手性巴氯芬的制备方法.pdf

本发明涉及“手性巴氯芬的制备方法”，属于手性化合物的合成领域。该方法的合成路线是：以3-(4-氯苯基)戊二酸为起始原料缩合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下制得关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；再经过Curtius重排(或Hofmann重排)反应制得手性巴氯芬。本发明方法反应步骤简短、操作简便、产品ee值高、成本低、收率高。

1、  一种手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤：

(S)-巴氯芬(I)                                          (R)-巴氯芬(II)
(1)制备中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯，乙酯，丙酯或异丙酯；
(2)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过克尔提斯重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；
(3)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼重排反应制得(R)-巴氯芬(II)。

2、  根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(1)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯。

3、  根据权利要求2所述的制备方法，所述手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物。

4、  根据权利要求3所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为1，4-蒽醌双二氢奎尼丁醚、2，5-二苯基-4，6-嘧啶双二氢奎尼丁醚或1，4-酞嗪双二氢奎尼丁醚。

5、  根据权利要求4所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为(DHQD)₂AQN。

6、  根据权利要求2所述的制备方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1∶0.05～1。

7、  根据权利要求6所述的制备方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1∶0.3。

8、  根据权利要求2所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应温度为-20～-60℃。

9、  根据权利要求2所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯或甲苯。

10、  根据权利要求9所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚。

11、  根据权利要求2所述的制备方法，所述手性催化剂可回收并重复利用。

12、  根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(2)中的克尔提斯重排，是(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯与叠氮磷酸二苯酯、三乙胺及甲醇反应，摩尔比为1∶1.1～1.8∶1.1～1.8∶3.5～6.6，反应溶剂为苯或甲苯。

13、  根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(3)中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10～30℃，反应时间为4～6d。

14、  根据权利要求13所述的制备方法，所述步骤(3)中的霍夫曼重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯，与(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为1.1～1.8∶1；反应温度为10～30℃，反应时间为24～30h。

15、  根据权利要求14所述的制备方法，所述步骤(3)中的霍夫曼重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1∶1；所用水为蒸馏水。

手性巴氯芬的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其是涉及一种手性巴氯芬((S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II))的制备方法。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)，是哺乳动物中枢神经系统中的重要的抑制性神经递质，具有重要的生理功能，如降低血压、促使精神安定、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、增加生长激素分泌、健肝利肾、改善更年期综合症等。巴氯芬(3-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸)为已知的高选择性高活性GABA_B受体激动剂。文献报道(Eur.J.Pharmacol.，1978，52，133)，(R)-巴氯芬活性强于(S)-巴氯芬，(结构式见I、II)但目前仅有其消旋体上市。

