乙醇至无醇味。将人参200克、制天南星180克、三七300克用乙醇回流后的滤渣、水蛭240克、大黄180克,加水煎煮两次,温度为100℃,料液比第一次10倍,第二次8倍,提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟,过滤,合并滤液和醇提液,减压浓缩,再使用70%乙醇沉淀,时间为20小时,乙醇用量为2倍。

减压浓缩至相对密度为1.20(60℃),得到复元醒脑清膏303.10g。

4、复元醒脑浸膏4号(水煎煮提取、乙醇沉淀)

称取:人参200克、水蛭240克、制天南星180克、大黄180克(第一次煎煮1小时后加入)、三七300克,共1100克;加水煎煮两次,温度为100℃,料液比第一次10倍,第二次8倍,提取时间为第一次120分钟,第二次80分钟,过滤,合并滤液。

减压浓缩至相对密度为1.20(60℃),得到复元醒脑清膏297.50g。

四种提取工艺提取的复元醒脑浸膏得率比较见表1。

表1四种提取工艺提取复元醒脑干浸膏得率

实施例2:复元醒脑清膏用于治疗缺血性脑血管病的动物实验

大鼠线栓法制作局部脑缺血模型的药理实验是验证药物具有防治缺血性脑血管病作用常用的动物实验,因此用其验证实施例1的复元醒脑清膏对实验性动物脑缺血的保护作用。

1动物

健康雄性SD大鼠,体重240~270g,饲养于清洁级动物房。

2药物

将实验大鼠进行分组,每组8只。

假手术组:给予与药物实验组等量的生理盐水,不进行脑缺血手术;

模型组(阴性对照组):给予与药物实验组等量的生理盐水,并进行脑缺血手术;

药物1组:复元醒脑清膏1号低剂量;

药物2组:复元醒脑清膏1号高剂量;

药物3组:复元醒脑清膏2号低剂量;

药物4组:复元醒脑清膏2号高剂量;

药物5组:复元醒脑清膏3号低剂量;

药物6组:复元醒脑清膏3号高剂量;

药物7组:复元醒脑清膏4号低剂量;

药物8组:复元醒脑清膏4号高剂量;

药物9组:复元醒脑汤组(5g生药/kg,人参200g、水蛭240g、制天南星180g、大黄180g、三七300g,共1100g,加水煎煮200分钟,减压浓缩至相对密度为1.20(60℃),得到复元醒脑清膏468.57g);

低剂量为5g生药/kg,高剂量为20g生药/kg。

3实验方法

实验大鼠用10%水合氯醛腹腔注射麻醉,颈正中切口,分离并结扎右侧颈总动脉近心段、颈外动脉及其分支血管。分离右侧颈内动脉,沿着颈内动脉向下分离翼颚动脉,根部结扎该分支。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹,颈总动脉分叉处切口,扎入尼龙线,栓线进入颈内动脉,入颅至大脑前动脉,阻断大脑中动脉所有血流来源。撤去动脉夹,扎紧备线,缝合皮肤,术后回笼饲养。以上过程均在室温恒定情况下进行,以利于评价脑缺血程度。缺血半小时后灌胃给药。术后24小时进行行为学评分,评分采用单盲法,评分参考Zea Longa的5分制评分标准,方法为:0分,小鼠正常,无神经损伤症状;1分,不能完全伸展对侧前爪;2分,向外侧转圈;3分,向对侧倾倒;4分,不能自发行走,意识丧失。

评分后,断头取脑,将大脑平均冠状分为5片,放于TTC溶液中,37℃温育10~15min染色。梗死区不着色,正常脑组织染成红色。用图像分析软件测出各区面积,计算梗死区面积占全脑面积的百分比。

4统计分析

本实验计量资料以均数±标准差(mean±Standard Deviation)表示,SPSS 21统计软件进行统计分析,多组之间均值比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)。P<0.05认为结果具有统计学差异。

