治疗关节炎的疾病和/或症状的药物组合物.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 1976690 B (45)授权公告日 2011.05.25 CN 1976690 B *CN1976690B* (21)申请号 200580018647.6 (22)申请日 2005.06.07 0412753.6 2004.06.08 GB A61K 31/047(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (73)专利权人 GW 药物有限公司 地址 英国威尔特郡 (72)发明人 菲利普罗布森 杰弗瑞盖伊 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227。

2、 代理人 顾晋伟 刘继富 WO 2004016246 A1,2004.02.26, 说明书第 9 页第 4 段第 11 页第 3 段、 第 18 页第 1 段、 第 19 页最后 1 段、 第 25 页最后一段、 第 27 页第 5 段、 说 明书实施例 1 以及 3、 表 2、 附图 2、 . WO 02064109 A,2002.08.22,说明书第32 36 页、 实施例 7 和 11. WO 02069993 A1,2002.09.12,说明书第1 2 页、 第 8 页第 22 33 行、 第 9 页第 4 13 行 . (54) 发明名称 治疗关节炎的疾病和 / 或症状的药物组合物 。

3、(57) 摘要 本 发 明 涉 及 大 麻 素 的 组 合 用 于 治 疗 关 节 炎 的 疼 痛、 炎 症 和 / 或 改 变 病 因 中 的 应 用。 优 选 地， 大 麻 素 选 自 大 麻 二 酚 (CBD) 或 次大麻二酚 (cannabidivarin， CBDV) 和 -9- 四 氢 大 麻 酚 (THC) 或 四 氢 次 大 麻 酚 (tetrahydrocannabinovarin， THCV)。更优选地， 大麻素是以预先确定的小于或等于191重量比 的 CBD 或 CBDV 比 THC 或 THCV。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.12.0。

4、7 (86)PCT申请的申请数据 PCT/GB2005/002233 2005.06.07 (87)PCT申请的公布数据 WO2005/120478 EN 2005.12.22 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 严华 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 14 页 附图 3 页 CN 1976690 B1/2 页 2 1.大麻素大麻二酚(CBD)和-9-四氢大麻酚(THC)的组合在制备用于治疗类风湿性 关节炎的药剂中的应用， 其中 CBD THC 的重量比率小于或等于 1.25 1。 2. 根据权利要求 1 的大麻素组合的应用， 其。

5、中大麻素 CBD THC 的比率为 0.93 1。 3.根据权利要求1的大麻素组合的应用， 其中CBD以25mg/ml的浓度存在， THC以27mg/ ml 的浓度存在。 4. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其在制备用于治疗类风湿性关节 炎疼痛的药剂中的应用。 5. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其在制备用于治疗类风湿性关节 炎炎症的药剂中的应用。 6. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其在制备用于改善类风湿性关节 炎患者睡眠质量的药剂中的应用。 7. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其在制备用于改变类风湿性关。

6、节 炎病因的药剂中的应用。 8. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其在制备用于治疗类风湿性关节 炎一种或多种症状以及改变类风湿性关节炎病因的药剂中的应用。 9. 根据权利要求 8 的大麻素组合的应用， 其中所述一种或多种症状是疼痛、 炎症或睡 眠不足。 10. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中药物制剂被包装用于舌下 或口腔递送。 11. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中药物制剂为凝胶或凝胶喷 雾、 片剂、 液体或胶囊的形式。 12. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中药物制剂进一步包含一种 或多种载体溶剂。

7、。 13. 根据权利要求 12 的大麻素组合的应用， 其中载体溶剂是乙醇和 / 或丙二醇。 14. 根据权利要求 13 的大麻素组合的应用， 其中乙醇和丙二醇的比率为 4 1-1 4。 15. 根据权利要求 14 的大麻素组合的应用， 其中乙醇和丙二醇的比率为 1 1。 16. 根据权利要求 1-3 中任一项所述大麻素组合的应用， 其中药剂为可滴定的剂型。 17. 根据权利要求 1-3 中任一项所述大麻素组合的应用， 其中患者摄入的剂量为每天 每种大麻素 5-25mg。 18. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中 CBD 与 THC 分开、 同时或连 续施用。 19. 根。