(S)-巴氯芬(I)                       (R)-巴氯芬(II)
已有许多文献(如Org.Lett.，2000，26，4257；Tetrahedron Asymmetry，2003，14，581；Tetrahedron Asymmetry，2005，16，2475；Tetrahedron，2005，61，6064；Tetrahedron Asymmetry，2000，11，975；Chirality，2002，14，169；Tetrahedron Lett.，1998，39，79等)报道了手性巴氯芬的合成，但多集中于酶催化、手性拆分、金属催化等方面。这些方法存在许多不足之处，如制备中使用昂贵试剂、反应路线长、收率低、操作繁杂等。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便的、高选择性的手性巴氯芬((S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II))的制备方法。
手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯，乙酯，丙酯或异丙酯。
(2)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过克尔提斯(Curtius)重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；
(3)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼(Hofmann)重排反应制得(R)-巴氯芬(II)。
所述步骤(1)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所用手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物，如：1，4-蒽醌双二氢奎尼丁醚[(DHQD)₂AQN，CAS号：176298-44-5]、2，5-二苯基-4，6-嘧啶双二氢奎尼丁醚[(DHQD)₂PYR，CAS号：149725-81-5]或1，4-酞嗪双二氢奎尼丁醚[(DHQD)₂PHAL，CAS号：140853-10-7]等，其中，优选(DHQD)₂AQN。
所述手性催化剂可回收并重复利用。
所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1∶0.05～1，其中优选1∶0.3。
所述不对称开环酯化的反应温度为-20～-60℃。
所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯、甲苯等，其中，优选乙醚。
所述步骤(2)中的Curtius重排，是(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三乙胺(Et₃N)及甲醇反应，摩尔比为1∶1.1～1.8∶1.1～1.8∶3.5～6.6，反应溶剂为苯或甲苯。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所述步骤(3)中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10～30℃，反应时间为4～6d。
所述步骤(3)中的Hofmann重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯(PIFA)，与(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为1.1～1.8∶1；反应温度为10～30℃，反应时间为24～30h。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所述步骤(3)中的Hofmann重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1∶1；所用水为蒸馏水。
本发明提供了一种合成手性巴氯芬的新方法，采用关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯通过两个不同的反应得到(S)-巴氯芬和(R)-巴氯芬。本发明的关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯是通过3-(4-氯苯基)戊二酸酐的不对称酯化反应得到的。本发明以3-(4-氯苯基)戊二酸为起始原料，3-(4-氯苯基)戊二酸缩合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；经不对称酯化得到关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，再经Curtius重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼(Hofmann)重排反应制得(R)-巴氯芬(II)，共经四步反应制得手性巴氯芬((S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II))，总收率分别为32.4％((S)-巴氯芬(I))及34.8％((R)-巴氯芬(II))，ee值＞94％。
反应路线如下：

