水飞蓟素的缓释制剂
[技术领域]本发明涉及水飞蓟素的缓释制剂及其制备方法。
[背景技术]
缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史，它是在规定的环境中，按 要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用 药的间隔时间有所延长的制剂。这种制剂可使人体维持此种血药浓度达较长的 时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而可以避免普通制剂频繁给药所出 现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药 次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人。常用的口服剂型有骨架片剂、 微孔包表膜控释片、激光渗透泵、复合颗粒腔囊、片芯腔囊、胃内滞留制剂、 控释混悬剂、滴丸等；外用制剂有眼用治疗系统、口腔粘贴片、透皮给药系统 等；注射剂有水混悬剂、乳剂、脂质体、微球等。片剂以其服用方便，制备工 艺相对简单，质量易于控制等优点成为缓释制剂研究开发应用最广、技术最成 熟的一个剂型。胶囊剂也以其服用方便，制备工艺相对简单，质量易于控制等 优点成为缓释制剂研究开发应用前景较广的一个剂型。薄膜包衣缓释控释制剂 在片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解 而释放药物，可以达到缓释控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔 内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为包衣缓释控释制剂是 口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一。
缓释制剂在药剂学的发展进程中属于第三代制剂。近年来，缓释制剂的研 究开发发展迅速，以西药为原料药物的缓释制剂在药物代谢动力学设计原理、 辅料及成型工艺、生物药剂学特性(包括药物体内外释药规律及其影响)等方面 进行了大量的研究，已有许多成熟的品种如氨茶碱缓释片、头孢克洛缓释片、 头孢氨苄缓释胶囊等已广泛应用于临床上。中药在此方面比较复杂，传统中药 制剂活性成分往往不明确，因而造成其溶解度、分配系数、在消化液中的稳定 性及体内与血浆的结合率、药物pK值与生物膜通适性间的关系等的不明确，因 而增加了制剂的难度，但目前已有一些成熟的品种用于临床，如正清风痛宁缓 释片、七叶皂苷钠凝胶缓释制剂等。
根据其制备工艺的不同，缓释制剂可分为片剂、胶囊剂、缓释滴丸等。所 用的基质包括亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八 醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等。随着 基质品种的不断增多，制备工艺的日臻成熟完善，缓释剂在中西药制剂的应用 中日趋广泛，因此对现行药物进行剂型改造，生产出更多的药物缓释剂型，将 极大地丰富药品市场，提高医疗质量。
水飞蓟素是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟果实中提出分离而得的一种黄酮类 化合物，为肝病治疗用药。已经证实在各种毒性肝损害病理模型中，水飞蓟素 能中和由毒蕈素、α-鹅膏菌素(在鬼笔鹅膏真菌中发现的毒性物质)、四氯化碳、 半乳糖胺、硫代乙酰胺引起的中毒。水飞蓟素具抗过氧化活性。水飞蓟素抑制 脂类化合物过氧化的病理生理学过程(造成细胞膜的损坏)，并且在已经遭受损 伤的肝细胞内，水飞蓟素刺激蛋白质的合成并使磷脂代谢正常化。水飞蓟素对 肝细胞膜有稳定作用，它阻止或避免溶解的细胞成分(例如转氨酶)流失。水 飞蓟素可限制某些肝毒性物质(如：α-鹅膏菌素)穿透进入细胞内部。水飞蓟 素刺激细胞核中RNA聚合酶I的活性，因此帮助肝细胞中核糖体RNA的合成，同 时导致结构和功能蛋白质(酶)的大量合成。因此，水飞蓟素可增强受损肝细 胞的修复能力和再生能力。
水飞蓟素通过清除自由基，减轻其介导的肝细胞损伤和肝组织炎症，阻抑其 对肝纤维化的触发；另外，通过下调I型胶原蛋白mRNA抑制纤维增生机制； 通过下调金属蛋白酶组织抑制因子-1mRNA，从而抑制金属蛋白酶组织抑制因 子-1的合成，促进胶原蛋白减退机制。因此，水飞蓟素具有间接和直接的抗纤 维化作用。临床应用报道本品有改善肝炎患者症状，促进肝功能恢复的疗效。 急性及慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝损害、中毒性肝损伤、胆结石。 该药的已研制成功的制剂有片剂、胶囊、滴丸等。水飞蓟素一次给药剂量为70mg， 每日3次。给患者使用带来不便，同时由于睡眠时间等因素的影响，影响着药物 稳态血药浓度，从而影响药效。本发明技术为水飞蓟素缓释制剂，可间隔12- 24小时给药一次，维持最佳稳态血药浓度，提高药效，方便使用。
[发明内容]
本发明的目的是提供水飞蓟素的缓释制剂及其制备方法。
本发明通过实验研究对水飞蓟素进行了剂型改造，从现有的片剂、胶囊等改 为缓释制剂。利用药物缓释骨架材料亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性缓释骨架材料，如硬 脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、 玉米朊等基质与所选药物原料辅以其它常用药物辅料制成固体制剂，使药物按 照要求缓慢地非恒速释放，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而 减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期用药的病人的使用。
其中，所选择的药物具有下列特征的化合物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸 盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物：
中文名称：水飞蓟素
英文名称：Silymarin，Silibinin
化学名：水飞蓟素为四种同分异构体的混合物，主要成分为：
3，5，7-trihydroxy-2-[8-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-9-(hydroxymethyl)-7， 10-dioxabicyclo[4.4.0]deca-2，4，11-trien-4-yl]-chroman-4-one
分子式：C25H22O10＝482.47
