3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法
技术领域
本发明提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法，该方法在化学原料药 的含量测定及对照品含量标化以及含有3，5-取代噁唑烷酮类化合物的注射液的配置 中解决了溶解性的问题使其操作成为可能。
背景技术
细菌耐药性是目前世界面临的一大难题。自20世纪80年代以来，多药耐 药革兰阳性菌成为院内获得性肺炎的主要致病菌。目前，针对革兰阳性菌感染 的治疗，由于其大多为耐药菌引起，使得临床可选用的治疗药物极少，已成为 临床的一大挑战。葡萄球菌可获得多药耐药性，尤其是在院内感染，也包括社 区获得性感染。致病菌的耐药机制也在不断演化，有关耐万古霉素金黄色葡萄 球菌(VRSA)携带有vanA基因的报道，使得糖肽类药物等针对葡萄球菌的大 多数临床常规治疗药物岌岌可危，增加了临床的治疗难度。面对耐万古霉素或 耐青霉素肠球菌和肺炎球菌等革兰阳性菌的多药耐药菌的日渐普遍，临床对新 药的需求极为迫切。
噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌 药物，其对革兰阳性菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素 的葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌，均有抗菌活性。
3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解性质特殊，不溶于一般常用的溶剂，如 乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇等有机溶剂，也不溶于常用的助溶剂和缓冲液。即 使适当加热，溶解性也没有很大的改善。这给对3，5-取代噁唑烷酮类化合物进 行生产质量控制，如含量检测带了非常大的困难。对3，5-取代噁唑烷酮类化合 物的溶解性研究对于进行制剂开发有重要意义，如在注射液和液体制剂的配制 中，药品的溶解性和溶解后的稳定性对药品的质量起着至关重要的作用。
发明内容
本发明通过长期不断的摸索、实践，很好的解决了药品的溶解性和溶解后 的稳定性这两个问题。
本发明的技术方案在于提供一种3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法， 以解决困扰已久的该类化合物溶解性不好、配制成供试品后性能不稳定以及无 法长期放置的问题。
为了实现本发明的目的，本发明提供的溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物的 方法，是使用酸性溶剂溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物，该酸性溶剂的酸度≤ 3.5，(即PH值≤3.5)，加入酸性溶剂后溶液的酸度≤3.5；使3，5-取代噁唑烷 酮类化合物溶解。
本发明的技术方案优选包括以下步骤：
(1)在3，5-取代噁唑烷酮类化合物中加入酸性溶剂，溶液的酸度≤3.5；
(2)加热，加热的温度为大于或等于所述酸性溶剂的凝固点，且小于或等 于酸性溶剂的沸点，一般为15℃-80℃；
(3)3，5-取代噁唑烷酮类化合物溶解。
待3，5-取代噁唑烷酮类化合物(即样品)完全溶解后，即可将其配制成澄 清的供试液。目的是根据检测项目的相应要求加入相应的溶剂，例如，液相检 测项目加入水，非水滴定法加入冰醋酸；加入的量一般可为样品量的10～100倍。
上述酸性溶剂的酸度(pH值)优选≤3.5。
上述加热的目的是为了增加溶解度，提高溶解速度，作为溶解时的酸性溶 剂，优选在室温下是液体且其沸点≤180℃的酸性溶剂，另外，优选在常压下进 行溶解，酸性溶剂的温度，优选大于等于凝固点，小于等于沸点，特别优选在 15℃～80℃。经过大量的筛选实验证明加热温度15-80℃时候，尤其是20-70℃， 溶解效果的最好，不同温度的对比实验数据结果见表1。
取样品10mg，加入2mol/L盐酸0.1ml，在不同温度下观察样品的溶解性。结 果见下表1：
表1.不同温度的溶解行为
样品 溶解度(％) 10℃ 20℃ 40℃ 70℃ 80℃ (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯 基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二 酰亚胺； 80 100 100 100 100 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基 哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇 90 95 100 100 100 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基 哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基邻苯二酰亚胺； 88 98 100 100 100 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯 基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑 酰亚胺 70 90 100 100 100 (S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯 基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基乙酰胺 85 100 100 100 100
本发明的优点在于，上述3，5-取代噁唑烷酮类化合物的溶解方法即使在常 温常压下也能很好的溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物，而且，样品或者含有该 样品的药品的溶解性和溶解后的稳定性均良好，稳定性结果见表2。
将溶解后的样品溶液放置8h，分别在0h、1h、2h、4h、6h、8h取样测定含 量，结果见表2。可以看出，在8小时内该化合物在酸性溶剂中的稳定性良好。
表2.溶液的稳定性实验结果
样品 含量(％) 0小时 1小时 2小时 4小时 6小时 8小时 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯 基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二 酰亚胺； 99.1 99.0 99.3 98.9 99.2 99.0 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基 哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇 98.3 98.4 98.1 98.3 98.3 98.4 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基 哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基邻苯二酰亚胺； 97.2 97.0 97.3 97.1 97.2 97.0
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯 基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑 酰亚胺 98.5 98.4 98.5 98.6 98.5 98.6 (S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯 基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基乙酰胺 97.6 97.5 97.4 97.7 97.6 97.5