根据本发明的上述内容，在不背离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它更多形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明不限于下述实例。
实例1
将3-(4-氯苯基)戊二酸(3.70g，15.29mmol)投入乙酸酐(4.2mL，45.87mmol)中，回流反应至完全溶解。冷至室温，滴加入乙醚(3mL)，过滤，稍许冷的乙醚洗，干燥，得3-(4-氯苯基)戊二酸酐2.77g，收率：81％，mp：128-129℃.¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.81-2.87(m，2H)，3.07-3.11(m，2H)，3.40-3.45(m，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：33.51，36.91(2C)，127.63(2C)，129.49(2C)，133.97，137.52，165.55(2C)；FT-IR(KBr，cm^-1)：1759(CO)；MS(m/z，％rel intensity)：226(M⁺，³⁷Cl，6)，224(M⁺，³⁵Cl，15)，140(33)，138(100)，115(9)，103(26)，77(9)；HRMS(ESI)calcd for C₁₁H₁₀ClO₃[M+H]⁺：225.0313，found：225.0316.
实例2
氩气保护下，将3-(4-氯苯基)戊二酸酐(0.32g，1.43mmol)加入90mL无水乙醚中，搅拌，冷却，加入(DHQD)₂AQN(0.39g，0.45mmol)，控温-40℃，滴加入无水甲醇(0.46g，14.30mmol)，加毕，继续控温-40℃反应120h。加入盐酸(1N，42mL)，升温至室温，乙酸乙酯提取(3×100mL)，干燥，浓缩。柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝15∶1，再乙酸乙酯)得(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯0.27g，收率：75％，95％ee，mp：103-104℃；[α]D25=-8.0(c0.88,CHCl3).]]>¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.59-2.78(m，4H)，3.58(s，3H)，3.59-3.62(m，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：37.33，39.97，40.25，51.71，128.61(2C)，128.82(2C)，132.81，140.70，171.73，176.85；FT-IR(KBr，cm^-1)：3035，1729，1700，1435，1273，1222，1162；MS(m/z，％rel intensity)：258(M⁺，³⁷Cl，4)，256(M⁺，³⁵Cl，14)，238(11)，227(6)，225(18)，212(33)，210(100)，198(18)，196(52)，168(27)，165(22)，152(55)，141(45)，138(21)，115(27)，103(32)，77(29)，59(20)；HRMS(ESI)calcd for C₁₂H₁₃ClNaO₄[M+Na]⁺：279.0395，found：279.0395.
实例3
室温下，将(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯(0.35g，1.37mmol)溶于无水苯(20mL)中，滴加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(0.57g，2.00mmol)及Et₃N(0.21g，2.0mmol)，回流反应7h，冷至室温，室温反应隔夜。滴加入无水甲醇(0.15g，4.67mmol)，回流反应10h。冷至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯，饱和NaHCO₃洗、水洗、5％HCl洗、水洗，干燥，浓缩得粗品。柱层析(环己烷/乙酸乙酯＝3∶1)得黄色油状物(S)-3-(4-氯苯基)-4-甲氧基羰基氨基丁酸甲酯0.24g，收率：62％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ2.46-2.63(m，2H)，3.20-3.22(m，2H)，3.38(m，1H)，3.49(s，3H)，3.51(s，3H)，4.70(brs，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)；¹³CNMR(125MHz，CDCl₃)：38.00，41.68，45.88，51.71，52.14，128.87(2C)，128.91(2C)，132.94，139.52，156.92，172.06；FT-IR(KBr，cm^-1)：3345，2953，1732，1534，1256，1167，1092，1014，828；HRMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₆ClNNaO₄[M+Na]⁺：308.0660，found：308.0664.
实例4
将4mL浓盐酸及1mL冰醋酸加入(S)-3-(4-氯苯基)-4-甲氧基羰基氨基丁酸甲酯(0.12g，0.42mmol)中，回流反应10h。冷至室温，加入10mL水，乙醚洗，水层减压浓缩得(S)-巴氯芬0.09g，收率：86％，mp：199-200℃；[α]D25=+2.2(c1.00,H2O).]]>图谱数据与(R)-巴氯芬一致。
实例5
将30mL浓氨水滴加入(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯(0.25g，0.78mmol)中，搅拌，室温反应5d。减压浓缩，将所得残渣加水溶解。冰水冷却下，滴加2M盐酸调pH至3～4。乙酸乙酯提取，水洗，干燥，浓缩得(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酰胺0.22g，收率：95％，mp：176-177℃，[α]D25=+7.3(c1.20,MeOH).]]>¹H NMR(500MHz，MeOH-d₄)：δ2.46-2.75(m，4H)，3.54-3.59(m，1H)，7.24-7.28(brs，4H)；¹³C NMR(125MHz，MeOH-d₄)：39.66，41.25，42.79，129.48(2C)，130.27(2C)，133.46，143.10，175.20，176.48；FT-IR(KBr，cm^-1)：3444，3327，2924，1699，1634，1250，1093，1040，1013，823；MS(m/z，％rel intensity)：243(M⁺，³⁷Cl，5)，241(M⁺，³⁵Cl，21)，225(7)，197(31)，196(37)，195(100)，180(54)，178(35)，167(83)；HRMS(ESI)calcd forC₁₁H₁₂ClNNaO₃[M+Na]⁺：264.0398，found：264.0401。
实例6
将(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酰胺(0.18g，0.75mmol)投入8mL乙腈及8mL水中，搅拌，加入双乙酰氧基碘代苯(PIFA)(0.42g，0.98mmol)，室温反应24h。加入60mL水稀释，滴加入3mL浓盐酸，搅拌1h。乙醚提取，水层减压浓缩，得(R)-巴氯芬0.11g，收率：60％，＞94％ee，mp：201-202℃；[α]D25=-2.6(c1.00,H2O).]]>¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.51-3.11(m，4H)，3.35-3.41(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(s，3H)，12.24(s，1H)；¹H NMR(500MHz，D₂O)：δ2.73-2.78(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.24-3.28(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)；¹³C NMR(125MHz，D₂O)：39.01，40.20，44.33，130.00(2C)，130.16(2C)，134.13，137.75，176.14；FT-IR(KBr，cm^-1)：3030，1725，1494，1411，1205，1182，1127，1089，1015，948，828；MS(ESI)m/z：214(M⁺-Cl)；HRMS(ESI)calcd for C₁₀H₁₃ClNO₂[M-Cl]⁺：214.0629，found：214.0631.