其中所述的缓释片是由水飞蓟素及其盐类衍生物与基质组成，其中药物∶缓 释骨架材料＝1∶0.10-1∶10.0。所述的基质包含药物缓释骨架材料：亲水凝胶药物 缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波 姆等；溶蚀性药物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等； 水不溶性药物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等以及其它附加材料包括：
1、稀释剂(填充剂)：例如糖粉、明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳 糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、 明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纤维素等， 其中糖粉有蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏 糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇；
2、粘合剂：例如水、乙醇、淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、 乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纤维 素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物；
3、崩解剂：例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维 酮、羧甲基淀粉钠、果胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、吐温-80、月桂酸硫 酸钠、硬脂酸磺酸钠、白陶土。
4、润滑剂：例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋 酸钠、油酸钠、月桂酸硫酸钠(镁)、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三醋 酸甘油、聚乙二醇1500～20000。
5、助流剂：例如淀粉、精制滑石粉、微粉硅胶、热解二氧化硅、水合硅铝 酸钠。
通过本发明所提供的下列缓释片的制备方法，可以进一步了解本发明，但 以下描述不是对本发明的限定：
1、缓释片剂的制备方法：
以药物为主要原料，按照一定的比例，加入药物缓释骨架材料和附加材料 作为基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下：
(1)处方：药物+基质；
药物：为前面所述的药物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢 溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物。
基质：包含有药物缓释骨架材料：亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨 架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性药物缓释骨架材 料，如乙基纤维素、玉米朊等的一种或一种以上的成分和附加材料，其中药物∶ 缓释骨架材料＝1∶0.10-1∶10.0。
(2)制备工艺：具体实施步骤如下：
方法一：按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、 十八醇、聚乙二醇等和亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等以及附加剂碾磨混合均匀，加入润滑剂后 直接压片或干法制粒，加入润滑剂后压片或先加入常用粘合剂制粒、干燥，再 加入润滑剂压片。
方法二：按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、 十八醇、聚乙二醇等和附加剂共同碾磨混合后，再与亲水凝胶缓释骨架材料， 如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合，加入 润滑剂后直接压片或干法制粒，加入润滑剂后压片或先加入常用粘合剂制粒、 干燥，再加入润滑剂压片。
方法三：按照一定的比例将药物、附加剂和水不溶性缓释骨架材料，如乙基 纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等混合制粒，干燥， 加润滑剂，压片得成品。
方法四：按照一定的比例将药物、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓 释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥， 粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、卡波姆等混合，加入润滑剂直接压片或干法制粒后再加入润滑 剂压片得成品。
方法五：按照一定的比例将药物、水不溶性缓释骨架材料，如乙基纤维素、 玉米朊等和附加剂和润滑剂混合均匀，压片得成品。
2、缓释胶囊的制备方法
以药物为主要原料，按照一定的比例，加入药物缓释骨架材料和附加材料 作为基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下：
(1)处方：药物+基质；
药物：为前面所述的药物及其盐类(如钠盐、钾盐、盐酸盐、硫酸盐、氢 溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等)衍生物。
基质：包含有药物缓释骨架材料：亲水凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨 架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性药物缓释骨架材 料，如乙基纤维素、玉米朊等的一种或一种以上的成分和附加材料，其中药物∶ 缓释骨架材料＝1∶0.10-1∶10.0。
(2)制备工艺：具体实施步骤如下：
方法一：按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、 十八醇、聚乙二醇等和亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等以及附加剂碾磨混合均匀，干法或湿法制 成缓释小丸或颗粒，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成。
方法二：按照一定的比例将药物和附加剂共同碾磨混合后，用干法或湿法制 成缓释小丸或颗粒，再用溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、 聚乙二醇等和/或亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等溶液为包衣材料对丸心包衣，加或不加附加剂， 填充入硬胶囊内即成。