8、据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中大麻素作为基于大麻的药 物提取物 (CBME) 存在。 20. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中大麻素来源于一种 CBME。 21. 根据权利要求 1-3 中任一项的大麻素组合的应用， 其中大麻素来源于多种 CBME。 22. 根据权利要求 21 的大麻素组合的应用， 其中药剂包含以下的组合 ： a) 基于大麻的药物提取物， 其包含超过提取物中总大麻素含量 90的 THC ； 和 b) 基于大麻的药物提取物， 其包含超过提取物中总大麻素含量 90的 CBD。 23. 根据权利要求 19 的大麻素组合的应用， 其中 C。

9、BME 通过用超临界或亚临界 CO2提取 权 利 要 求 书 CN 1976690 B2/2 页 3 进行生产。 24. 根据权利要求 1 的大麻素组合的应用， 其中大麻素是纯的。 25. 根据权利要求 1 的大麻素组合的应用， 其中大麻素是合成的。 权 利 要 求 书 CN 1976690 B1/14 页 4 治疗关节炎的疾病和 / 或症状的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及大麻素(cannabinoids)的组合用于治疗关节炎的疼痛、 炎症和/或疾 病缓和的应用。 优选地， 大麻素选自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(cannabidivarin， CBDV) 和 -9- 四氢大麻酚。

10、 (THC) 或四氢次大麻酚 (tetrahydrocannabinovarin， THCV)。更优选 地， 大麻素是以确定的小于或等于 19 1 重量比组合的 CBD 或 CBDV 和 THC 或 THCV。 背景技术 0002 关节炎是痛苦的关节病症。该疾病有不同的类型， 但都可以引起关节的疼痛和炎 症并经常具有实质性的变性。一些关节炎最常见的类型是骨关节炎和类风湿性关节炎。 0003 在超过50岁的人中， 10个人中有约8个人的关节受到骨关节炎疾病的影响。 骨关 节炎是由于随着时间关节软骨变薄和不平所引起的， 在一些情况下其能够完全磨损。除了 关节的磨损， 关节囊能够变得更厚， 结果使产。

11、生的滑液的量增加。导致引起关节肿胀。骨刺 也可能在受影响的区域生长， 引起受影响组织的炎症。 骨关节炎能够涉及身体的所有关节， 但是最常发现于指、 膝、 髋和脊柱。 0004 类风湿性关节炎是全身性疾病， 其能够影响全身， 并且是最常见的关节炎形式之 一。它的特征在于关节滑膜的炎症， 其从而引起该区域的疼痛、 僵硬、 热、 发红和肿胀。指和 手的小关节受到的影响最严重， 但是所述病症能够扩散涉及到腕、 肘、 肩和其它关节。当炎 性细胞释放能消化骨和软骨的酶时， 发炎的关节滑膜也能够侵入和破坏骨和软骨。发炎的 关节可以失去它的形状和匹配， 导致疼痛和运动丧失。它通常是慢性的并且能够不时的突 然发。

12、作。 0005 除了受影响关节经受的疼痛和炎症以外， 类风湿性关节炎能够引起食欲减退和体 重减轻、 嗜睡、 肌肉和和腱疼痛、 发烧、 皮肤下肿块 ( 类风湿性节结 ) 和严重的眼部炎症。还 有很多并发症， 包括贫血、 心包炎、 脉管炎和雷诺现象 (Raynaud s phenomenon)。 0006 类风湿性关节炎的发病原因仍然是不清楚的。然而， 已知类风湿性关节炎是一种 自身免疫疾病。身体的自然免疫系统正常工作， 导致免疫系统攻击健康的关节组织并引起 炎症和随后的关节损伤。这种疾病在一些人中由于感染而可以被激发， 所述的这些人具有 该疾病的遗传倾向， 其促进免疫系统形成抗原和抗体免疫复合物。

13、的损害性聚集体。 0007 在疾病的早期， 人们通常注意到全身疲菌、 触痛、 僵硬和隐痛 (aching)。疼痛和肿 胀可以发生在身体两侧的相同关节并且通常起始于手或脚。 类风湿性关节炎影响腕和很多 手关节， 但通常不影响与指甲最接近的关节 ( 拇指除外 )。类风湿性关节炎也可以影响肘、 肩、 颈、 膝、 髋和踝。它趋向于持续较长时间， 一段时间后， 发炎的关节可能被损害。 0008 类风湿性关节炎的治疗限制于通过休息、 用夹板夹住发炎关节、 物理疗法和应用 消炎去痛药物来控制炎症和缓解疼痛。 治疗方法集中于缓解疼痛、 减少炎症、 停止或减慢关 节损害和改善患者健康。 0009 当前提供给类风。