5实验结果

由表2可见,复元醒脑清膏1号、2号、3号、4号和复元醒脑汤组均可显著缩小大鼠脑梗死比例,与模型组相比,差异具有统计学意义(p<0.05,p<0.01)。复元醒脑清膏1号、2号、3号和4号的作用均强于复元醒脑汤的作用。各给药组间比较,1号和3号缩小大鼠脑梗死比例优于2号和4号,3号缩小大鼠脑梗死比例最优,3号低剂量组与1号、2号和4号低剂量组相比,差异具有统计学意义(p<0.05),3号高剂量组与1号、2号和4号高剂量组相比,差异具有统计学意义(p<0.05)。,故选择复元醒脑清膏3号作为制备颗粒剂原料。

表2复元醒脑清膏对大鼠脑梗死比例的影响

注:*p<0.05vs模型组,**p<0.01vs模型组。

实施例3:复元醒脑浸膏3号提取工艺的优化

复元醒脑浸膏3号提取工艺的优化分为三个部分进行。

1乙醇回流提取工艺的优化

1.1人参、制天南星、三七三味中药饮片,以乙醇为溶媒回流提取,采用L9(34)正交试验方法对乙醇回流提取工艺进行优化。我们选择了四个因素,每个因素选择三个水平进行正交试验。见表3。

表3乙醇回流提取工艺正交试验因素水平

1.2乙醇回流提取工艺L9(34)正交试验

乙醇回流提取工艺L9(34)正交试验:称取人参20g,制天南星18g,三七30g,共68g。加入不同浓度和不同倍数的乙醇,加热回流提取不同次数和不同时间,将各个提取液回收乙醇至尽,减压浓缩,干燥。精密称取干燥浸膏粉末(过四号筛)0.6g,依照中国药典2015版三七药材项下含量测定方法,测定人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1的含量。见表4。

表4乙醇回流提取工艺L9(34)正交试验和结果

2水煎煮提取工艺的优化

2.1水蛭、大黄二位中药饮片,以水为溶媒煎煮提取,采用L9(34)正交试验方法对水煎煮提取工艺进行优化。在水煎煮提取工艺中,我们选择了四个因素,每个因素选择三个水平进行正交试验。见表5。

表5水煎煮提取工艺正交试验因素水平表

2.2水煎煮提取工艺L9(34)正交试验

水煎煮提取工艺L9(34)正交试验:称取水蛭24g,大黄18g,共42g。加入不同倍数的水,才用不同温度,煎煮提取不同次数和不同时间,将各个提取液减压浓缩,干燥。精密称取干燥浸膏粉末(过四号筛)0.5g,依照中国药典2015版大黄药材项下含量测定方法,测定游离蒽醌含量。结果见表6。

表6水煎煮提取工艺L9(34)正交试验和结果

3乙醇沉淀工艺的优化

3.1人参、制天南星、三七中药饮片,以乙醇为溶媒回流提取,滤渣加入水蛭、大黄两位中药饮片,以水为溶媒煎煮提取,过滤,减压浓缩,用不同浓度和不同剂量的乙醇沉淀。采用L9(34)正交试验方法对乙醇沉淀工艺进行优化。在乙醇沉淀工艺中,我们选择了三个因素,每个因素选择三个水平进行正交试验。见表7。

表7乙醇沉淀工艺正交试验因素水平表

3.2乙醇沉淀工艺L9(34)正交试验

乙醇沉淀工艺L9(34)正交试验:称取人参220g,制天南星198g,三七330g,共748g。加入50%8倍量的乙醇,加热回流提取120分钟,过滤;滤渣加入50%6倍量的乙醇,加热回流提取80分钟,过滤,合并滤液,回收乙醇至尽。滤渣加入(水蛭264g,大黄198g,共462g)中,加入10倍水,煎煮提取120分钟,过滤;滤渣加入8倍水,煎煮提取80分钟,过滤,合并滤液和醇提液,减压浓缩至相对密度为1.15,分成11份(9份做沉淀工艺L9(34)正交试验,2份做验证试验)。取9份清膏,用不同浓度和不同倍数的乙醇,沉淀不同时间,然后对各个沉淀进行过滤、回收乙醇至尽,减压浓缩,干燥。分别精密称取干燥浸膏粉末(过四号筛)0.6g、0.5g,依照中国药典2015版三七药材项下含量测定方法,测定人参皂苷Rg1、Rb1,三七皂苷R1的含量。结果见表8。

