技术领域
本发明涉及一种治疗口腔和牙齿疾病的药物，确切地说涉及一种口颊 片和口腔粘贴片制剂及其制备方法。
背景技术
口腔疾病在我国患病率为80～90％，是一种流行病，不分年龄、性别、 地区、种族均可患病。其中牙龈炎、牙周炎与冠周炎是口腔常见感染性疾 病，此类疾病易反复发作，严重影响人类生活质量，也是我国35岁以上 人群牙齿缺失的主要原因之一。而牙龈炎、牙周炎、冠周炎多由口腔厌氧 菌引起，感染率高达96.57～100％。临床上牙周炎龈下菌斑中厌氧菌的检 出率高达90％以上，是牙周炎主要致病因素之一；冠周炎也多是以厌氧菌 为主的混合感染。因此选择合适的抗厌氧菌药物，已成为治疗口腔厌氧菌 感染性疾病的重要方法。目前，口服甲硝唑、替硝唑片或胶囊是治疗牙周 炎、冠周炎的主要手段之一，虽然在临床上取得了一定的疗效，但是随着 时间的推移，一些厌氧菌对甲硝唑、替硝唑的耐药性不断增强，且此类药 物副作用大，逐渐引起了人们的重视，影响了其在临床上的应用。因此， 寻求一种新型的抗厌氧菌感染的药物及其新的制剂，已成为临床医学亟待 解决的问题。药物研究者发明了一种奥硝唑作为上述疾病的治疗药物。
奥硝唑是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑、替 硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第 三代硝基咪唑类衍生物。该药主要在肝内代谢，其抗菌活性与分子结构中的 硝基有关，在体内主要以具有细胞毒作用的原药和具有细胞毒作用的中间 代谢产物作用于厌氧菌的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致 其死亡，达到抗菌目的。它对大多数厌氧菌如脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌， 卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽孢杆菌、消化球菌和消化 链球菌、幽门螺旋杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织杆菌、牙龈类杆 菌等有抗菌作用，对原生动物如阴道毛滴虫、溶组织内阿米巴虫和兰伯氏 贾第虫均有抑制作用。本发明对脆弱类杆菌、梭状芽孢杆菌、牙龈卟啉菌、 厌氧消化链球菌、产黑色素类杆菌等敏感厌氧菌所致的轻、中度牙周炎及 冠周炎有良好的治疗作用。
专利申请号为200510040668的发明专利申请公开了一种奥硝唑含片 制剂及其制备方法，它以奥硝唑为主药，辅以填充剂，乙醇水溶液、聚维 酮K30、润滑剂、着色剂和矫味剂制成口含片。该口含片患者使用时含 于舌下，它具有使用方便、比甲硝唑和替硝唑疗效高的优点。但是这种口 含片不能够直接作用于病灶部位，而且药物作用时间短，因此具有抑菌效 果不佳的缺点。所以发明一种直接作用于口腔病灶部位，药物释放时间长， 抑菌效果好的新剂型药物，以满足临床治疗的需要非常有益。
发明内容
本发明的目的就是针对现有产品存在的缺陷，提供一种口颊片和口腔 粘贴片制剂。
本发明的另一目的就是提供该口颊片和口腔粘贴片制剂的制备方法。
本发明口颊片制剂是以奥硝唑为主药，辅以骨架材料、填充剂、矫味 剂、掩味剂、润滑剂、润湿剂制成的口腔内粘贴用制剂，其中奥硝唑的有 效剂量为0.1～50mg，按重量百分比计：
骨架材料1～40％、填充剂25～70％、矫味剂0.01～10％、
掩味剂0.01～5％、润滑剂0.1～10％、润湿剂0.5～20％。
本发明制剂中所述的骨架材料为甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基 甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤 维素钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮；制剂中所述的矫味剂选自安赛蜜、甜 菊素、阿斯巴甜、糖精钠、环拉酸钠、酒石酸、柠檬酸中的一种或一种以 上的混合物；制剂中所述的掩味剂选自薄荷脑、薄荷油、薄荷醇、橙皮酊、 桂皮油、茴香油、各种香型的香精中的一种或一种以上的混合物；制剂中 所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种；制剂中所 述的填充剂为蔗糖、淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇中的一种 或多种；制剂中所述的润湿剂为50～90％乙醇水溶液。