本发明所用的酸性溶剂，例如，甲酸、乙酸、盐酸、柠檬酸、硫酸、磷酸、 草酸、亚硫酸、碳酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、丙烯酸、苯甲酸、马来酸、 富马酸、邻苯二甲酸、酒石酸、苹果酸、苦味酸、五味子酸、羟基乙酸、乙睛、 甲醇等。这些溶剂可以单独使用，也可以任意混合使用。但是在这些酸性溶剂 中，为了特别有效地实施本发明的溶解反应，优选在室温下是液体且沸点大于 等于180℃的溶剂，优选甲酸、乙酸、盐酸、柠檬酸、硫酸、草酸，特别优选甲 酸、盐酸、柠檬酸。
在本发明中酸性溶剂的使用量，相对于3，5-取代噁唑烷酮类化合物1重量 份，优选为0.1～100重量份，更优选为0.1～10重量份。在酸性溶剂的使用中只 要溶液的酸度在2或者2以下，3，5-取代噁唑烷酮衍生物或其盐将会被溶解。
本发明所述3，5-取代噁唑烷酮类化合物包括如下化合物：
化合物1：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基乙酰胺；
化合物2：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物3：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物4：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇对甲苯 磺酸酯；
化合物5：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇乙酸酯；
化合物6：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑；
化合物7：5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基]巯基-1，3，4-噻二唑；
化合物8：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2， 4-1H-三氮唑；
化合物9：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四 氮唑；
化合物10：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑 酰亚胺；
化合物11：1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基巯基四氮唑；
化合物12：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯 二酰亚胺；
化合物13：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺；
化合物14：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫酚；
化合物15：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁 二酰亚胺；
化合物16：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯 并三氮唑；
化合物17：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物18：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物19：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚 胺；
化合物20：(S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺；
化合物21：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H- 三氮唑；
化合物22：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺；
化合物23：(R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚 胺；
化合物24：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物25：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺 酸酯；
化合物26：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯 二酰亚胺；
化合物27：(S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺；
化合物28：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2， 4-1H-三氮唑；
化合物29：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑 酰亚胺；
化合物30：(R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁 二酰亚胺；
化合物31：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物32：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲 醇甲磺酸酯；
化合物33：化合物39：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物34：(S)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基乙酰胺；
化合物35：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲 基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物36：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲 基樟脑酰亚胺；
化合物37：(R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基丁二酰亚胺；
化合物38：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基) 甲醇；
化合物39：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基) 甲醇甲磺酸酯；
化合物40：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基) 甲基邻苯二酰亚胺；
化合物41：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基) 甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物42：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基) 甲基丁二酰亚胺；
化合物43：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲醇；
化合物44：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯；
化合物45：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺；