表8乙醇沉淀工艺L9(34)正交试验和结果

至此,得到最优的复元醒脑浸膏提取工艺。进一步动物实验表明,上述实验号对大脑脑梗死的治疗作用最为显著,均优于其他实验号(p<0.05)。

实施例4:复元醒脑颗粒辅料筛选试验

1根据颗粒固体制剂的要求和辅料的种类,选择了玉米淀粉、糊精、可溶性淀粉、蔗糖等作为筛选对象。组方量按照100g,复元醒脑清膏40g(干膏粉10-11g),辅料90g进行筛选试验,结果见表9。

表9复元醒脑颗粒辅料筛选表

2复元醒脑颗粒处方筛选试验

确定辅料糊精后,处方量按照100g,复元醒脑清膏40g,糊精4种不同剂量进行筛选试验,结果见表10。

表10复元醒脑颗粒处方筛选表

3复元醒脑颗粒处方筛选试验结果分析

处方1号,辅料糊精用量为130g,甘露醇3g,阿司帕坦0.3g。颗粒溶化性好无焦屑,粒度均匀,外观颜色不均匀,流动性好,吸湿性小,颗粒重量不符合处方要求。处方2号辅料是糊精用量为90g,甘露醇3g,阿司帕坦0.3g。溶化性较差无焦屑,粒度均匀,外观颜色均匀,流动性好,吸湿性小,颗粒重量符合处方要求。处方3号辅料是糊精用量为50g,甘露醇3g,阿司帕坦0.3g,清膏多辅料少无法制粒。处方4号辅料是糊精用量为20g,甘露醇3g,阿司帕坦0.3g,清膏多辅料少无法制粒。由此确定复元醒脑颗粒的处方为2号。

以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710285715.X (22)申请日 2017.04.27 (71)申请人 上海市浦东新区浦南医院 地址 200125 上海市浦东新区浦东南路 2400号 (72)发明人 李铁军 刘卫东 方邦江 徐中菊 李莉 冯晶晶 钱萍 秦春霞 孙莉莉 丁华敏 钱俞君 陈国良 (74)专利代理机构 上海卓阳知识产权代理事务 所(普通合伙) 31262 代理人 周春洪 (51)Int.Cl. A61K 36/8884(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47。

2、/36(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61K 35/62(2006.01) (54)发明名称 复元醒脑颗粒制剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及复元醒脑颗粒制剂及其制备方 法和应用, 所述的复元醒脑颗粒制剂原料药重量 份组成为: 人参200g、 水蛭240g、 制天南星180g、 大黄180g、 三七300g, 制备方法包括以下步骤: 人 参、 制天南星和三七用乙醇回流提取, 滤渣加水 蛭和大黄后用水煎煮提取, 乙醇沉淀, 浓缩制得 清膏, 浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制 剂。 本发明建立并优化了复元醒脑组方清膏。

3、的提 取工艺, 可以将复元醒脑组方中的有效成分充分 提取出来, 发挥破血祛瘀、 祛风散结、 固本补气之 功效, 针对缺血性脑血管病疗效显著, 并获得了 符合颗粒制剂要求的配方。 权利要求书1页 说明书10页 CN 107007710 A 2017.08.04 CN 107007710 A 1.一种复元醒脑颗粒制剂, 其特征在于, 原料药重量份组成为: 人参200g、 水蛭240g、 制 天南星180g、 大黄180g、 三七300g, 制备方法包括以下步骤: 人参、 制天南星和三七用乙醇回 流提取, 滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取, 过滤, 合并滤液和醇提液, 乙醇沉淀, 浓缩制得 清膏, 浓。

4、缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。 2.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂, 其特征在于, 乙醇回流提取2次; 乙醇体积 浓度为50; 料液比第一次8倍, 第二次6倍; 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟。 3.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂, 其特征在于, 水煎煮提取2次; 提取温度为 100; 料液比第一次10倍, 第二次8倍; 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟。 4.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂, 其特征在于, 乙醇沉淀工艺中使用乙醇的 体积浓度为70, 时间为20小时, 乙醇用量为2倍。 5.根据权利要求1所述的复元醒脑颗粒制剂, 其特征在于, 。

