《一种药物基质组合物及其制备方法和用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种药物基质组合物及其制备方法和用途.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610534685.7 (22)申请日 2016.07.07 (71)申请人 中日友好医院 地址 100029 北京市朝阳区和平里樱花东 街2号 (72)发明人 马秉智 张相林 吴东盼 陆进 鞠海 阎小萍 (74)专利代理机构 北京骥驰知识产权代理有限 公司 11422 代理人 唐晓峰 (51)Int.Cl. A61K 9/70(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K。
2、 47/18(2006.01) (54)发明名称 一种药物基质组合物及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明涉及一种药物基质组合物及其制备 方法， 它以PVPK90( 聚乙烯吡咯烷酮K90 )、 PAAS700(聚丙烯酸钠700)、 甘羟铝、 酒石酸、 甘 油、 纯化水为原料， 经混合、 搅拌而成。 这种基质 具有初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力均衡等 特点， 可以与原料药物混合， 经搅拌混匀后， 涂 布、 晾干、 检验、 包装， 即得凝胶贴膏， 用于治疗相 关疾病。 权利要求书2页 说明书9页 CN 105919983 A 2016.09.07 CN 105919983 A 1.一种药物。
3、基质组合物， 其特征在于， 所述基质组合物基本上由下面重量比的成分组 成： 2.按照权利要求1的基质组合物， 其中所述基质组合物的成分重量比为： PVPK90 3.87份， PAAS700 6.97份， 酒石酸 0.25份， 二羟基氨基乙酸铝 0.30份， 甘油 35.00份， 水 43.61份。 3.按照权利要求1或2的基质组合物， 其中， 所述基质组合物由其中所述重量比的成分 组成。 4.一种凝胶贴膏， 其特征在于， 其包含权利要求1-3任一项的基质组合物。 5.一种权利要求1-3任一项所述的基质组合物的制备方法， 其特征在于： 包括下面步 骤： (1)按照其中所述各个成分的重量份数提供各。
4、个成分： (2)将聚乙烯吡咯烷酮例如PVPK90、 酒石酸溶于水， 充分溶胀， 作为A相； (3)将聚丙烯酸钠例如PAAS700、 二羟基氨基乙酸铝， 混合均匀， 分散于甘油中， 搅拌均 匀， 得到B相； (4)将A相一次性加入B相中， 搅拌均匀； 和 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 105919983 A 2 (5)在适当的温度下， 交替变压,即得药物基质组合物。 6.根据权利要求5所述的方法， 其中步骤(1)中各个成分及其重量份数为： 7.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于： 步骤(3)中所述搅拌均匀通过以60r/min的 搅拌速度搅拌约1520min来实现。 8.根据权利要。
5、求5所述的方法， 其特征在于： 步骤(4)中先以60r/min速度搅拌均匀， 然 后再将搅拌速度提高至约120r/min， 搅拌约1520min。 9.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于： 步骤(5)中， 交替变压方式为真空大气 压真空， 和/或所述的温度为60下， 交替变压次数为34次。 10.按照权利要求1-3任一项所述的基质组合物用于制备凝胶贴膏的用途。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 105919983 A 3 一种药物基质组合物及其制备方法和用途 1、 技术领域 0001 本发明涉及一种药物基质组合物及其制备方法和用途， 具体地说是涉及一种凝胶 贴膏剂基质组合物， 其制。