方法三：按照一定的比例将药物、溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、 十八醇、聚乙二醇等和亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等以及附加剂碾磨混合均匀，干法或湿法制 成缓释小丸或颗粒，再用溶蚀性缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、 聚乙二醇等和/或亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等溶液为包衣材料对丸心包衣，加或不加附加剂， 填充入硬胶囊内即成
方法四：按照一定的比例将药物、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓 释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥， 粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、卡波姆等混合，干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，加或不加附 加剂，填充入硬胶囊内即成。
方法五：按照一定的比例将药物、所述附加剂中的水溶性成份和水不溶性缓 释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等的乙醇溶液混合均匀或溶解，真空干燥， 粉碎，加入亲水凝胶缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、卡波姆等混合，干法或湿法制成缓释小丸或颗粒，再用溶蚀性 缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或亲水凝胶缓释 骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等 溶液为包衣材料对丸心包衣，加或不加附加剂，填充入硬胶囊内即成。
为了延长药物经口摄入后在胃内的停留时间，确保药物在转运离开小肠前完 全释放，以提高药物的生物利用度，水飞蓟素可被进一步制成胃滞留型缓释制 剂，借此延长药物在胃中的停留时间，使药物在离开小肠前完全释放，逐渐转 运通过十二指肠和小肠，达到充分吸收提高生物利用度的目的。
胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系 统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等，而以胃内漂浮制剂最为常用。胃内漂浮 给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状 态的制剂。本发明设计成水飞蓟素胃内漂浮制剂是采用：(1)加入适当的漂浮 材料，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多 糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、 蜂蜡等；(2)加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、 酒石酸联合使用，遇胃酸产生CO2气体，包被与表面凝胶层，以达到减小制剂密 度的作用。
本发明加入亲水性的凝胶聚合物，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳多糖、聚乙烯醇和密度小的脂类、脂肪醇类、脂肪 酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、 蜂蜡等作为漂浮材料，加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐 与枸橼酸、酒石酸联合使用，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终 漂浮在胃中，将水飞蓟素制成胃内漂浮缓释片剂，从而避免药物进入小肠段被 代谢，从而提高了药物的疗效。为了使制剂更为有效，所述的水飞蓟素的胃内漂 浮缓释片剂中的药物∶漂浮和其它辅助材料的比例为1∶0.1-1∶10。
[有益效果] 本发明所涉及的水飞蓟素缓释片，利用缓释骨架材料包括亲水 凝胶药物缓释骨架材料，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、卡波姆等；溶蚀性药物缓释骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙 二醇等；水不溶性药物缓释骨架材料，如乙基纤维素、玉米朊等以及漂浮和发 泡材料，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、脱乙烯壳 多糖、聚乙烯醇和密度小的脂类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十 六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮材料，加 入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使 用等为基质与药物原料制成固体制剂，使药物在给药后药物能按要求缓慢持续 释放以维持有效血浓，从而达到长效作用。
与常规制剂相比，药物制备成缓释片后具有其独特的优势：(1)减少给药次 数，提高患者服药顺应性；(2)降低血浓峰谷现象，提高药效和用药安全性：(3) 减少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效；(4)药物与适当载体制成缓控 释给药系统后，药物的吸收和分布主要由载体的性质决定，因此根据临床要求 选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到特定靶器官，还可以在一定程度 上改善药物的理化性质和药理活性，具有广阔的临床应用前景。
[具体实施方法]
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发 明的限定。
实施例1-水飞蓟素缓释片(1)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙基纤维素50克、羟丙甲纤维素15克、乳糖 10克、微晶纤维素10克、卡波姆1克、聚乙二醇4000 30克，混合均匀，干法制 粒，加硬脂酸镁混合，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓 释片(1)在37℃900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表1，符合要 求。