化合物46：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物47：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4-甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺；
化合物48：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲醇；
化合物49：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲醇甲磺酸酯；
化合物50：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基邻苯二酰亚胺；
化合物51：(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基乙酰胺；
化合物52：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基-1，2，4-1H-三氮唑；
化合物53：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基樟脑酰亚胺；
化合物54：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基丁二酰亚胺；
化合物55：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；
化合物56：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺 酸酯；
化合物57：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯 二甲酰亚胺；
化合物-58：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2， 4-1H-三氮唑；
化合物59：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑 酰亚胺；
化合物60：(R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二 酰亚胺。
在本发明优选实施方式中，溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法具体为：
a.精密称定样品；
b.加入酸性溶剂，使其溶液酸度≤3；
c.加热，加热温度为15-80℃，优选20-70℃；
d.完全溶解后，可配制成澄清的溶液作为样品的供试液。
在本发明的另一优选实施方式中，技术方案如下：
a.精密称定样品0.1g～1g；
b.加入样品量的0.1～100倍(重量)的酸性溶剂，摇匀；
c.加入酸性溶剂后样品溶液未作稀释时的溶液的PH≤3；
d.加热，加热温度为15-80℃；
e.完全溶解后，加入适量其它溶剂，配制成澄清的供试液。
本发明的溶解3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法，为了使3，5-取代噁唑 烷酮类化合物尽快溶解，应优选将样品研磨至粉末状。
通过酸性溶剂将已研磨的3，5-取代噁唑烷酮类化合物溶解的方法，没有特 别限定。例如可举出，将已粉碎3，5-取代噁唑烷酮类化合物浸入酸性溶剂中的 方法、将酸性溶剂加入已装有3，5-取代噁唑烷酮类化合物的方法。
作为用酸性溶剂溶解处理3，5-取代噁唑烷酮类化合物的温度没有特别限定， 只要该溶液是液体状态即可，在大于等于溶液的凝固点小于等于沸点的温度范 围内，任意选择，优选在15℃～80℃范围。另外，溶解处理时的气氛，可以在大 气中，也可以在氮、氩、二氧化碳等的惰性气体中，在常压下、减压下、或加 压下任何一种情况都可以，从安全性和简易性角度考虑，优选在常压下。在提 高溶解速度时，除升温、加压外，在溶解过程中搅拌溶剂或使用超声波产生振 荡也是有效的。
本发明的溶解方法操作简单，易于掌握，省时节料，适用于在对3，5-取代 噁唑烷酮类化合物的含量进行质量检测中使用，还适用于工业生产过程中药品 含量的准确检测，以及适用于3，5-取代噁唑烷酮类化合物在配制注射液时使用。
以3，5-取代噁唑烷酮类化合物中的(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌 嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺为例(以下简称为本品)，具体试验 情况如下：
试验一：取本品约30mg，加入2mol/L HCl 0.5ml，溶解。加入水3ml，PH 约为2，澄清。加入2mol/L NaOH 2滴，此时pH为4，溶液产生白色沉淀。加 水至15ml，pH仍旧为4，白色沉淀。
改用0.5mol/L HCl试验，取本品30mg，加入0.5mol/L HCl约5ml，pH约 为3，溶液澄清。加入2mol/L NaOH 2滴pH约为5。加入碱后立即产生白色沉 淀。再次加入碱白色沉淀随着增加。
试验二：称取本品约20mg，加入1mol/L HCl 3.0ml，样品溶解。溶液pH＝1～ 2，加入2mol/L NaOH溶液2滴，溶液pH＝1～2，溶液澄清。继续加入2滴2mol/L NaOH溶液，溶液开始浑浊，再次加入溶液产生白色沉淀。随着pH上升，溶液 越来越浑浊。在pH为4～5时产生絮状物。加入水絮状物不溶。
从试验结果看来只要加入氢氧化钠则会形成沉淀。考虑加入 葡甲胺来调节 PH值。
试验三：取本品约20mg，加入1mol/L HCl约3ml，溶解。溶液pH＝1～2。 加入葡甲胺约0.5g。出现浑浊。pH约为4，加入水5ml。测pH约为4。
试验四：取本品约10mg，加入1mol/L HCl约0.7ml，溶解，溶液pH＝2～3。 再加入葡甲胺0.2g，溶液pH＝4～5。出现浑浊。加水至5ml。仍旧浑浊。
试验五：取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.05ml，搅拌，不溶，测溶液的pH 为5。
试验六：取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.1ml，搅拌，不溶。测溶液的pH 为5。
实验七：取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.15ml，搅拌，溶解。测溶液的 pH为2-3。
试验八：取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.2ml，搅拌，溶解。测溶液的pH 为1-2。
试验九：取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.25ml，搅拌，溶解。测溶液的 pH为1-2。
试验十：取本品10mg，加入2mol/L盐酸0.30ml，搅拌，溶解。测溶液的 pH为1-2。
将盐酸更换为柠檬酸等其他酸(其他条件不变)进行上述试验发现，只有 在溶液的pH为3.5或者3.5以下时样品才会溶解。从试验可以看出，无论采用 哪种酸进行溶解，其溶液的pH对其溶解性非常重要。
申请人还用各种pH值的溶剂对(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺进行了溶解性试验，结果见表3。
表3.溶解性实验结果
pH值 溶剂 温度(℃) 时间(min) 溶解率(％) 1.5 盐酸 25 1 100 2.1 磷酸 25 2 100 2.8 丙二酸 25 2 100 3.1 柠檬酸 25 2 100 3.5 苹果酸 25 3 100 7.0 水 25 30 5 6.848 乙二胺 25 30 0 9.244 氨水 25 30 0 11.57 氢氧化钙 25 30 0
通过上述对比，可以看出当pH≤3.5，尤其是pH≤3时，样品在各溶剂中的 溶解度很好。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