6、备方法以及其用于制备凝胶贴膏的用途。 2、 背景技术 0002 凝胶贴膏， 系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后， 涂布于背衬材料上制成的 贴膏剂， 常用基质有聚丙烯酸钠、 羧甲基纤维素钠、 明胶、 甘油和微粉硅胶等。 我国于20世纪 80年代开展对凝胶贴膏(原名称为巴布膏剂)的研究， 到90年代初， 中药巴布膏开始规模生 产。 到目前为止， 国内上市的凝胶贴膏药品有上海雷允上药业有限公司的关节镇痛巴布膏、 复方紫荆消伤巴布膏及蟾乌凝胶膏； 哈药集团制药六厂的骨友灵巴布膏、 麝香壮骨巴布膏、 祛风骨痛巴布膏、 蟾酥镇痛巴布膏及少林风湿铁打巴布膏(数据来源于国家食品药品监督 管理总局网站)。 其。
7、中关节镇痛巴布膏的成分为： 辣椒、 片姜黄、 肉桂、 关白附、 川乌、 草乌、 细 辛、 独活、 桂枝、 羌活、 秦艽、 川芎、 荆芥、 防风、 赤芍、 白芷、 当归、 青木香丁香、 红花、 薄荷脑、 冰片、 颠茄流浸膏、 水杨酸甲酯、 樟脑、 明胶、 聚乙烯醇、 山梨糖醇、 高岭土、 聚丙烯酸钠、 复合 铅盐、 甘油、 蓖麻油、 酒石酸、 羧甲基纤维素钠。 0003 然而， 由于基质组成成分复杂， 所以需要采用必要的试验设计， 对基质中各成分进 行筛选优化， 使膏体具有均衡的初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力， 但是很难兼顾达到每 个目的。 因此， 为了得到理想的凝胶贴膏基质， 研究者们通。
8、常会采用正交实验设计、 均匀试 验设计、 中心组合设计响应面法等方法， 以初黏力、 持黏力等为评价指标， 以基质各处方量 为基准水平， 对结果进行直观性和方差分析， 筛选出最优基质组成配比。 由于研究者采用的 设计方法和试验装置不同， 所以， 得到的凝胶贴膏的质量也参差不齐。 0004 另外， 2015版中国药典对凝胶贴膏的外观性状、 含膏量、 赋形性、 黏附力、 含量均匀 度及微生物限度分别做了规定。 但这些指标不足以反映凝胶贴膏的质量， 符合药典要求的 凝胶贴膏仍存在脱膏、 失黏、 漏膏等质量问题。 而且， 对于凝胶贴膏质量指标中至关重要的 黏附力， 虽然药典规定了初黏力、 持黏力、 剥离。
9、强度及黏着力的测定方法和实验装置， 但是 这四个指标都是独立的指标， 并没有考虑它们的均衡性。 0005 因此， 目前， 市场上还缺乏初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力均衡的基质， 从而可 以与各种药物混合治疗相关疾病。 3、 发明内容 0006 本发明的一个目的在于提供一种初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力均衡的凝胶 贴膏基质组合物。 0007 本发明的另一个目的在于提供一种初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力均衡的凝 胶贴膏基质组合物的制备方法。 0008 本发明的另一个目的在于提供一种所述的基质组合物用于制备凝胶贴膏的用途。 0009 本发明的另一个目的在于提供一种凝胶贴膏， 其包括。
10、一种初黏力、 持黏力、 剥离强 说 明 书 1/9 页 4 CN 105919983 A 4 度及黏着力均衡的凝胶贴膏基质组合物。 0010 本发明发明人经过广泛深入的研究， 先采用单因素实验法， 以膏体外观性状、 反复 揭贴性及残留性、 皮肤追随性、 涂展性、 渗布程度为综合感官指标， 对PVPK90、 PAAS700、 酒石 酸、 二羟基氨基乙酸铝(甘羟铝)、 甘油、 水用量范围进行了考察， 在此基础上， 以膏体的初黏 力、 持黏力和胶强度为指标， 采用D-最优混料设计法优化了凝胶贴膏的配方组成， 得到了优 化的基质处方， 经混合、 搅拌而成。 这种基质可以与原料药物混合， 经搅拌混匀后，。