14、湿性关节炎患者的药物可以被分成两组 ： 0010 1. 对症类药物， 比如非甾体消炎药 (NSAIDs) 和阿斯匹林、 止痛剂和皮质类固醇。 说 明 书 CN 1976690 B2/14 页 5 这些药物帮助减轻关节疼痛、 僵硬和肿胀。 对症类药物可以与对病类(disease-modifying) 抗风湿药物结合使用。 0011 2. 对病类抗风湿药物 (DMARDs)， 包括低剂量的甲氨蝶呤、 来氟洛米、 D- 青霉胺、 柳氮磺吡啶、 金疗法、 米诺环素、 硫唑嘌呤、 羟化氯喹 ( 和其它抗疟药 )、 环孢霉素和生物剂 (biologic agents)。 0012 除了药物疗法， 最经常涉。

15、及的治疗方法包括锻炼、 休息、 关节保护及物理和职业治 疗的一些组合。对于严重损伤和疼痛的关节， 可以选择外科手术。均衡的休息和锻炼能够 帮助保存能量和维持关节一定范围的运动和使用。 0013 大麻作为药物的应用已经知道很长时间了， 在 19 世纪期间大麻制剂被推荐作为 催眠镇静剂， 用于治疗癔症、 精神错乱、 癫痫症、 神经性失眠、 偏头痛、 疼痛和痛经。 0014 直到最近， 对患者施用大麻只能通过在乙醇中煎煮而得的大麻制剂， 随后其可以 被吞咽， 或者通过患者吸入干燥植物材料烟中的大麻蒸气。最近的方法已经致力于寻找向 患者施用大麻素的新方式， 其包括那些方法， 它们绕开胃以及肝的相关首过。

16、效应， 所述首过 效应能去除高达 90的所吸收活性物质， 所述方法还避免了患者必须将不健康的焦油和相 关致癌物质吸入到肺中。 0015 这些给药形式包括施用大麻素到舌下或口腔粘膜， 经蒸汽化或雾化吸入大麻 素蒸汽， 灌肠剂或固体给药形式比如凝胶、 胶囊、 片剂、 软锭剂 (pastilles) 和糖锭剂 (lozenges)。 0016 在 1988 年， 为确定各种大麻素和大麻素前体的止痛和消炎活性， 进行了一项研 究。发现口服施用 CBD 对抑制 PBQ 诱导的小鼠痛苦挣扎最有效。发现 THC 和 CBN 对减轻痛 觉和炎症的效用最小 (Formukong et al.， 1988)。 0。

17、017 Holdcroft 等人已经显示大麻素具有止痛和可能的消炎性质。给地中海热的患者 施用 50mg THC 导致非常明显的降低患者所需止痛剂的量 (Holdcroft et al.， 1997a)。 0018 相同作者接下来发表了一项研究， 其中分析口服施用大麻油。含有 5.75 THC、 4.73CBD和2.42CBN的胶囊被施用于患有家族性地中海热的患者。 在三周的积极治疗 期间， 减少了患者必需的解脱药物 ( 吗啡 ) 的量。(Holdcroft et al.， 1997b)。所测量的 炎性标记物没有变化。 0019 Feldmann 等人 ( 国际专利申请 WO 99/52524。

18、) 在早先已经显示， 纯 CBD 可以被用 来治疗炎性疾病， 比如类风湿性关节炎或 Crohn s 病。炎性疾病涉及几种组分如白介素、 TNF-和一氧化氮之间的复杂相互作用。 Feldmann等人所提供的数据描述了CBD对TNF- 和一氧化氮产生的抑制作用。 这种大麻素在胶原诱导关节炎的小鼠模型中也显示出以剂量 依赖方式抑制关节炎的作用。 0020 有相当多的文献涉及大麻成分的免疫调节作用， Klein(Klein， 1998) 对这些文献 进行了综述。 0021 不同比例的大麻素比如 THC 或 CBD 或它们的丙基变体、 四氢次大麻酚 (THCV) 和 次大麻二酚 (CBDV) 在治疗不同。