5、所述的辅料包括糊精、 甘露 醇和阿司帕坦, 所述的清膏与各辅料重量份配比为: 40份清膏辅料用量为糊精90份、 甘露醇 3份、 阿司帕坦0.3份。 6.权利要求1-5任一所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法, 其特征在于, 包括以下步 骤: 人参、 制天南星和三七用乙醇回流提取, 滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取, 过滤, 合并 滤液和醇提液, 乙醇沉淀, 浓缩制得清膏, 浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。 7.根据权利要求6所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法, 其特征在于, 乙醇回流提取2 次; 乙醇体积浓度为50; 料液比第一次8倍, 第二次6倍; 提取时间为第一次120分钟, 第二 次80分。

6、钟。 8.根据权利要求6所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法, 其特征在于, 水煎煮提取2次; 提取温度为100; 料液比第一次10倍, 第二次8倍; 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分 钟。 9.根据权利要求6所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法, 其特征在于, 乙醇沉淀工艺中 使用乙醇的体积浓度为70, 时间为20小时, 乙醇用量为2倍。 10.权利要求1-5任一所述的复元醒脑颗粒制剂在制备治疗由脑循环血流量减少引起 的中枢神经系统疾病药中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107007710 A 2 复元醒脑颗粒制剂及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及生物医。

7、药技术领域, 具体地说, 涉及一种用于制备复元醒脑颗粒的新 型制剂提取工艺、 由该工艺制得的复元醒脑颗粒制剂以及该复元醒脑颗粒制剂的用途。 背景技术 0002 复元醒脑汤是在临床上使用多年的基础上研究开发的组方, 临床上以汤剂给病人 口服, 主要治疗脑循环血流量减少引起的中枢神经系统疾病。 传统的汤剂具有制备简单易 行、 吸收快、 能够迅速发挥疗效等优点, 但是汤剂也存在着一些缺点, 例如煎液体积大, 味 苦, 携带和服用不方便, 易发霉、 发酵、 变质而不能长期储存, 不宜批量生产和质量不易控制 等。 0003 颗粒剂能克服汤剂的缺点, 具有质量可控, 稳定, 便于携带和服用, 使病人乐于接。

8、 受, 易于贮存, 可工业化生产等优点。 在疗效方面有报道认为, 单煎与共煎只是不同形式, 并 非质的区别, 某些颗粒剂代替汤剂, 还可以达到解决汤剂不易解决的弊病。 无论是配方颗粒 剂与汤剂的化学成分的对比, 还是药效的分析以及临床治疗作用的比较, 均表明配方颗粒 剂与中药汤剂基本相同。 0004 而目前还未见复元醒脑汤的颗粒制剂。 建立复元醒脑汤颗粒制剂的制备工艺将更 便于该组方的临床应用。 发明内容 0005 本发明的目的是针对现有技术中的不足, 提供一种针对缺血性脑血管病疗效显著 的中药颗粒制剂及其制备方法和应用。 0006 本发明第一方面提供了一种复元醒脑颗粒制剂, 其原料药重量份组。

9、成为: 人参 200g、 水蛭240g、 制天南星180g、 大黄180g、 三七300g, 制备方法包括以下步骤: 人参、 制天南 星和三七用乙醇回流提取, 滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取, 过滤, 合并滤液和醇提液, 乙醇沉淀, 浓缩制得清膏, 浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。 0007 优选地, 乙醇回流提取2次; 乙醇体积浓度为50; 料液比第一次8倍, 第二次6倍; 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟。 0008 优选地, 水煎煮提取2次; 提取温度为100; 料液比第一次10倍, 第二次8倍; 提取 时间为第一次120分钟, 第二次80分钟。 0009 优选地, 乙。