11、 涂布、 晾 干、 检验、 包装， 制成凝胶贴膏， 用于治疗相关疾病。 0011 一方面， 本发明提供了一种药物基质组合物， 其特征在于， 所述基质组合物基本上 由下面重量比的成分组成： 0012 0013 例如， 0014 0015 0016 每一份可以按重量克(g)、 千克等计量单位计量。 0017 上述基质组合物中还可以加入少量其它没有实质作用的成分。 0018 按照本发明的一种具体实施方案， 其中， 上述基质组合物仅由其中所述重量比的 成分组成。 也就是说， 所述这些基质组合物不含有其他成分， 除非杂质。 0019 本发明的药物基质组合物初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力均衡， 适合。
12、与原料药 物混合， 特别适合用于制备凝胶贴膏。 0020 本发明也提供了所述的基质组合物用于制备凝胶贴膏的用途。 0021 本发明也提供了一种凝胶贴膏， 其特征在于， 其包含上述任一技术方案的基质组 合物。 0022 另一方面， 本发明提供了一种药物基质组合物的制备方法， 所得到的基质组合物 说 明 书 2/9 页 5 CN 105919983 A 5 的初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力均衡， 特别适合于制备凝胶贴膏。 0023 PVPK90(聚乙烯吡咯烷酮K90)、 PAAS700(聚丙烯酸钠700)、 二羟基氨基乙酸铝(简 称甘羟铝)、 酒石酸、 甘油、 水作为药物组合物成分的原料， 。
13、可以在市场上商购。 0024 本发明提供了一种基质组合物的制备方法， 其特征在于： 包括下面步骤： 0025 (1)按照其中所述各个成分的重量份数提供各个成分： 0026 0027 (2)将PVPK90、 酒石酸溶于水， 充分溶胀， 作为A相； 0028 (3)将PAAS700、 甘羟铝， 混合均匀， 分散于甘油中， 搅拌均匀， 得到B相； 0029 (4)将A相一次性加入B相中， 搅拌均匀； 和 0030 (5)在适当的温度下， 交替变压,即得药物基质组合物。 0031 按照本发明的一种具体实施方案， 其中步骤(1)中各个成分及其重量份数为： 0032 PVP K90 3.80-3.90份，。
14、 0033 PAAS 700 6.90-7.00份， 0034 酒石酸0.24-0.26份， 0035 二羟基氨基乙酸铝0.28-0.32份， 0036 甘油34.00-36.00份， 0037 水42.35-45.50份； 0038 优选地， 0039 0040 0041 按照本发明的一种具体实施方案， 其特征在于： 步骤(3)中所述搅拌均匀通过以 60r/min的搅拌速度搅拌约1520min来实现。 0042 按照本发明的一种具体实施方案， 其特征在于： 步骤(4)中先以60r/min速度搅拌 说 明 书 3/9 页 6 CN 105919983 A 6 均匀， 然后再将搅拌速度提高至约1。
15、20r/min， 搅拌约1520min。 0043 按照本发明的一种具体实施方案， 其特征在于： 步骤(5)中交替变压方式为真 空大气压真空。 0044 按照本发明的一种具体实施方案， 其特征在于： 步骤(5)中所述的温度为60下， 交替变压次数为34次。 0045 本发明与现有技术相比， 本发明凝胶贴膏基质组合物可以制备一种初黏力、 持黏 力、 剥离强度及黏着力均衡的凝胶贴膏基质， 可以与原料药物混合， 经搅拌混匀后， 涂布、 晾 干、 检验、 包装， 制成凝胶贴膏， 用于治疗肾虚寒湿偏盛之痹症， 症见腰骶臀髋僵硬不舒、 俯 仰受限,颈椎脊背僵痛、 活动不利,畏寒喜暖、 得热则舒。 4.具体。
16、实施方式 0046 以下结合实施例进一步说明本发明， 然而所述实施例仅仅是用于举例说明， 无论 如何不得解释为是对本发明的限制。 0047 实施例1 0048 (1)称取下述重量的原料成分： 0049 PVPK903.87g 0050 PAAS700 6.97g 0051 酒石酸0.25g 0052 甘羟铝0.30g 0053 甘油35.00g 0054 纯化水43.61g 0055 (2)将PVPK90、 酒石酸溶于纯化水， 充分溶胀， 作为A相。 0056 (3)将PAAS700、 甘羟铝， 混合均匀， 分散于甘油中， 以60r/min的搅拌速度搅拌均 匀， 搅拌约15min， 得到B相。。