本发明优选规格为含奥硝唑5mg/片或5mg/片。以10mg奥硝唑为主药 时，按重量百分比计加入30％羧甲基纤维素钠、20％蔗糖、20％甘露醇、 20％山梨醇、1％甜菊素、2％柠檬酸、1％薄荷脑、2％薄荷油、2％含量为 75％乙醇水溶液和2％硬脂酸镁制备而成。以5mg奥硝唑为主药时，按重量 百分比计加入20％羧甲基纤维素钠、10％羟乙基甲基纤维素、20％蔗糖、 20％甘露醇、20％山梨醇、1％甜菊素、2％柠檬酸、1％薄荷脑、2％薄荷 油、2％含量为75％乙醇水溶液和2％硬脂酸镁制备而成。
本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)、将奥硝唑过80～120目筛，骨架材料、填充剂、矫味剂、掩味 剂和润滑剂过60～100目筛；
(2)、称取0.1～50mg奥硝唑、1～40％骨架材料和0.01～10％矫味 剂，采用等量递加法充分混合均匀；
(3)、称取25～70％的填充剂，采用等量递加法将其混入上述物料中， 混合均匀；
(4)、然后在混合均匀的物料中加入0.5～10％的润湿剂制软材，过 10～30目筛制粒，所得颗粒在30～70℃干燥，水分控制在1～3％；干燥颗 粒过10～30目筛整粒，将含有0.01～5％掩味剂的润湿剂喷于干颗粒中， 加入0.1～10％的润滑剂，充分混合均匀；中间体检验测定含量，计算出 片重后压片。
步骤(4)中的润湿剂分两步加入，其每步的加入量根据骨架材料和填 充剂的不同而有所区别，第一步的加入量一般满足能够制成软材即可(本 领域的技术人员一般都能够了解制成软材所需的用量)，余量与掩味剂一 起喷于干颗粒中，这样可以使各组份混合均匀，保证发明药物均匀释放。
本发明还可以制成口腔粘贴片制剂，制成口腔粘贴片制剂也是以奥硝 唑为主药，辅以骨架材料、填充剂、矫味剂、掩味剂、润滑剂、润湿剂制 成的口腔内粘贴用制剂，其中奥硝唑的有效剂量为0.1～50mg，按重量百 分比计：
骨架材料1～40％、填充剂25～70％、矫味剂0.01～10％、
掩味剂0.01～5％、润滑剂0.1～10％、润湿剂0.5～10％。
制剂中所述的骨架材料为：卡波姆、葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、 海藻酸盐、果胶、琼脂、刺槐豆胶、瓜耳树胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、聚 羟乙烯中的一种或一种以上的混合物。填充剂、矫味剂、掩味剂、润滑剂、 润湿剂与口颊片制剂的相同。
优选以10mg奥硝唑为主药时，按重量百分比计加入30％卡波姆、20 ％蔗糖、20％甘露醇、20％山梨醇、1％甜菊素、2％柠檬酸、1％薄荷脑、 2％薄荷油、2％含量为75％乙醇水溶液和2％硬脂酸镁制备而成。
本发明药物的释放度完全能够达到临床要求(20min时的释放度在 20～45％，50min时的释放度在40～65％，90min时的释放度在60％以上)， 适用于口腔内侧黏膜及牙床粘附使用，且制备工艺具备了工业化的相关技 术要求。
本发明口颊片和口腔粘贴片用于牙龈和龈颊沟间或口腔内侧的粘膜及 牙床粘附使用，释放缓慢，局部吸收且药物浓度高，其他同类制剂相比， 可方便临床用药，提高局部药物浓度，全身的不良反应大幅度减少，抑菌 效果大大加强。
本发明奥硝唑口颊片与奥硝唑含片制剂比较，奥硝唑口颊片粘附于牙 龈和龈颊沟间或口腔内侧的粘膜及牙床，直接作用于病灶部位，奥硝唑口 颊片药物释放可长达几小时，而奥硝唑含片仅数分钟。因此，奥硝唑口颊 片的疗效应优于奥硝唑含片
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一规格2.5mg的奥硝唑口颊片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑2.5g、甘露醇125g、蔗糖240g、糊 精80g、羟丙甲纤维素30g、柠檬酸5g、甜菊素5g、薄荷脑5g、薄荷油 5g、柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液48g，硬脂酸镁5g。