表1水飞蓟素缓释片(1)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 15.6 24.7 36.7 51.8 63.5 74.7 82.5 91.8 96.9
实施例2-水飞蓟素缓释片(2)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙基纤维素10克、十八醇20克、羟丙甲纤维 素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的 聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗 粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀， 压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释片(2)在37℃900ml 水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表2，符合要求。
表2水飞蓟素缓释片(2)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 11.6 17.1 25.5 37.4 52.1 62.5 82.4 86.4 90
实施例3-水飞蓟素缓释片(3)的制备
方法：分别取水飞蓟素70g、羟丙甲纤维素35g、微晶纤维素5g、卡波姆 1g，分别过80目筛，混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液 作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒60℃干燥1小时，16目筛整粒， 再加入硬脂酸镁2.5克，混匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水 飞蓟素缓释片(3)在37℃900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表3， 符合要求。
表3水飞蓟素缓释片(3)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 12.6 23.4 38.1 4931 61.9 70.8 80.6 89 96
实施例4-水飞蓟素缓释片(4)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、十八醇20克，乳糖10克、分别过80目筛，研磨 混匀，加入羟丙基纤维素10克、羟丙甲纤维素15克、卡波姆1克，研磨混匀，加 入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材， 过16目筛制粒，颗粒60℃干燥1小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微 粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释 片(4)在37℃900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表4，符合要求。
表4水飞蓟素缓释片(4)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 9.8 16.8 26.7 39.8 59.1 71.6 80.6 91.8 94.1
实施例5-水飞蓟素缓释片(5)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、乳糖10克、乙基纤维素30克(乙醇溶液)，混 合均匀，加入羟丙基纤维素10克、卡波姆1克，混合均匀，加入浓度为10％的聚 乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒 室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压 片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释片(5)在37℃900ml 水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表5，符合要求。
表5水飞蓟素缓释片(5)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 17.4 24.6 35.4 47.3 59.3 70.5 91.4 96.7 95.1
实施例6-水飞蓟素缓释片(6)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、乳糖10克、乙基纤维素30克(乙醇溶液)，混 合均匀，干燥，粉碎，加入羟丙基纤维素10克、卡波姆1克，混合均匀，加入浓 度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16 目筛制粒，颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉 硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释片 (6)在37℃900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表6，符合要求。
表6水飞蓟素缓释片(6)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 13.9 30.4 41.6 56.8 67.1 81.9 89.4 96.7 94.1
实施例7-水飞蓟素缓释片(7)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、乳糖10克、乙基纤维素10克(乙醇溶液)，混 合均匀，干燥，粉碎，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为 粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再 加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。 然后测定水飞蓟素缓释片(7)在37℃900ml水中的溶出度。经过释放度测定， 结果见表7，符合要求。
表7水飞蓟素缓释片(7)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 6.9 13.8 36.7 48.8 59.8 72.6 83.1 85.2 89.7