10、醇沉淀工艺中使用乙醇的体积浓度为70, 时间为20小时, 乙醇用量为 2倍。 0010 优选地, 所述的辅料包括糊精、 甘露醇和阿司帕坦, 所述的清膏与各辅料重量份配 比为: 40份清膏辅料用量为糊精90份、 甘露醇3份、 阿司帕坦0.3份。 0011 本发明另一方面提供了所述的复元醒脑颗粒制剂的制备方法, 包括以下步骤: 人 参、 制天南星和三七用乙醇回流提取, 滤渣加水蛭和大黄后用水煎煮提取, 过滤, 合并滤液 和醇提液, 乙醇沉淀, 浓缩制得清膏, 浓缩加辅料制成所述的复元醒脑颗粒制剂。 说 明 书 1/10 页 3 CN 107007710 A 3 0012 优选地, 乙醇回流提取2次。

11、; 乙醇体积浓度为50; 料液比第一次8倍, 第二次6倍; 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟。 0013 优选地, 水煎煮提取2次; 提取温度为100; 料液比第一次10倍, 第二次8倍; 提取 时间为第一次120分钟, 第二次80分钟。 0014 优选地, 乙醇沉淀工艺中使用乙醇的体积浓度为70, 时间为20小时, 乙醇用量为 2倍。 0015 本发明再一方面提供了所述的复元醒脑颗粒制剂在制备治疗由脑循环血流量减 少引起的中枢神经系统疾病药中的应用。 0016 所述的由脑循环血流量减少引起的中枢神经系统疾病包括缺血性脑血管病, 具体 可以是脑梗死等。 0017 本发明优点在于: 。

12、0018 1、 建立并优化了复元醒脑组方清膏的提取工艺, 采用乙醇回流提取人参、 制天南 星和三七的有效成分, 再将滤渣与水蛭、 大黄水煎煮提取, 最后乙醇沉淀, 可以将复元醒脑 组方中的有效成分充分提取出来。 0019 2、 复元醒脑组方中人参味甘、 微苦, 性温、 平, 具有大补元气、 固脱生津、 安神益智 的功效, 水蛭味咸苦, 性平, 破血通经、 逐瘀消症, 制天南星味苦、 辛, 性温, 燥湿化痰、 祛风止 痉、 散结消肿, 大黄味苦, 性寒, 清热泻火、 凉血解毒、 逐瘀通经, 三七味甘、 微苦, 性温, 化瘀 止血、 消肿止痛。 诸药合用, 共奏破血祛瘀、 祛风散结、 固本补气之功。

13、效, 治疗缺血性脑血管 病效果显著。 0020 3、 本发明优化了颗粒制剂的辅料配方, 得到了无焦屑, 粒度均匀, 外观颜色均匀, 流动性好, 吸湿性小, 颗粒重量符合要求的组方。 具体实施方式 0021 下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。 0022 实施例1: 复元醒脑清膏提取制备方法 0023 1、 复元醒脑浸膏1号(水煎煮提取、 水沉淀) 0024 称取: 人参200g、 水蛭240g、 制天南星180g、 大黄180g(第一次煎煮1小时后加入)、 三七300g, 共1100g; 加水煎煮两次, 温度为100, 料液比第一次10倍, 第二次8倍, 提取时间 为第一次120分钟, 。

14、第二次80分钟, 合并滤液。 0025 减压浓缩至相对密度为1.20(60), 得到复元醒脑清膏412.10g。 0026 2、 复元醒脑浸膏2号(乙醇回流提取、 水煎煮提取、 水沉淀) 0027 称取: 人参200克、 制天南星180克、 三七300克, 共680克; 用50乙醇回流2次, 料液 比第一次8倍, 第二次6倍, 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟, 过滤, 合并滤液, 减压 浓缩, 回收乙醇至无醇味。 人参200克、 制天南星180克、 三七300克回流后的滤渣、 水蛭240 克、 大黄180克, 加水煎煮两次, 温度为100, 料液比第一次10倍, 第二次8倍, 提。

15、取时间为第 一次120分钟, 第二次80分钟, 过滤, 合并滤液和醇提液。 0028 减压浓缩至相对密度为1.20(60), 得到复元醒脑清膏455.70g。 0029 3、 复元醒脑浸膏3号(乙醇回流提取、 水煎煮提取、 乙醇沉淀) 0030 称取: 人参200克、 制天南星180克、 三七300克, 共680克; 用50乙醇回流2次, 料液 说 明 书 2/10 页 4 CN 107007710 A 4 比第一次8倍, 第二次6倍, 提取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟, 过滤, 合并滤液, 减压 浓缩, 回收乙醇至无醇味。 将人参200克、 制天南星180克、 三七300克用乙醇。