19、疾病和病症中的应用已经在申请人早先的英国专利申请 GB2377633 中被描述。 0022 已经有报道特定比率的 THC 和 CBD 或 THCV 和 CBDV 可用于治疗或管理特定疾病或 医学状况。下表详细列举了这些方面中的一些。 说 明 书 CN 1976690 B3/14 页 6 0023 产品组合 THC CBD 比率 治疗目标 0024 高 THC 95 5 癌症疼痛 ； 偏头痛 ； 食欲刺激 0025 平均比率 50 50 多发性硬化症 ； 脊髓损伤 ； 周围神经 0026 病变 ； 神经性疼痛 0027 大比率 CBD 25 75 类风湿性关节炎 ； 炎性肠病 0028 高 CB。

20、D 5 95 精神障碍 ( 精神分裂症 ) ； 癫痫症 ； 0029 运动障碍 ； 中风 ； 头损伤 ； 类风湿性 0030 关节炎和其它炎性病症的对病治疗 ； 0031 食欲不振 0032 含有具体的、 比率确定的大麻素的制剂可以从纯的、 合成的大麻素或从得自大麻 类植物的提取物并组合药用载体和赋形剂进行配制。 0033 当前可用的药物疗法治疗关节炎的主要缺点是， 患者为了治疗疾病的症 状比如疼痛和相关炎症经常必须接受一组药物， 患者同时还必须接受改变病因 (disease-modifying) 的药物。 0034 当前没有已知的药物被用来治疗疼痛和炎症症状并且同时又起改变病因的抗风 湿药物。

21、的作用。 0035 令人惊奇的是， 已经发现含有大致等量大麻素 -9- 四氢大麻酚 (THC) 和大麻二 酚 (CBD) 的基于大麻的药物提取物可以用于既改变类风湿性关节炎的病因并且又治疗由 该疾病引起的疼痛和炎症的症状。 0036 使用本发明所描述药物的一个重要的好处是可以用同一药物既治疗疾病又治疗 疾病的症状。 这有很多好处， 包括对患者更大程度的灵活性， 因为它们只需坚持更低严格的 药物治疗方案， 患者也可以经受更少的副作用， 因为更少有组合药物治疗之间的潜在有害 的相互作用。 发明内容 0037 根据本发明的第一方面， 提供大麻素 x 和 y 组合在制造用于治疗关节炎的药剂中 的应用，。

22、 其中xy的重量比率小于或等于191， 且在x和y组合中x选自大麻二酚(CBD) 和次大麻二酚 (CBDV) 而 y 选自 -9- 四氢大麻酚 (THC) 或四氢次大麻酚 (THCV)。 0038 优选地， 关节炎治疗是对骨关节炎或类风湿性关节炎的治疗。 0039 本发明的一个实施方案提供大麻素的组合用于治疗关节炎的一种或多种症状比 如疼痛、 炎症或睡眠不足。优选的是， 提供一种大麻素的组合用于改变关节炎的病因。更优 选的是， 提供一种大麻素组合用于治疗一种或多种症状并改变关节炎的病因。 0040 在一个实施方案中， 大麻素 x y 的比率小于或等于 19 1， 更优选 x y 的比率 是以 。

23、2 的整倍数从小于或等于 17 1 至小于或等于 3 1。更优选地， x y 的比率是以 0.25 的整倍数从小于或等于 2.5 1 至小于或等于 1.25 1。最优选地， x y 的比率基 本为 1 1， 尤其是 0.93 1。 0041 大麻素的优选组合包括 CBD THC、 CBDV THCV、 CBDV THC 和 CBD THCV。作 为替代， 包含 CBD、 CBDV、 THC 和 THCV 的组合可以被使用。 0042 本发明进一步的实施方案提供用作药物制剂的大麻素组合， 其以凝胶、 片剂、 液 说 明 书 CN 1976690 B4/14 页 7 体、 胶囊或用于汽化的给药形式。

