《用于癌症辅助治疗的药物组合物冻干粉针剂及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用于癌症辅助治疗的药物组合物冻干粉针剂及其制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101084980 B (45)授权公告日 2011.10.26 CN 101084980 B *CN101084980B* (21)申请号 200610014197.X (22)申请日 2006.06.08 A61K 36/481(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 天津天士力之骄药业有限公司 地址 300402 天津市北辰区新宜白大道辽河 东路 1 号 (72)发明人 叶正良 郑永锋 夏忠庭 李学敏 CN 1。
2、582984 A,2005.02.23, 权利要求 1. CN 1546151 A,2004.11.17, 权利要求 4. CN 1546151 A,2004.11.17, 权利要求 4. CN 1546151 A,2004.11.17, 权利要求 4. (54) 发明名称 用于癌症辅助治疗的药物组合物冻干粉针剂 及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种用于癌症辅助治疗的药物 组合物的冻干粉针剂， 其外观质量好、 复溶性好 ； 本发明还提供了一种上述冻干粉针剂的制备方 法。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵明强 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 。
3、权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 101084980 B1/1 页 2 1. 一种用于癌症辅助治疗的药物组合物的冻干粉针剂， 含有党参和黄芪提取物、 赋形 剂， 其特征在于还含有助溶剂， 其重量比为 ： 党参和黄芪提取物 10 份 赋形剂 20-40 份 助溶剂 1-6 份， 其中的赋形剂选自糖类和 / 或多元醇， 其中的助溶剂是 K 值为 15 90 的聚维酮， 党参和黄芪提取物是党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物， 党参和黄芪中的 总皂苷提取物和总多糖提取物的比例重量比是 1 6 1。 2. 根据权利要求 1 的冻干粉针剂， 其特征在于党参和黄芪提取物、 赋形剂和助溶剂的 重。
4、量比为 ： 党参和黄芪提取物 10 份 赋形剂 23-30 份 助溶剂 1.2-1.6 份。 3. 根据权利要求 2 的冻干粉针剂， 其中党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物 的比例重量比是 3 1。 4. 根据权利要求 3 的冻干粉针剂， 其中的助溶剂是 K 值为 30 的聚维酮。 5. 根据权利要求 4 的冻干粉针剂， 其中的赋形剂是甘露醇。 6. 权利要求 1 至 4 中任意冻干粉针剂的制备方法， 该方法包括以下步骤 ： (1) 取权利要求 1 至 4 的任意冻干粉针剂的原料， 溶于水， 于 -35 -45预冻 2 5 小时 ； (2) 在 2-16 小时内升温至 -16 -25 ；。
5、 (3) 当容器内水分基本升华后进行第二次升温， 在 3-5 小时内使其温度上升至 38 42， 稳定后保持 3 5 小时 ； (4) 于 -16 -25保温 2 5 小时。 7. 权利要求 6 的冻干粉针剂的制备方法， 该方法包括以下步骤 ： (1) 取权利要求 1 至 4 的任意冻干粉针剂的原料， 放入预先降温至 -40的冻干机 ； (2) 在 13 小时内升温至 -18 ； (3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温， 在4小时内使其温度上升至40， 稳定 后保持 3 5 小时。 (4) 于 -16 -25保温 2 5 小时。 权 利 要 求 书 CN 101084980 B1/5 页 。
6、3 用于癌症辅助治疗的药物组合物冻干粉针剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种用于癌症辅助治疗的药物组合物的冻干粉针剂及其制备方法， 特 别涉及一种以中草药为原料的癌症辅助治疗药物组合物的冻干粉针剂制剂及其制备方法。 背景技术 0002 黄芪来源豆科植物蒙古黄芪 A.membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus Bge.Hsiao 干燥根， 为传统的补气药， 具有补气固表， 利尿排脓， 敛疮生肌的功效。传统用于 提高人体免疫力等功效， 同时也被用来补气， 比如疲劳， 缺乏精力等症状。黄芪的化学成分 研究报道很多， 从中分离出多糖、 皂苷、 黄酮、 。