17、 0057 (4)将A相一次性加入B相中， 先以60r/min速度搅拌， 然后再将搅拌速度提高至约 120r/min， 搅拌约15min， 使成均匀的膏状物。 0058 (5)在60下， 通过真空大气压真空的3次交替变压,以除去膏体中的气 泡， 即得本发明的具有均衡初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力的凝胶贴膏基质。 0059 实施例2 0060 (1)称取下述重量的原料成分： 0061 PVPK903.80g 0062 PAAS700 6.90g 0063 酒石酸0.24g 0064 甘羟铝0.28g 0065 甘油34.00g 0066 纯化水42.35g； 0067 (2)将PVPK90。
18、、 酒石酸溶于纯化水， 充分溶胀， 作为A相。 0068 (3)将PAAS700、 甘羟铝， 混合均匀， 分散于甘油中， 以60r/min的搅拌速度搅拌均 匀， 搅拌约20min， 得到B相。 说 明 书 4/9 页 7 CN 105919983 A 7 0069 (4)将A相一次性加入B相中， 先以60r/min速度搅拌， 然后再将搅拌速度提高至约 120r/min， 搅拌约20min， 使成均匀的膏状物。 0070 (5)在60下， 通过真空大气压真空的4次交替变压,以除去膏体中的气 泡， 即得本发明的具有均衡初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力的凝胶贴膏基质。 0071 实施例3 007。
19、2 (1)称取下述重量的原料成分： 0073 PVPK903.90g 0074 PAAS700 7.00g 0075 酒石酸0.26g 0076 甘羟铝0.32g 0077 甘油36.00g 0078 水45.50g 0079 (2)将PVPK90、 酒石酸溶于水， 充分溶胀， 作为A相。 0080 (3)将PAAS700、 甘羟铝， 混合均匀， 分散于甘油中， 以60r/min的搅拌速度搅拌均 匀， 搅拌约15min， 得到B相。 0081 (4)将A相一次性加入B相中， 先以60r/min速度搅拌， 然后再将搅拌速度提高至约 120r/min， 搅拌约18min， 使成均匀的膏状物。 00。
20、82 (5)在60下， 通过真空大气压真空的3次交替变压,以除去膏体中的气 泡， 即得本发明的均有均衡初黏力、 持黏力、 剥离强度及黏着力的凝胶贴膏基质。 0083 实验例1 0084 1仪器与材料 0085 1.1仪器 0086 BSA423S-CW型电子天平(德国赛多利斯仪器系统有限公司)， 力新宝FGP-0.5数字 式测力计、 力新宝FGS-50VB-H数字式测力仪试验支架(日本电产新宝株式会社)， 万能混合 搅拌机(三英制作所)， 涂布机(自制)。 0087 1.2试药 0088 PAAS700、 甘羟铝(美国ISP公司)， 酒石酸、 PVPK90(德国BASF公司)， 甘油(浙江遂昌。
21、 惠康药业有限公司， 批号为20130606)， 寒痹舒流浸膏(自制， 由独活、 川续断、 杜仲、 当归、 赤 芍、 防风、 威灵仙、 青风藤、 牛膝各10克制备)。 0089 2方法与结果 0090 2.1凝胶贴膏的制备 0091 通过预试验， 确定凝胶贴膏的制备工艺： 取处方量的PAAS700、 甘羟铝， 混合均匀， 分散于处方量的甘油中， 作为A相； 将PVPK90、 酒石酸共同溶于蒸馏水， 得到B相； 将B相一次 性加入A相中， 快速搅拌， 再加入一定量的寒痹舒流浸膏， 搅拌均匀后将其涂于无纺布上， 放 置成型， 即得。 0092 2.2凝胶贴膏的评价指标 0093 2.2.1初黏力 。