16、回流后的滤渣、 水蛭240克、 大黄180克, 加水煎煮两次, 温度为100, 料液比第一次10倍, 第二次8倍, 提取 时间为第一次120分钟, 第二次80分钟, 过滤, 合并滤液和醇提液, 减压浓缩, 再使用70乙 醇沉淀, 时间为20小时, 乙醇用量为2倍。 0031 减压浓缩至相对密度为1.20(60), 得到复元醒脑清膏303.10g。 0032 4、 复元醒脑浸膏4号(水煎煮提取、 乙醇沉淀) 0033 称取: 人参200克、 水蛭240克、 制天南星180克、 大黄180克(第一次煎煮1小时后加 入)、 三七300克, 共1100克; 加水煎煮两次, 温度为100, 料液比第一次。

17、10倍, 第二次8倍, 提 取时间为第一次120分钟, 第二次80分钟, 过滤, 合并滤液。 0034 减压浓缩至相对密度为1.20(60), 得到复元醒脑清膏297.50g。 0035 四种提取工艺提取的复元醒脑浸膏得率比较见表1。 0036 表1四种提取工艺提取复元醒脑干浸膏得率 0037 0038 实施例2: 复元醒脑清膏用于治疗缺血性脑血管病的动物实验 0039 大鼠线栓法制作局部脑缺血模型的药理实验是验证药物具有防治缺血性脑血管 病作用常用的动物实验, 因此用其验证实施例1的复元醒脑清膏对实验性动物脑缺血的保 护作用。 0040 1动物 0041 健康雄性SD大鼠, 体重240270。

18、g, 饲养于清洁级动物房。 0042 2药物 0043 将实验大鼠进行分组, 每组8只。 0044 假手术组: 给予与药物实验组等量的生理盐水, 不进行脑缺血手术; 0045 模型组(阴性对照组): 给予与药物实验组等量的生理盐水, 并进行脑缺血手术; 0046 药物1组: 复元醒脑清膏1号低剂量; 0047 药物2组: 复元醒脑清膏1号高剂量; 0048 药物3组: 复元醒脑清膏2号低剂量; 0049 药物4组: 复元醒脑清膏2号高剂量; 0050 药物5组: 复元醒脑清膏3号低剂量; 说 明 书 3/10 页 5 CN 107007710 A 5 0051 药物6组: 复元醒脑清膏3号高剂。

19、量; 0052 药物7组: 复元醒脑清膏4号低剂量; 0053 药物8组: 复元醒脑清膏4号高剂量; 0054 药物9组: 复元醒脑汤组(5g生药/kg, 人参200g、 水蛭240g、 制天南星180g、 大黄 180g、 三七300g, 共1100g, 加水煎煮200分钟, 减压浓缩至相对密度为1.20(60), 得到复元 醒脑清膏468.57g); 0055 低剂量为5g生药/kg, 高剂量为20g生药/kg。 0056 3实验方法 0057 实验大鼠用10水合氯醛腹腔注射麻醉, 颈正中切口, 分离并结扎右侧颈总动脉 近心段、 颈外动脉及其分支血管。 分离右侧颈内动脉, 沿着颈内动脉向下。

20、分离翼颚动脉, 根 部结扎该分支。 在颈内动脉近端备线、 远端放置动脉夹, 颈总动脉分叉处切口, 扎入尼龙线, 栓线进入颈内动脉, 入颅至大脑前动脉, 阻断大脑中动脉所有血流来源。 撤去动脉夹, 扎紧 备线, 缝合皮肤, 术后回笼饲养。 以上过程均在室温恒定情况下进行, 以利于评价脑缺血程 度。 缺血半小时后灌胃给药。 术后24小时进行行为学评分, 评分采用单盲法, 评分参考Zea Longa的5分制评分标准, 方法为: 0分, 小鼠正常, 无神经损伤症状; 1分, 不能完全伸展对侧 前爪; 2分, 向外侧转圈; 3分, 向对侧倾倒; 4分, 不能自发行走, 意识丧失。 0058 评分后, 断。