7、氨基酸、 微量元素等。 近代药理研究证明， 黄芪 多糖 (polysaccharides) 和黄芪皂苷 (total Astragloside) 为其中的主要成分。其中， 黄芪多糖 (Astragaluspolysaccharids， APS) 具有促进免疫功能、 提高巨噬细胞活性、 抑制 EAS、 双向调节血糖等作用。 党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf. 的干燥根， 具有补中益气， 健脾生津的功效。党参含有多糖、 皂苷、 挥发油等。 0003 以党参和黄芪为原料制备的参芪扶正注射液是目前临床应用较广的中药制剂， 它 由等量的党参和黄芪组方。
8、而成， 临床上对气虚型的晚期肿瘤患者有良好的疗效， 具有扶正 固本、 益气补虚的功效， 能帮助癌症患者顺利完成放疗、 化疗， 减少化疗药物的毒副作用， 保 护机体的造血功能， 能使患者血象升高， 改善免疫功能及消化道症状等， 提高患者的生存质 量， 并可治疗心、 脑血管等疾病。参芪扶正注射液为水剂， 存在运输不便， 质量稳定性差等 问题， 因此有研究者改进其工艺， 将其制备成冻干粉针制剂。中国专利申请 CN1546152A、 CN1541699A、 CN1546151A 公开的冻干粉针剂， 都是在党参和黄芪的提取物中， 加入赋形剂和 等渗调节剂。然而发明人发现， 这种配方的冻干粉针剂， 复溶时。
9、间比较长， 临床需要复溶迅 速的冻干粉针剂。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种用于癌症辅助治疗的药物的冻干粉针剂， 其外观质量 好、 复溶性好 ； 0005 本发明的目的还在于提供一种上述冻干粉针剂的制备方法。 0006 本发明提供了用于癌症辅助治疗的药物的冻干粉针剂， 含有党参和黄芪提取物、 赋形剂和助溶剂， 其重量比为 ： 0007 党参和黄芪提取物 10 份 0008 赋形剂 20-40 份 0009 助溶剂 1-6 份 0010 根据需要， 本发明的冻干粉针剂， 根据需要还可以包括一些其他成分如等渗调节 剂例如葡萄糖、 氯化钠等， pH 调节剂如氢氧化钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢。
10、二钠、 磷酸二氢钠等碱性 溶液。 0011 本发明的冻干粉针剂， 优选含下述重量比的成分 ： 说 明 书 CN 101084980 B2/5 页 4 0012 党参和黄芪提取物 10 份 0013 赋形剂 23-30 份 0014 助溶剂 1.2-1.6 份 0015 所述的党参和黄芪提取物， 可以是按照本领域常规的或者已知的方法， 例如水提 醇沉、 醇提水沉、 浸渍法、 渗漉法等从党参和黄芪药材中提取出来的， 可以单独提取后混合， 也可以将党参和黄芪混合后共同提取， 还可以包括纯化步骤 ； 上述的党参提取物和黄芪提 取物， 优选党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物， 党参和黄芪中的总皂苷。
11、提取物 和总多糖提取物的重量比是 1 6 1， 优选的比例是 3 1， 可以是按照本领域常规的或 者已知的方法， 从党参和黄芪药材中提取出来的， 可以单独提取后混合， 也可以将党参和黄 芪混合后共同提取， 如按照中国专利申请CN1546152A、 CN1541699A或CN1546151A中的方法 提取。也可以按照包括如下步骤的方法制得 ： 0016 (1) 取等量的党参和黄芪饮片， 加低元醇回流提取， 得提取液和药渣， 提取液经弱 极性大孔吸附树脂柱纯化， 收集洗脱液并浓缩干燥得党参、 黄芪总皂苷提取物 ； 0017 (2) 步骤 (1) 得到的药渣去除溶剂后， 经用水提取， 提取液浓缩后，。
12、 调醇度至 50-80沉淀， 沉淀加水溶解后再调醇度至 30-40沉淀， 取上清， 用三氯乙酸法去除蛋白， 进一步调醇度至 70-90沉淀， 得粗多糖， 用水溶解后， 采用截流分子量为 3000 的膜进行超 滤， 浓缩液进一步调醇度至 70-90沉淀， 取沉淀， 干燥粉碎得总多糖提取物。 0018 步骤 (1) 和步骤 (2) 所述的低元醇是本领域通常用于提取中药材有效成分， 或者 是沉淀、 纯化水溶液中有效成分或杂质的常规或者已知的低元醇， 例如甲醇、 乙醇、 异丙醇 和 / 或丙二醇， 优选乙醇。所述的提取、 纯化、 沉淀等过程可以按照本领域常规或者已知的 方法进行。 0019 所述的步骤。
13、 (1) 所用的弱极性大孔吸附树脂可以是任何常规的或者已知的弱极 性大孔树脂， 优选 AB-8 型大孔吸附树脂和 D101型大孔吸附树脂， 采用树脂的纯化过程可以 按照本领域常规或者已知的方法进行。 0020 所述的步骤 (2) 的去除蛋白的方法可以是本领域技术常规的或者已知的方法， 如 Sevage 法、 三氯乙酸法 (TCA 法 ) 和鞣酸法 (TA 法 )， 优选三氯乙酸法， 纯化过程可以按照本 领域常规或者已知的方法进行。 0021 所述的步骤(2)的超滤优选采用截流分子量为3000的膜进行， 纯化过程可以按照 本领域常规或者已知的方法进行。 0022 上述的党参和黄芪总皂苷提取物和党。
