发明背景
1、发明领域
本发明概括地涉及癌症治疗领域。更具体而言，本发明涉及具有更 高稳定性并可注射的抗肿瘤药物组合物。
2、相关技术描述
已公开了各种方法来稳定包含类紫杉醇(taxoid)抗肿瘤剂的可注 射的药物组合物。在Bristol-Myers Squibb Company的第5,504,102号美 国专利中公开的方法涉及Cremophor EL(BASF提供的市售聚氧乙烯化 蓖麻油)的处理，其用于可注射的紫杉醇(一种抗肿瘤化合物)药物组 合物中。该专利公开了用氧化铝或者足够的酸处理Cremophor EL，以 减少羧酸根阴离子的浓度。根据该专利，羧酸根阴离子源自于Cremophor EL的制备，并催化紫杉醇的分解。虽然与不使用酸稳定剂来制造可注 射的药物组合物相比，无机酸处理以及进一步加工Cremophor EL在短 期储存条件(例如50℃下约2个月)下产生显著更好的稳定性，但长 期稳定性研究(如40℃/75％相对湿度下6个月)表明紫杉醇仍易于分 解。另外，无机酸处理方法必须小心控制，以使制剂的pH值在制造期 间以及在最终剂型中都不会达到紫杉醇由于酸催化水解机理而分解的水 平。
防止紫杉醇分解的第二个方法公开于NaPro BioTheraputics Inc.的第 5,733,888号美国专利中。根据该方法，将最终制剂的pH值维持在或者 低于7，由此可控制紫杉醇的分解。制剂的pH可通过用酸处理Cremophor EL来控制。该专利公开到，粉末形式的酸要优于包含水的酸。水是最 希望避免的，这是因为在存在酸时，即使在中等酸性pH水平，水为酸 催化水解紫杉醇提供了载体及试剂。另外，该类型的Cremophor EL处 理技术必须小心控制，以防止pH的偏差，该偏差有可能导致类紫杉醇 化合物的水解。
类紫杉醇化合物的其他药物制剂存在长期储存的问题。转让给 Rhone-Poulenc Rorer的几件美国专利(第5,403,858号美国专利、第 5,438,072号美国专利、第5,670,536号美国专利、第5,698,582号美国 专利、第5,714,512号美国专利)描述了由溶解于表面活性剂中的紫杉 烷化合物组成的制剂，所述表面活性剂选自于以下组中：聚山梨醇酯 (polysorbate)、聚氧乙烯二醇、或者氢化蓖麻油，而且基本上不含乙醇。 虽然乙醇含量的降低具有治疗优点，但这些制剂的稳定性仍值得怀疑。 这可由这些产品在冷冻条件下直接储存来证实。
长期储存寿命缩短导致制造成本增加，这是因为大量消耗原料，而 且产生较次质量的产品，这些都使患者的治疗成本增加。因此，需要稳 定方法来防止类紫杉醇抗肿瘤化合物在可注射的药物组合物中的分解， 而不取决于注射溶剂体系。
发明简述
根据本发明，提供一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包 括：(a)抗肿瘤化合物、(b)增溶/分散剂、和(c)稳定量的抗氧剂。
本发明药物组合物的制造技术是简单的，而且可使用常规的制造设 备。本发明的组合物在长期储存期间是稳定的。
附图简要描述
以下将参考附图进一步说明本发明，在附图中：
图1显示了在40℃/75％相对湿度的条件下储存6个月后Taxol和 本发明之经抗氧剂稳定的制剂的相对杂质浓度。这些曲线的斜率代表两 种制剂的分解速率。
发明的详细描述
本发明的可注射药物制剂包括抗肿瘤化合物、分散/增溶剂、以及 稳定量的抗氧剂。在此所用术语“抗肿瘤化合物”是指类紫杉醇化合物 以及结构上类似于类紫杉醇族的那些化合物。结构上类似的化合物是共 同具有以下结构的那些化合物： 其中：
1—6个碳原子的烷基或苯基 R3＝1—6个碳原子的烷基或苯基； R4＝1—6个碳原子的烷基或苯基。
抗肿瘤化合物的例子在此包括紫杉醇和docetaxel。根据本发明优选 的药物是紫杉醇。