24、被包装。更优选作为药物制剂的大麻素组合被包装用来 舌下或口腔给药， 优选作为舌下或口腔喷雾剂。有益的是， 该药物制剂进一步包含一种或 多种载体溶剂。优选的载体溶剂是乙醇和 / 或丙二醇。更优选乙醇对丙二醇的比率为 4 1-1 4。仍然更优选比率为 1 1。 0043 优选地剂量被配制成患者能够滴定其剂量。剂量范围优选为每种大麻素 5-25mg， 更优选每种大麻素 10-20mg， 优选每种大麻素 12-14mg， 仍然更优选每种大麻素 12.5-13.5mg。 0044 施用大麻素组合比如 THC 和 CBD 可以是同时向患者施用， 其中大麻素包含于同一 制剂中。大麻素也可以在分开的时间施用，。

25、 例如， 可以在施用含 THC 的制剂之前的固定时间 向患者施用含 CBD 的制剂， 由此缓解 THC 的已知可用 CBD 改善的一些副作用， 或反之亦然。 如果需要， 两种大麻素也可以连续施用给患者。 0045 优选的是， 本发明提供一种大麻素组合， 其作为一种或多种基于大麻的药物提取 物 (CBME/s)。在一个实施方案中， 通过超临界或亚临界 CO2提取来生产 CBME/s。在另一个 实施方案中， 通过与加热气体共挥发从植物材料提取来生产 CBME/s。优选的是， CBME/s 含 有在植物材料中天然存在的所有大麻素。作为替代， 合成的或高纯的大麻素分离物可以被 使用。 0046 根据本。

26、发明的第二方面， 提供一种治疗具有关节炎的对象的方法， 其包括给对象 施用大麻素组合x和y， 其中x选自大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(CBDV)而y选自-9-四 氢大麻酚 (THC) 或四氢次大麻酚 (THCV)， 其中 x y 的重量比率小于或等于 19 1。 附图说明 0047 本发明的某些方面仅通过实例的方式参考附图进一步描述， 其中 ： 0048 图 1 显示表征含 CBD 的基于大麻的药物提取物的 HPLC 色谱图 ； 0049 图 2 显示表征含 THC 的基于大麻的药物提取物的 HPLC 色谱图 ； 和 0050 图 3 显示表征含基本等量 CBD 和 THC 的基于大麻的药物。

27、提取物的 HPLC 色谱图。 具体实施方式 0051 基于大麻的药物提取物(CBME)的制备依照实施例1所概述而制备， 其含有基本等 量的大麻素 THC 和 CBD， 其被施用于患有类风湿性关节炎的患者， 作为次级病症所述患者还 具有疼痛。施用这种大麻素组合有可能减轻由类风湿性关节炎引起的疼痛和炎症， 但是没 有预料到的是， 含有约等量 THC 和 CBD 的这种基于大麻的药物提取物对类风湿性关节炎患 者中也产生了改变病因的作用。 0052 本发明的特征通过参考以下实施例并结合附图被进一步说明， 其中 ： 0053 图 1 显示表征含 CBD 的基于大麻的药物提取物 (CBME) 的 HPLC。

28、 色谱图 ； 0054 图 2 显示表征含 THC 的基于大麻的药物提取物 (CBME) 的 HPLC 色谱图 ； 和 0055 图 3 显示表征含基本等量 CBD 和 THC 的基于大麻的药物提取物 (CBME) 的 HPLC 色 谱图。 0056 实施例 1 ： 0057 制备基于大麻的药物提取物 (CBME) 说 明 书 CN 1976690 B5/14 页 8 0058 参照公开于 WO 02/064109 的方法 ( 实施例 15) 生产和制备药用大麻。获得的植 物材料按以下的流程图进行加工。高 THC 或高 CBD 的基于大麻的药物提取物的制造工艺被 描述。 0059 0060 获。

29、得的提取物被称为基于大麻的药物提取物， 并按照美国食品药品管理局 对 工 业 植 物 药 物 制 品 的 指 南 (the US Food and Drug Administration Guidance for IndustryBotanical Drug Products) 也 被 分 类 为 植 物 药 物 质 (Botanical Drug Substance)。 0061 CBME 中大麻素的量可以参考公开于 WO 02/064109 的方法， 通过 HPLC 测量来准确 评估 ( 实施例 16)。 0062 用 CO2萃取高 CBD 药用大麻植物生产的含 CBD 的 CBME 的 。