14、参和黄芪总多糖提取物， 优选通过包括以下 步骤的方法制得 ： 0023 (1) 取党参和黄芪饮片， 加用 5-10 倍量的 60-80乙醇， 回流提取 1-3 次， 每次 1.5-3 小时， 得提取液和药渣， 提取液经浓缩、 离心和 D101 型大孔吸附树脂柱纯化， 收集洗 脱液并浓缩干燥得党参、 黄芪总皂苷提取物 ； 0024 (2)步骤(1)得到的药渣去除溶剂后， 加6-12倍量的水， 于50-100， 浸提1-3次， 每次 1-2.5 小时， 调醇度至 60-80沉淀， 沉淀加水溶解后再调醇度至 30-40沉淀， 取上 清， 去除蛋白， 进一步调醇度至 70-90沉淀， 得粗多糖， 用水。
15、溶解后超滤， 浓缩液进一步调 醇度至 70-90沉淀， 取沉淀， 干燥粉碎得党参、 黄芪总多糖提取物。 0025 本发明提供的冻干粉针剂， 其中的赋形剂可以是可以选自本领域常规的或者已知 说 明 书 CN 101084980 B3/5 页 5 的赋形剂， 如氨基酸类， 如甘氨酸、 丙氨酸、 组氨酸、 精氨酸、 天冬氨酸、 天冬酰胺等， 糖类或 多元醇如甘露醇、 山梨醇、 乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 麦芽糖等， 以及右旋糖酐、 多元醇肌醇、 白蛋 白、 明胶、 聚乙二醇等， 优选糖类和 / 或多元醇的糖类和 / 或多元醇， 可以单独使用， 也可以 联合使用， 最优选甘露醇。 0026 所述的助溶剂。
16、可以是本领域常规的或者已知的助溶剂， 优选可注射用的水溶性非 离子表面表面活性剂和 / 或可注射用的水溶性高分子材料， 包括但不限于吐温、 泊洛沙姆、 PEG、 甘油单油酸酯和 K 值为 15-90 的聚维酮， 可以单独使用或者联合使用， 优选 K 值为 30 的聚维酮。 0027 本发明还提供了上述冻干粉针剂的制备法， 该方法包括以下步骤 ： 0028 (1) 取权利要求 1 至 8 的任意冻干粉针剂的原料， 溶于水， 于 -35 -45预冻 2 5 小时 ； 0029 (2) 在 2-16 小时内升温至 -16 -25 ； 0030 (3) 当容器内水分基本升华后进行第二次升温， 在 3-。
17、5 小时内使其温度上升至 38 42， 稳定后保持 3 5 小时 ； 0031 (4) 于 -16 -25保温 2 5 小时。 0032 本发明的药物组合物， 优选以包括以下步骤的方法制备 ： 0033 (1) 取权利要求 1 至 8 的任意冻干粉针剂的原料， 放入预先降温至 -40的冻干 机 ； 0034 (2) 在 13 小时内升温至 -18 ； 0035 (3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温， 在4小时内使其温度上升至40， 稳定后保持 3 5 小时。 0036 (4) 于 -16 -25保温 2 5 小时。 0037 按照本发明的方法制备的冻干粉针剂， 结晶粗细均匀， 外观漂亮灰。
18、白色， 颜色一 致、 海绵状成型良好， 成品率在 96以上。 0038 另外， 本发明还解决了党参和黄芪复合冻干粉针剂溶解性问题， 以下为该粉针剂 的复溶实验 ： 0039 党参和黄芪的有效组分按照实施例 1 的方法制备， 只加甘露醇作赋形剂的为对 照， 选择聚乙二醇 4000(PEG4000)、 聚乙二醇 6000(PEG6000)、 聚维酮 K15(PVPK15)、 聚维酮 K30(PVPK30)、 聚维酮 K50(PVPK50) 作为助溶剂， 设定上述有效组分 ： 赋形剂助溶剂的比 例为 1 30 1.5(W W W)， 参照本发明的制备方法制备成粉针剂， 粉针复溶的结果见 下表。 00。
19、40 1 2 3 4 5 6 7 组成 有效成分 甘露醇 有效成分 甘露醇 PEG4000 有效成分 甘露醇 PEG6000 有效成分 甘露醇 PVPK15 有效成分 甘露醇 PVPK30 有效成分 甘露醇 PVPK60 有效成分 甘露醇 PVPK90 复溶时间 30 分钟 20 分钟 15 分钟 9 分钟 8 分钟 9 分钟 11 分钟 说 明 书 CN 101084980 B4/5 页 6 0041 从表中可见， 本发明的党参和黄芪的有效组分的冻干粉针剂， 因加入助溶剂后较 好地解决了复溶问题。 具体实施方式 0042 下面用实施例进一步是阐明本发明， 实施例将不以任何方式限制本发明的范围。
20、。 0043 实施例 1 党参和黄芪有效组分的制备方法 0044 (1) 取等量的党参、 黄芪饮片， 加 6 倍量 70乙醇， 回流提取 3 次， 每次 1.5 小时， 得提取液和药渣， 合并提取液， 减压回收乙醇并浓缩， 加水使溶解， 静置， 离心， 取上清液加 于已处理好的 D101 型大孔吸附树脂柱上， 先用蒸馏水洗涤树脂柱， 再用 80乙醇的洗脱皂 苷类成分， 收集 80的乙醇洗脱液， 减压回收乙醇并浓缩至稠膏， 浓缩物干燥得党参、 黄芪 总皂苷提取物。 0045 (2) 上述挥去溶剂后的药渣， 加 10 倍量水， 于 60浸提 2 次， 每次 1.5 小时， 合并 水提液， 浓缩， 。