试剂：甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、草酸、亚硫酸、碳酸、丙二酸、 丁二酸、己二酸、丙烯酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸、酒石酸、 苹果酸、柠檬酸、苦味酸、五味子酸、羟基乙酸以及乙腈均为分析纯。
实施例1：
在150ml烧杯中，精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.2g，在室温25℃下，加冰醋酸20ml，搅 拌、摇匀，溶液澄清后，再加入10ml醋酐，搅拌、摇匀，静置至室温后，即配 制成可供非水滴定法测定样品含量的供试液。
实施例2：
在50ml烧杯中，精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺0.1g，在室温25℃下，加甲酸0.2ml溶解， 搅拌、摇匀，再加入10ml甲醇，搅拌、摇匀，即配制成可高效液法测定样品含 量的供试液。
使用部分酸性溶剂的实施例3～7、以及使用酸性试剂以外的试剂比较例1～4 的各种条件和溶解率示于表4。
表4.各种条件下的溶解率
溶剂 温度(℃) 时间(min) 溶解率(％) 实施例3 盐酸 25 1 100 实施例4 磷酸 25 2 100 实施例5 丙二酸 25 2 100 实施例6 柠檬酸 25 2 100 实施例7 苹果酸 25 3 100 比较例1 乙醇 50 30 70 比较例2 丙酮 35 30 50 比较例3 甲醇 40 30 40 比较例4 异丙醇 50 30 60
实施例3：
精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基乙酰胺0.1g，加2mol/L盐酸溶解，用水稀释至需要浓度可以配制成 注射液。
实施例4：
精密称定(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基乙酰胺0.1g，加0.06g枸橼酸溶解，用水稀释至需要浓度可以配制成 注射液。
实施例5：将60个3，5-取代噁唑烷酮衍生物或其盐类化合物在室温25℃下， 分别加入盐酸、磷酸、柠檬酸、丙酮、甲醇进行溶解性试验，观察其溶解性， 观察时间以10分钟为限，结果如下表所示：
样品名称 溶剂 盐酸(％) 磷酸(％) 柠檬酸 (％) 丙酮(％) 甲醇(％) (S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″ -苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基乙酰胺 100 100 100 30 20 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 100 100 100 35 22 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 甲磺酸酯 100 100 100 33 30 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 对甲苯磺酸酯 100 100 100 25 19 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 乙酸酯 100 100 100 40 30 (S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 咪唑 100 100 100 35 25 5-甲基-2-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′ -吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基]巯基-1，3，4-噻二 唑 100 100 100 31 20 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 100 100 100 34 25 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 -1H-四氮唑 100 100 100 15 30 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 樟脑酰亚胺 100 100 100 45 22 1-甲基-5-[(R)-[N-3-(3′-氟-4′ -吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基巯基四氮唑 100 100 100 38 20 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 邻苯二酰亚胺 100 100 100 26 15
(S)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉 基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基乙酰胺 100 100 100 33 20 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 硫酚 100 100 100 35 32 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉 基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基丁二酰亚胺 100 100 100 40 35 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-吗啉 基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基苯并三氮唑 100 100 100 38 28 (R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲醇 100 100 100 35 30 (R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸 酯 100 100 100 40 28 (R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二 酰亚胺 100 100 100 30 40 (S)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基 -2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰 胺 100 100 100 10 15 (R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2， 4-1H-三氮唑 100 100 100 40 39 (R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰 亚胺 100 100 100 39 49 (R)-[N-3-(4′-吗啉基)苯 基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁 二酰亚胺 100 100 100 25 34 (R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 100 100 100 39 43 (R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 甲磺酸酯 100 100 100 20 25 (R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基- 邻苯二酰亚胺 100 100 100 31 42 (S)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉 基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基乙酰胺 100 100 100 28 35 (R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 100 100 100 38 37