其制备过程是：1、奥硝唑、甘露醇、蔗糖、糊精、羟丙甲纤维素、甜 菊素过80目筛。2、称取处方量的奥硝唑、骨架材料和矫味剂辅料，采用 等量递加法充分混合均匀。3、称取处方量填充剂，采用等量递加法加入到 2所得混合物中，充分混合均匀。4、向步骤3所得混合物中加入乙醇溶液， 制成软材，乙醇的加入量一般满足能够制成软材即可(本领域的技术人员 一般都能够了解制成软材所需的用量)，过16目筛制粒，所得颗粒于50 ℃干燥，水分控制在1～3％，干燥后的颗粒过16目筛整粒。5、将处方量 薄荷脑、薄荷油加入到余下的乙醇中，配制成溶液，喷入到上述干颗粒中。 6、将处方量硬脂酸镁、柠檬粉末香精加入到步骤5所得颗粒中，充分混合 均匀。7、测定中间体含量，计算片重，压片即可。
实施例二规格5mg的奥硝唑口颊片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑5g、甘露醇125g、蔗糖260g、糊精 50g、羟丙甲纤维素30g、柠檬酸5g、甜菊素8g、薄荷脑5g、薄荷油5g、 柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液54g，硬脂酸镁5g。
其制备方法与实施例一相同。
实施例三规格10mg的奥硝唑口颊片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑10g、甘露醇145g、蔗糖240g、糊 精40g、羟丙甲纤维素30g、柠檬酸5g、甜菊素15g、薄荷脑5g、薄荷油 5g、柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液50g，硬脂酸镁5g。
其制备方法与实施例一相同。
实施例四规格2.5mg的口腔粘贴片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑2.5g、甘露醇145g、蔗糖210g、糊 精40g、卡波姆934P60g、柠檬酸5g、甜菊素15g、薄荷脑5g、薄荷油5g、 柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液45g，硬脂酸镁5g。
其制备过程是：1、奥硝唑、甘露醇、蔗糖、糊精、卡波姆、甜菊素过 80目筛。2、称取处方量的奥硝唑、骨架材料和矫味剂辅料，采用等量递 加法充分混合均匀。3、称取处方量填充剂，采用等量递加法加入到步骤2 所得混合物中，充分混合均匀。4、向步骤3所得混合物中加入乙醇溶液， 制成软材，乙醇的加入量一般满足能够制成软材即可(本领域的技术人员 一般都能够了解制成软材所需的用量)，过16目筛制粒，所得颗粒于50 ℃干燥，水分控制在1～3％，干燥后的颗粒过16目筛整粒。5、将处方量 薄荷脑、薄荷油加入到余下的乙醇中，配制成溶液，喷入到步骤4的干颗 粒中。6、将处方量硬脂酸镁、柠檬粉末香精加入到步骤5所得颗粒中，充 分混合均匀。7、测定中间体含量，计算片重，压片即可。
实施例五规格5mg的口腔粘贴片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑5g、甘露醇145g、蔗糖230g、糊精 40g、羧甲基纤维素钠40g、柠檬酸5g、甜菊素15g、薄荷脑5g、薄荷油 5g、柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液58，硬脂酸镁5g。
其制备方法与实施例四相同。
实施例六规格10mg的口腔粘贴片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑10g、山梨醇145g、蔗糖220g、糊 精40g、羧甲基纤维素钠50g、柠檬酸5g、甜菊素15g、薄荷脑5g、薄荷 油5g、柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液55g，硬脂酸镁5g。
其制备方法与实施例四相同。
实施例七规格2.5mg的奥硝唑口颊片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑2.5g、甘露醇125g、蔗糖240g、糊 精80g、羟丙甲纤维素10g、羟乙基纤维素10g、聚维酮10g、柠檬酸5g、 甜菊素5g、薄荷脑5g、薄荷油5g、柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液48g、 硬脂酸镁5g。
其制备方法与实施例一相同。
实施例八规格2.5mg的口腔粘贴片的制备
压制成1000片的处方为：奥硝唑2.5g、甘露醇145g、蔗糖210g、糊 精40g、卡波姆934P 30g、聚乙烯醇20g、聚羟乙烯10g、柠檬酸5g、甜 菊素15g、薄荷脑5g、薄荷油5g、柠檬粉末香精3g、75％乙醇溶液45g， 硬脂酸镁5g。
制备方法与实施例四相同。