30、HPLC 色谱图的实例被显 示于图 1。用 CO2萃取高 THC 药用大麻植物生产的含 THC 的 CBME 的 HPLC 色谱图的实例被 显示于图 2。含相当比率 THC 和 CBD 的 CBME 的 HPLC 色谱图的实例被显示于图 3。 0063 本发明已经参考 THC 和 CBD 举例说明， 然而对本领域的技术人员来说由于 THC 和 THCV之间以及CBD和CBDV之间的药理学相似性， 很显然除THC和CBD之外另加大麻素THCV 和 CBDV 或用它们代替可以获得相似的结果。 0064 实施例 2 ： 0065 通过在类风湿性关节炎人患者中进行临床试验来评估基于大麻的药物提取物的 。

31、功效为了评估基于大麻的药物提取物对类风湿性关节炎中疼痛的功效， 进行了为期 7 周的 说 明 书 CN 1976690 B6/14 页 9 多中心、 双盲、 随机、 平行分组研究。基于大麻的药物提取物在乙醇 ： 丙二醇 (50 50) 的 赋形剂中含有浓度为 27mg/ml 的 -9- 四氢大麻酚 (THC) 和浓度为 25mg/ml 的大麻二酚 (CBD)。基于大麻的药物提取物在泵动作喷雾中提供， 其中每次动作递送 100l 喷雾， 其含 THC(2.7mg) 和 CBD(2.5mg)。 0066 研究对象被随机分别相同地施以基于大麻的药物提取物或安慰剂。在乙醇 ： 丙二 醇 (50 50)。

32、 赋形剂中， 安慰剂与活性制剂在外观、 气味和味道方面相当， 但不含有活性成 分。而且安慰剂也在崩动作喷雾中提供， 其中每次动作递送 100l 喷雾。 0067 在第一次访问时筛选合格的患者， 并在此时进行基线评估。两周后患者回来进行 第二次访问， 并在此时被随机分到两组中的一组。将研究药物仅作为晚间剂量施用并要求 患者对其施用剂量进行滴定直至他们获得最佳功效。 0068 对药物进行两周的滴定后， 患者回来做第三次访问， 此时患者要确定他们在研究 的余下三周中要摄入的剂量。 0069 每个患者所摄入的药物剂量不同， 但是都在 THC 和 CBD 各自 5-25mg 范围内， 大部 分患者接受各。

33、自10-20mg的THC和CBD。 每个患者滴定的平均剂量为13.5mg THC和12.5mg CBD。 0070 用研究药物 5 周后， 患者回来进行第四次访问。并在此阶段重复全部基线评估。 0071 功效评价被认为是本研究的一部分。 每位患者每日在自我评价日记卡上记录休息 和活动时的晨痛、 晨僵和睡眠质量。在第一次和第四次访问时完成简单格式的 McGill 问卷 调查以比较疼痛强度的变化， 目前的疼痛强度， 目前疼痛以及变化的总体印象。 0072 在第一次和第四次访问时， 从 28 关节计数 (28 joint count)、 红细胞沉降速率和 总体疾病活动指数计算出疾病活动指数 (Dis。

34、ease Activity Score)。 0073 为了判断任何变化， 在第一次和第四次访问时记录对使用复苏痛觉丧失 (rescueanalgesia)、 不良反应、 血液化学和生命体征的评估。 0074 结果 ： 0075 从该研究中收集到的一些数据描述如下。 0076 施用含浓度为 27mg/ml 的 THC 和浓度为 25mg/ml 的 CBD 的基于大麻的药物提取物 时， 对类风湿性关节炎患者休息时晨痛的比较 0077 如上所述对基于大麻的药物提取物的功效进行评估并且每日通过自我评估记录 休息时晨痛的程度。比较数据并进行统计分析。患者评估休息时晨痛的数值范围在 0( 无 疼痛 )-1。

35、0( 极度疼痛 ) 量表范围。表 1 和 2 对结果进行了举例说明。 0078 表 1 ： 说 明 书 CN 1976690 B7/14 页 10 0079 0080 说 明 书 CN 1976690 B8/14 页 11 说 明 书 CN 1976690 B9/14 页 12 0081 0082 该数据的统计分析显示于表 2。 0083 表 2 ： 0084 0085 LS 平均数是从基线调节评分的平均变化， 负差异表示有益。 0086 表 1 和 2 证明， 与施用安慰剂相比， 对患有类风湿性关节炎疼痛的患者施用 THC CBD(27mg/ml 25mg/ml) 导致休息时晨痛在统计学上显。