22、0094 初黏力， 系指贴膏剂、 贴剂黏性表面与皮肤在轻微压力接触时对皮肤的黏附力， 即 轻微压力接触情况下产生的剥离抵抗力。 根据初黏力测试方法中的探子初黏力试验， 取凝 说 明 书 5/9 页 8 CN 105919983 A 8 胶膏以背衬层固定于洁净的不锈钢板上， 测力仪探针以300mm/min的速度下降， 与凝胶膏表 面接触3s后离开， 记录探针离开凝胶膏表面时的最大力， 连续测定3次， 取平均值。 0095 2.2.2剥离强度 0096 剥离强度， 表示贴膏剂、 贴剂的膏体与皮肤的剥离抵抗力。 一般用180 剥离强度来 指征。 将供试品黏性面粘贴于试验板表面， ， 用2kg的压辊以。
23、600mm/min的速度来回滚压3次， 放置20min后， 测力计以300mm/min的速度将其从不锈钢板上拉离并做180 角的折返， 记录 测力仪显示的读数。 连续测定3次， 取平均值。 0097 2.2.3胶强度 0098 胶强度又指内聚力， 是指凝胶贴膏本身的强度。 适宜的内聚力可以使膏体具有良 好的保型性， 贴敷时皮肤追随性好， 用后剥离时无残留。 胶强度实际上反映的就是持黏力 (可反映贴膏剂、 贴剂的膏体抵抗持久性外力所引起变形或断裂的能力)与黏着力(表示贴 膏剂、 贴剂的黏性表面与皮肤附着后对皮肤产生的黏附力)。 参考文献(王丽梅.散结止痛巴 布剂药学及初步药效学的研究D.济南:山。
24、东中医药大学,2010.)中的方法， 将刚制备好的 凝胶膏装于50ml塑料瓶中， 加盖静置一周， 待其交联完成后， 置于测力仪正下方， 测力仪探 头以300mm/min的速度下降， 并深入胶体15mm， 记录此时测力仪显示的读数， 为胶体反抗探 头做功的力， 即胶强度， 反复测定3次， 取平均值。 2.3D-最优混料设计 0099 在应用D-最优混料设计优化寒痹舒凝胶贴膏的配方前， 采用单因素设计， 以凝胶 膏的均匀性、 涂展性、 气泡量、 皮肤追随性及反复揭贴性与残留为指标， 优选出了每个因素 的最佳用量范围， 且确定了凝胶贴膏的含药量为10g， 辅料总量为90g， 辅料范围见表1。 010。
25、0 表1影响因素与水平 0101 0102 0103 2.4基质处方优化 0104 2.4.1模型拟合 0105 根据软件Design-expert 8.0.6优化的凝胶膏处方， 以及单因素试验筛选出的各 辅料范围， 以膏体的初黏力、 剥离强度及胶强度为指标， 建立指标与各辅料用量之间的定量 数学模型， 进行处方的优化。 试验方案及结果见表2。 0106 表2D-最优混料设计试验 说 明 书 6/9 页 9 CN 105919983 A 9 0107 0108 0109 根据测定结果， 分别以膏体的初黏力、 剥离强度和胶强度为因变量， 以辅料A、 B、 C、 D、 E、 F为自变量， 应用实验。
26、设计软件Design-expert 8.0.6进行模型拟合， 结果见表3。 0110 表3实验的回归分析结果 说 明 书 7/9 页 10 CN 105919983 A 10 0111 0112 由上表可知三个指标所拟合的模型均具有高度显著性(P0.0001)， 且根据复相关 系数、 调整复相关系数及预测复相关系数， 表明三个指标的方程拟合度较好， 可用于预测。 0113 2.5优化处方及验证试验 0114 利用软件的最优化功能， 以最大初黏力、 剥离强度及最小胶强度为指标优选处方， 得到了5组最优配比， 选择第一组进行验证， 其辅料配比及实验结果见表4。 结果表明， 验证 处方的初黏力、 剥。
27、离强度和胶强度的实际值均接近预测值， 表明D-最优混料设计可以准确 地预测寒痹舒凝胶贴膏的最优配比。 因此确定基质的最优配方组成为寒痹舒流浸膏10g， PAAS 700 6.97g， 酒石酸0.25g， 甘羟铝0.30g， PVPK90 3.87g， 甘油35.00g， 蒸馏水43.61g。 0115 表4优化处方验证 说 明 书 8/9 页 11 CN 105919983 A 11 0116 0117 以上所述的仅是本发明的一些实施方式。 对于本领域的普通技术人员来说， 在不 脱离本发明创造构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保护范 围。 说 明 书 9/9 页 12 CN 105919983 A 12 。