-1，2，4-1H-三氮唑 (R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 樟脑酰亚胺 100 100 100 25 28 (R)-[N-3-(3′-氯-4′-吗啉 基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基丁二酰亚胺 100 100 100 35 22 (R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′- 吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇 100 100 100 42 40 (R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′- 吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲醇甲磺酸酯 100 100 100 25 34 (R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′- 吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基邻苯二酰亚胺 100 100 100 30 15 (S)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′ -吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基乙酰胺 100 100 100 35 36 (R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′- 吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑 100 100 100 23 34 (R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′- 吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基樟脑酰亚胺 100 100 100 26 29 (R)-[N-3-(3′-三氟甲基-4′ -吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑 烷基]甲基丁二酰亚胺 100 100 100 40 39 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲醇 100 100 100 35 42 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲醇甲磺酸酯 100 100 100 23 34 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺 100 100 100 38 32 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮 唑 100 100 100 28 30 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基丁二酰亚胺 100 100 100 35 42
(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4- 甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲醇 100 100 100 33 30 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4- 甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸 酯 100 100 100 29 26 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4- 甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二 酰亚胺 100 100 100 28 24 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4- 甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2， 4-1H-三氮唑 100 100 100 25 42 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-(4- 甲氧基)苯基哌嗪基))苯基-2- 氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰 亚胺 100 100 100 23 40 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲醇 100 100 100 35 28 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯 100 100 100 34 25 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基邻苯二酰亚胺 100 100 100 33 29 (S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苄 基哌啶基))苯基-2-氧代-5-噁 唑烷基]甲基乙酰胺 100 100 100 33 40 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H- 三氮唑 100 100 100 35 28 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺 100 100 100 31 23 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″- 苄基哌啶基))苯基-2-氧代-5- 噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺 100 100 100 35 26 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 100 100 100 36 38 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇 100 100 100 24 28
甲磺酸酯 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 邻苯二甲酰亚胺 100 100 100 33 25 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 -1，2，4-1H-三氮唑 100 100 100 25 42 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 樟脑酰亚胺 100 100 100 23 30 (R)-[N-3-(3′-氟-4′-哌啶基) 苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基 丁二酰亚胺 100 100 100 33 22