21、头取脑, 将大脑平均冠状分为5片, 放于TTC溶液中, 37温育1015min 染色。 梗死区不着色, 正常脑组织染成红色。 用图像分析软件测出各区面积, 计算梗死区面 积占全脑面积的百分比。 0059 4统计分析 0060 本实验计量资料以均数标准差(meanStandard Deviation)表示, SPSS 21统 计软件进行统计分析, 多组之间均值比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)。 P0.05认 为结果具有统计学差异。 0061 5实验结果 0062 由表2可见, 复元醒脑清膏1号、 2号、 3号、 4号和复元醒脑汤组均可显著缩小大鼠脑 梗死比例, 与模型组相比,。

22、 差异具有统计学意义(p0.05, p0.01)。 复元醒脑清膏1号、 2 号、 3号和4号的作用均强于复元醒脑汤的作用。 各给药组间比较, 1号和3号缩小大鼠脑梗死 比例优于2号和4号, 3号缩小大鼠脑梗死比例最优, 3号低剂量组与1号、 2号和4号低剂量组 相比, 差异具有统计学意义(p0.05), 3号高剂量组与1号、 2号和4号高剂量组相比, 差异具 有统计学意义(p0.05)。 , 故选择复元醒脑清膏3号作为制备颗粒剂原料。 0063表2复元醒脑清膏对大鼠脑梗死比例的影响 说 明 书 4/10 页 6 CN 107007710 A 6 0064 0065 注: *p0.05vs模型组。

23、, *p0.01vs模型组。 0066 实施例3: 复元醒脑浸膏3号提取工艺的优化 0067 复元醒脑浸膏3号提取工艺的优化分为三个部分进行。 0068 1乙醇回流提取工艺的优化 0069 1.1人参、 制天南星、 三七三味中药饮片, 以乙醇为溶媒回流提取, 采用L9(34)正交 试验方法对乙醇回流提取工艺进行优化。 我们选择了四个因素, 每个因素选择三个水平进 行正交试验。 见表3。 0070 表3乙醇回流提取工艺正交试验因素水平 0071 0072 1.2乙醇回流提取工艺L9(34)正交试验 0073 乙醇回流提取工艺L9(34)正交试验: 称取人参20g, 制天南星18g, 三七30g,。

24、 共68g。 加入不同浓度和不同倍数的乙醇, 加热回流提取不同次数和不同时间, 将各个提取液回收 乙醇至尽, 减压浓缩, 干燥。 精密称取干燥浸膏粉末(过四号筛)0.6g, 依照中国药典2015版 三七药材项下含量测定方法, 测定人参皂苷Rg1、 Rb1和三七皂苷R1的含量。 见表4。 0074 表4乙醇回流提取工艺L9(34)正交试验和结果 说 明 书 5/10 页 7 CN 107007710 A 7 0075 0076 2水煎煮提取工艺的优化 0077 2.1水蛭、 大黄二位中药饮片, 以水为溶媒煎煮提取, 采用L9(34)正交试验方法对水 煎煮提取工艺进行优化。 在水煎煮提取工艺中, 。

25、我们选择了四个因素, 每个因素选择三个水 平进行正交试验。 见表5。 0078 表5水煎煮提取工艺正交试验因素水平表 0079 0080 2.2水煎煮提取工艺L9(34)正交试验 0081 水煎煮提取工艺L9(34)正交试验: 称取水蛭24g, 大黄18g, 共42g。 加入不同倍数的 说 明 书 6/10 页 8 CN 107007710 A 8 水, 才用不同温度, 煎煮提取不同次数和不同时间, 将各个提取液减压浓缩, 干燥。 精密称取 干燥浸膏粉末(过四号筛)0.5g, 依照中国药典2015版大黄药材项下含量测定方法, 测定游 离蒽醌含量。 结果见表6。 0082 表6水煎煮提取工艺L9。