实施例8-水飞蓟素缓释片(8)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙基纤维素10克、十八醇20克、羟丙甲纤维 素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的 聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒， 颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混 匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释片(8)在37℃ 900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表8，符合要求。
表8水飞蓟素缓释片(8)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 13.9 23.4 31.9 46.8 64.8 76.2 89.4 91.7 96.7
实施例9-水飞蓟素缓释片(9)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙基纤维素10克、十八醇50克、羟丙甲纤维 素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的 聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒， 颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混 匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释片(9)在37℃ 900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表9，符合要求。
表9水飞蓟素缓释片(9)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 15 27.2 38 58.7 69.3 81.7 90.7 93.6 96.4
实施例10-水飞蓟素缓释片(10)的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙基纤维素10克、十八醇50克、羟丙甲纤维 素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％的 聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒， 颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁4.5克、微粉硅胶2克，混 匀，压片得成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素缓释片(10)在37℃ 900ml水中的溶出度。经过释放度测定，结果见表10，符合要求。
表10水飞蓟素缓释片(10)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 13.8 24 31.6 48 76.1 82.9 92.5 96.8 94.7
实施例11-水飞蓟素缓释胶囊的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙甲基纤维素50克、乳糖10克、乙基纤维素 15克、卡波姆2克、磷酸氢钙50克，分别过80目筛，置混合机混匀，加入浓度为 60％的乙醇水溶液作为润湿剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒60℃干燥1 小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁0.5克和滑石粉0.5克，混匀，装胶囊，含 药物量为70mg/粒。然后测定水飞蓟素缓释胶囊(11)在37℃900ml水中的溶出 度。经过释放度测定，结果见表11，符合要求。
表11水飞蓟素缓释片(11)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 9 29.1 43 51.3 67.8 82.1 89.6 94.8 94.8
实施例12-水飞蓟素胃漂浮缓释片的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙甲纤维素40克、羧甲基纤维素钠5g、卡波 姆15克、十八醇10克、碳酸氢钠10g，分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为 10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛 制粒，颗粒室温干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁3克，混匀，压片得 成品，含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素胃漂浮缓释片在37℃900ml人工 胃液中的溶出度和漂浮时间。经过释放度测定，结果见表12，符合要求。表13 在37℃人工胃液中的漂浮时间大于12小时，符合给药漂浮要求。
表12水飞蓟素胃漂浮缓释片(12)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 3 3.1 11.8 22.1 35.3 46.4 78.5 97.5 98.8
表13水飞蓟素胃漂浮缓释片漂浮实验结果
试验批次 1 2 3 漂浮时间(小时) ≥12 ≥12 ≥12
实施例13-水飞蓟素胃漂浮缓释胶囊的制备
方法：分别取水飞蓟素70克、羟丙甲基纤维素50克、乳糖10克、乙基纤维素 15克、卡波姆2克、碳酸氢钠10g，分别过80目筛，研磨混匀，加入浓度为10％ 的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒， 颗粒室温℃干燥2小时，16目筛整粒，再加入硬脂酸镁3克，混匀，压片得成品， 含药物量为70mg/片。然后测定水飞蓟素胃漂浮缓释片在37℃900ml人工胃液中 的溶出度和漂浮时间。经过释放度测定，结果见表14，符合要求。表15在37℃ 人工胃液中的漂浮时间大于12小时，符合给药漂浮要求。
表14水飞蓟素胃漂浮缓释片(14)的溶出度
取样时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 10 12 24 溶出度(％) 8.9 17.6 34.6 43.7 51.8 79.4 86.8 95.1 94.5
表15水飞蓟素胃漂浮缓释片漂浮实验结果 试验批次 1 2 3 漂浮时间(小时) ≥12 ≥12 ≥12