在此所用术语“分散/增溶剂”是指那些能够在醇或水性介质中分 散或者增溶抗肿瘤化合物的化合物。分散/增溶剂能够以此方式发生作 用，这是因为在分散/增溶剂中存在疏水性和亲水性基团。具体而言， 疏水性基团与疏水性的抗肿瘤化合物相互作用，而亲水性基团与水相互 作用。该种行为使得能够增加抗肿瘤化合物在含水体系中的溶解度。合 适的分散/增溶剂的例子包括聚氧乙烯化蓖麻油、以及聚氧乙烯脱水山 梨醇酯。在此所用术语“聚氧乙烯化蓖麻油”是指那些能够增溶并分散 抗肿瘤化合物的蓖麻油产品。聚氧乙烯化蓖麻油是通过缩合蓖麻油和环 氧乙烷来制造的。优选的市售聚氧乙烯化蓖麻油产品的例子是商品名为 Cremophor EL和Cremaphor EL-P的市售产品。这些产品可容易地从德 国的BASF公司得到。Cremophor EL可通过第3,070,499号美国专利中 所公开的方法来制备，该专利的内容在此并入作为参考。典型地，根据 本发明的聚氧乙烯化蓖麻油为含有乙醇的50％(V/V)溶液。在此所用 术语“聚氧乙烯脱水山梨醇酯”是指已与环氧乙烷共聚的山梨醇及其脱 水物的酯。常用的市售聚氧乙烯脱水山梨醇酯可按以下商品名得到： Polysorbate20 NF、Polysorbate40 NF、Polysorbate60 NF、以及Polysorbate 80 NF。这些产品可容易地由ICI Americas(Wilmington，Delaware)购 得。典型地，根据本发明，聚氧乙烯脱水山梨醇酯以包含抗肿瘤化合物 的净溶液形式使用。最优选的增溶/分散剂是聚氧乙烯化蓖麻油。
在此所用术语“抗氧剂”是指那些比本发明的抗肿瘤化合物更易于 氧化的化合物。如果不使用抗氧剂，在增溶/分散剂中存在的氧化剂(如 残留的聚合反应引发剂、残留的环氧乙烷、金属离子等)会与抗肿瘤化 合物反应，使抗肿瘤化合物发生分解，其结果是最终可注射制剂的长期 稳定性丢失。在增溶/分散剂中添加抗氧剂抑制抗肿瘤剂的分解，这是 因为抗氧剂减少了在这些增溶/分散剂中或者任何在制造过程中产生的 含有增溶/分散剂的残留原料中存在的氧化剂。抗氧剂可以水溶液或者 以固体的形式添加在增溶/分散剂中，这取决于抗氧剂的溶解度。稳定 量的抗氧剂是任何可减少药物组合物中至少一种杂质的量、优选所有杂 质的量。令人希望的是，杂质的量被减少至少10％，优选减少至少20 —30％，并最优选减少至少50％。优选水溶性抗氧剂，以2.0—67.0％ (w/w)水溶液的形式添加在增溶/分散剂中，使最终制剂的浓度为0.01 —1.0％(w/w)。水溶性抗氧剂为偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸 钠、葡萄糖、酚以及苯硫酚。优选的抗氧剂是偏亚硫酸氢钠的水溶液。
本发明的药物组合物可使用常规的制药投料罐、过滤器、存储容器、 以及管形瓶来制备。具体而言，在投料罐中制备1∶1比例的增溶剂和 脱水醇。在侧向混合器中制备偏亚硫酸氢钠或者其他可溶性抗氧剂的溶 液，添加在包含脱水醇和增溶剂的投料罐中，并混合。然后将抗肿瘤化 合物添加在投料罐中，并与上述成分混合，所得溶液由0.22μm无菌过 滤器过滤至无菌存储容器中。接着，将无菌溶液无菌填充入无菌管形瓶 中。
典型地，根据本发明的抗肿瘤化合物以最终可注射的溶液形式提 供，其浓度范围是约6—40mg/ml。最优选的浓度是约6mg/ml的紫杉 醇。
典型地，根据本发明的增溶/分散剂以约40—100％(V/V)的浓度 提供，其为在脱水醇中的均匀溶液形式。最优选的浓度是约40—70％ (V/V)，为在脱水醇中的均匀溶液。
典型地，根据本发明的抗氧剂以约0.01—1％(w/w)最终可注射 溶液的浓度提供。最优选的浓度范围是约0.01—0.5％(w/w)最终可注 射溶液。
根据本发明的药物组合物以非水溶液的形式提供，以便在静脉注射 前用合适的注射液稀释。药物通常为30mg(5ml)和100mg(16.7ml) 多剂量管形瓶。静脉注射通常在3—24小时的时间中为135—175 mg/m2。药物在转移性癌、特别是卵巢和乳腺癌的首选或者随后化学治 疗失败后使用。
以下实施例用于进一步说明本发明，而绝不是对本发明范围的限 制。
实施例1
66.25g的无菌注射用水(USP)放入清洁且干燥的250ml玻璃烧 杯中。在该无菌注射用水(USP)中添加1.325g的偏亚硫酸氢钠(NF)， 并混合10分钟或者直至溶解。该溶液被封盖住，并放置在一侧供以后 使用。