21、加入乙醇， 使醇浓度达到 70， 静置， 倾出上清液， 沉淀离心， 将离心所得沉淀 加水溶解， 再加入乙醇， 使醇浓度达到 35， 静置， 离心， 取上清液， 回收尽乙醇， 加入三氯乙 酸溶液， 静置， 离心， 取上清液， 加乙醇至含醇量达 80， 静置过夜， 滤过， 得粗多糖， 加水溶 解， 用截留分子量 3000 超滤膜超滤， 取浓缩液， 减压浓缩， 加乙醇至含醇量达 80， 静置过 夜， 滤过， 取沉淀， 用无水乙醇洗涤， 真空干燥， 粉碎， 得总多糖提取物。 0046 (3) 合并上述总皂苷和总多糖的提取物。 0047 实施例 2 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法 0048 党。
22、参和黄芪的有效组分 ( 按照实施例 1 的方法制备 )1000g、 甘露醇 2375g、 聚维酮 k30125g 0049 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -40的冻干机 ； 抽真空 ； 在 13 小时内升温至 -18； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 4 小时内使其温度上升至 40， 稳定后保持 4 小时。 0050 实施例 3 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法 0051 党参和黄芪的。
23、有效组分 ( 按照实施例 1 的方法制备 )1000g、 甘露醇 2000g、 聚维酮 k30600g 0052 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -40的冻干机 ； 抽真空 ； 在 13 小时内升温至 -18； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 4 小时内使其温度上升至 40， 稳定后保持 4 小时。 0053 实施例 4 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法 0054 党参和黄芪的有效组分 。
24、( 按照实施例 1 的方法制备 )1000g、 甘露醇 4000g、 聚维酮 k30100g 0055 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -40的冻干机 ； 抽真空 ； 在 13 小时内升温至 -18； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 4 小时内使其温度上升至 40， 稳定后保持 4 小时。 说 明 书 CN 101084980 B5/5 页 7 0056 实施例 5 党参和黄芪有效组分的冻干粉针。
25、剂的制备方法 0057 党参和黄芪的有效组分 ( 按照实施例 1 的方法制备 )1000g、 葡萄糖 2300g、 聚维酮 k50120g 0058 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -45的冻干机 ； 抽真空 ； 在 16 小时内升温至 -16； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 5 小时内使其温度上升至 42， 稳定后保持 5 小时。 0059 实施例 6 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方。
26、法 0060 党参和黄芪的有效组分 ( 按照实施例 1 的方法制备 )1000g、 甘露醇 3000g、 Tween-80160g 0061 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -35的冻干机 ； 抽真空 ； 在 10 小时内升温至 -18； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 4 小时内使其温度上升至 38， 稳定后保持 4 小时。 0062 实施例 7 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法 00。
27、63 按照实施例1的步骤(1)的方法制备的总皂苷500g及总多糖500g、 甘露醇2375g、 聚维酮 k30 125g 0064 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -40的冻干机 ； 抽真空 ； 在 13 小时内升温至 -18； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 4 小时内使其温度上升至 40， 稳定后保持 4 小时。 0065 实施例 8 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法 0066 按照实施例1的步骤(1)的方法制备的总皂苷150g及总多糖850g、 甘露醇2375g、 聚维酮 k30 125g 0067 分别加适量的注射用水使溶解， 用 10 NaOH 调 PH 值为 7.0， 补加注射用水至 25000ml， 用 0.22um 的微孔滤膜滤过， 分装于规格为 7ml 的西林瓶中， 每瓶 2.5ml， 放入预先 降温至 -40的冻干机 ； 抽真空 ； 在 13 小时内升温至 -18； 当容器内水分基本升华后进行 第二次升温， 在 4 小时内使其温度上升至 40， 稳定后保持 4 小时。 说 明 书 。