36、著的降低。施用含浓度为 27mg/ml的THC和浓度为25mg/ml的CBD的基于大麻的药物提取物时， 类风湿性关节炎患者 的睡眠质量的比较 0087 基于大麻的药物提取物的功效按上述方法评估， 患者每天通过自己评估记录所经 历的睡眠质量。比较数据并进行统计学分析。基于 0( 非常好 ) 到 10( 非常坏 ) 的量表评 估患者睡眠质量。结果列举在表 3 和 4 中。 0088 表 3 ： 说 明 书 CN 1976690 B10/14 页 13 0089 说 明 书 CN 1976690 B11/14 页 14 0090 说 明 书 CN 1976690 B12/14 页 15 0091 0。

37、092 这些数据的统计学分析显示于表 4。 0093 表 4 ： 0094 0095 LS 平均值是自基线调节评分的平均变化， 负差异表示有益。 0096 表 3 和 4 表 明， 与 施 用 安 慰 剂 比 较， 向 患 类 风 湿 性 关 节 炎 的 患 者 施 用 THC CBD(27mg/ml 25mg/ml) 导致睡眠质量的改善。 0097 施用含浓度为 27mg/ml 的 THC 和浓度为 25mg/ml 的 CBD 的基于大麻的药物提取物 时， 患有类风湿性关节炎患者的疾病活动评分的比较 0098 基于大麻的药物提取物的功效按上述方法进行评估， 在第一次访问和第四次访问 时测定每。

38、个患者的疾病活动评分。比较数据并进行统计学分析。结果列举在表 5 和 6 中。 说 明 书 CN 1976690 B13/14 页 16 0099 表 5 ： 0100 0101 这些数据的统计学分析显示于表 6。 0102 表 6 ： 0103 0104 LS 平均值是自基线调节评分的平均变化， 负差异表示有益。 0105 表 5 和 6 表明， 与施用安慰剂比较， 向患有类风湿性关节炎的患者施用 THC CBD(27mg/ml 25mg/ml) 导致疾病活动评分的改善。 0106 当向具有与类风湿性关节炎相关疼痛的患者提供时， 使用大约等量的大麻素 THC 和 CBD 的混合物， 导致休息。

39、时晨痛降低。被提供给等量 THC 和 CBD 混合物的患者所经历的 睡眠质量也显示出改善。被提供了药物的患者也经历了疼痛的降低， 正如问卷调查的记录 所示。所有这些中最有意义的是药物对患者疾病活动评分的影响。 0107 疾病活动评分是一种用来测定患者所经历的类风湿性关节炎程度的方法。 它涉及 测定 28 个不同关节是如何肿胀和疼痛。验血也被用作疾病活动评分的一部分以测量红细 说 明 书 CN 1976690 B14/14 页 17 胞沉降速率。该速率是一种实验室方法用于确定急性期对炎症的反应。基于病人感觉的综 合疾病活动评分也对计算全面数值有贡献。综合评分大于 3.7 被认为是高的。 0108。

40、 本发明发现使用约 1 1 组合的 THC 和 CBD 能够降低类风湿性关节炎患者的疾病 活动评分， 该发现的显著性很大。 0109 参考文献 ： 0110 Formukong E.A.， Evans A.T.and Evans F.J.(1988) 0111 Analgesic and Antiinflammatory activity of constituents 0112 of Cannabis saciva L.Inflammation 12(4)， 361-371 0113 Holdcroft A.et al.(1997a)Pain relief with oral 0114 ca。

41、nnabinoids in familial Mediterranean fever.Anaesthesia 0115 52(5)， 483-6 0116 Holdcroft A.et al.(1997b)Clinical trial experience 0117 with cannabinoids.Pharm.Sci.3， 546-550 0118 Klein T.W.， Newton C.and Friedman H.(1998)Immunol. 0119 Today 19， 373-380 说 明 书 CN 1976690 B1/3 页 18 说 明 书 附 图 CN 1976690 B2/3 页 19 说 明 书 附 图 CN 1976690 B3/3 页 20 说 明 书 附 图 。