26、(34)正交试验和结果 0083 0084 3乙醇沉淀工艺的优化 0085 3.1人参、 制天南星、 三七中药饮片, 以乙醇为溶媒回流提取, 滤渣加入水蛭、 大黄 两位中药饮片, 以水为溶媒煎煮提取, 过滤, 减压浓缩, 用不同浓度和不同剂量的乙醇沉淀。 采用L9(34)正交试验方法对乙醇沉淀工艺进行优化。 在乙醇沉淀工艺中, 我们选择了三个因 素, 每个因素选择三个水平进行正交试验。 见表7。 0086 表7乙醇沉淀工艺正交试验因素水平表 0087 说 明 书 7/10 页 9 CN 107007710 A 9 0088 0089 3.2乙醇沉淀工艺L9(34)正交试验 0090 乙醇沉淀工。

27、艺L9(34)正交试验: 称取人参220g, 制天南星198g, 三七330g, 共748g。 加入508倍量的乙醇, 加热回流提取120分钟, 过滤; 滤渣加入506倍量的乙醇, 加热回流 提取80分钟, 过滤, 合并滤液, 回收乙醇至尽。 滤渣加入(水蛭264g, 大黄198g, 共462g)中, 加 入10倍水, 煎煮提取120分钟, 过滤; 滤渣加入8倍水, 煎煮提取80分钟, 过滤, 合并滤液和醇 提液, 减压浓缩至相对密度为1.15, 分成11份(9份做沉淀工艺L9(34)正交试验, 2份做验证试 验)。 取9份清膏, 用不同浓度和不同倍数的乙醇, 沉淀不同时间, 然后对各个沉淀进。

28、行过滤、 回收乙醇至尽, 减压浓缩, 干燥。 分别精密称取干燥浸膏粉末(过四号筛)0.6g、 0.5g, 依照中 国药典2015版三七药材项下含量测定方法, 测定人参皂苷Rg1、 Rb1, 三七皂苷R1的含量。 结 果见表8。 0091 表8乙醇沉淀工艺L9(34)正交试验和结果 0092 说 明 书 8/10 页 10 CN 107007710 A 10 0093 0094 至此, 得到最优的复元醒脑浸膏提取工艺。 进一步动物实验表明, 上述实验号对大 脑脑梗死的治疗作用最为显著, 均优于其他实验号(p0.05)。 0095 实施例4: 复元醒脑颗粒辅料筛选试验 0096 1根据颗粒固体制剂。

29、的要求和辅料的种类, 选择了玉米淀粉、 糊精、 可溶性淀粉、 蔗 糖等作为筛选对象。 组方量按照100g, 复元醒脑清膏40g(干膏粉10-11g), 辅料90g进行筛选 试验, 结果见表9。 0097 表9复元醒脑颗粒辅料筛选表 0098 0099 2复元醒脑颗粒处方筛选试验 0100 确定辅料糊精后, 处方量按照100g, 复元醒脑清膏40g, 糊精4种不同剂量进行筛选 试验, 结果见表10。 0101 表10复元醒脑颗粒处方筛选表 说 明 书 9/10 页 11 CN 107007710 A 11 0102 0103 0104 3复元醒脑颗粒处方筛选试验结果分析 0105 处方1号, 辅。

30、料糊精用量为130g, 甘露醇3g, 阿司帕坦0.3g。 颗粒溶化性好无焦屑, 粒度均匀, 外观颜色不均匀, 流动性好, 吸湿性小, 颗粒重量不符合处方要求。 处方2号辅料 是糊精用量为90g, 甘露醇3g, 阿司帕坦0.3g。 溶化性较差无焦屑, 粒度均匀, 外观颜色均匀, 流动性好, 吸湿性小, 颗粒重量符合处方要求。 处方3号辅料是糊精用量为50g, 甘露醇3g, 阿 司帕坦0.3g, 清膏多辅料少无法制粒。 处方4号辅料是糊精用量为20g, 甘露醇3g, 阿司帕坦 0.3g, 清膏多辅料少无法制粒。 由此确定复元醒脑颗粒的处方为2号。 0106 以上所述仅是本发明的优选实施方式, 应当指出, 对于本技术领域的普通技术人 员, 在不脱离本发明方法的前提下, 还可以做出若干改进和补充, 这些改进和补充也应视为 本发明的保护范围。 说 明 书 10/10 页 12 CN 107007710 A 12 。

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