将7501g的Cremophor EL-P放入19升的玻璃坛中。在Cremophor EL-P中添加5596g的脱水醇(USP)，然后混合10分钟或者直至均匀 分散。玻璃坛的上部空间充入经过滤的氮气(NF)，并同时混合。在 Cremophor EL-P和脱水醇的混合物中添加偏亚硫酸氢钠溶液，然后混合 10分钟或者直至均匀分散。玻璃坛的上部空间继续充入经过滤的氮气 (NF)。添加85.3g的紫杉醇，并混合10分钟或者直至完全溶解。用 脱水醇(NF)将最终溶液的重量调节至13250g，并彻底混合。该最终 溶液无菌填充入5ml单元管形瓶中。
表I：在40℃/75％相对湿度的条件下储存后Taxol以及根据实施例1
用抗氧剂稳定的制剂的对比性稳定研究 产品/条件 效力 (％) 杂质(％) BACIIIa 10-DATb 7-Epi-Taxol 总杂质 Taxol初始实验 101.5 0.02 0.16 - 0.44 抗氧剂稳定的制剂 初始实验 98.6 0.02 0.08 - 0.23 Taxol3个月 100.5 0.05 0.35 0.17 0.70 抗氧剂稳定的制剂 3个月 98.4 0.06 0.06 - 0.15 Taxol6个月 99.1 0.09 0.53 0.27 1.13 抗氧剂稳定的制剂 6个月 99.5 0.08 0.10 0.03 0.24 a.BACIII＝浆果赤霉素(Baccatin)III b.10-DAT＝10-脱乙酰基Taxol
表I提供了Taxol(一种包含紫杉醇的市售产品)以及根据实施例 1用抗氧剂稳定的制剂的对比性稳定研究数据。这些产品在40℃/75％ 相对湿度的条件下储存6个月。分析这些不同制剂的样品的杂质浓度。 这些产品的杂质分析表明，经过抗氧剂稳定的制剂与Taxol相比产生非 常低的杂质浓度。
实施例2
在注射容器中，使1.8g的紫杉醇与150ml的脱水醇混合，并搅拌 至溶解。然后添加150ml的聚7二醇40，并搅拌至溶解。添加50.0ml 的0.05％苯硫酚水溶液，然后剧烈搅拌，以确保完全溶解。
实施例3
用一系列不同的增溶/分散剂和抗氧剂进行类似于实施例1和2的 程序。表II总结了所用增溶/分散剂组合以及所得组合物的稳定性。
表II中的各制剂按照实验室规模制备，然后暴露于105℃的热环境 中5小时。分析样品的杂质浓度，并与加热(105℃共5小时)的对照 样品比较，该对照样品不包含抗氧剂。制剂包含约50％(V/V)的增溶 /分散剂，它们与乙醇均匀混合。抗氧剂的添加量为0.01—0.05％(w/w)。
表II：在不同的可注射载体中与紫杉醇一起使用抗氧剂 增溶或分散剂/抗氧剂/条件 杂质(％) BACIIIa 10-DATb 7-Epi-Taxol 总杂质 Cremophor EL-P/无/105℃ 3.43 0.29 0.20 4.81 Cremophor EL-P/0.05％苯硫 酚/105℃ 1.13 0.27 0.17 3.05 Cremophor EL-P/0.05％葡萄 糖/105℃ 2.98 0.28 0.15 4.30 Cremophor EL-P/0.01％偏亚 硫酸氢钠/105℃ 0.04 0.16 0.16 0.84 Polysorbate 80/无/105℃ 18.39 1.33 2.83 32.91 Polysorbate 80/0.05％苯硫酚 /105℃ 16.98 0.85 1.66 30.98 Polysorbate 80/0.05％葡萄糖 /105℃ 19.25 1.21 1.99 33.28 Polysorbate 80/0.01％偏亚硫 酸氢钠/105℃ 16.78 0.92 1.25 27.14 a.BACIII＝浆果赤霉素III b.10-DAT＝10-脱乙酰基Taxol
表II中的结果表明，抗氧剂组分的稳定作用取决于以下两个因素： (i)抗氧剂的氧化难易程度；和(ii)制剂所用的增溶/分散剂的性质。 在表II所示的所有情况下，偏亚硫酸氢钠对于制剂稳定性表现出最强的 效力。在制剂中添加苯硫酚，与适当的对照样品相比，在Cremophor和 Polysorbate 80混合物中增强稳定性。苯硫酚比偏亚硫酸氢钠效力低， 这最有可能是因为苯硫酚比偏亚硫酸氢钠略微更难以被氧化。最后，葡 萄糖仅在Cremophor制剂中表现中总的稳定作用，虽然其在polysorbate 组合物中也降低了杂质的浓度。