所属技术领域
本发明涉及一种治疗急性外感热病的药物，具体涉及一种以中草药为原料制 备的中成药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术
风温肺热是感受风热病邪所引起的四季皆有而以冬春两季多发的以发热、咳 嗽、咯痰为主要临床表现的急性外感热病。从临床表现来看，相当于西医的急性 肺炎、支气管周围炎和急性支气管炎等急性肺部感染疾病，为临床常见病，多发 病。目前抗生素在临床上治疗细菌性肺炎疗效显著，但病毒及耐药菌株引起的肺 炎仍然严重影响着人们的健康，革兰氏阴性菌引起的肺部感染病死亡率仍高达 50％左右。目前西医对急性肺部感染疾病的治疗仍以单纯的解热、抗炎、抑菌、 抗病毒为主，治疗药物以磺胺药和抗生素为主，治疗时间长，易带来副作用。中 医有外敷剂、口服剂，但存在吸收慢、起效不快的缺陷，不利于急性疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急性外感热病的药物，该药物可用于静脉注 射，起效迅速，疗效高。
本发明的另一目的在于提供该药物的制备方法。
本发明提供的一种治疗急性外感热病的药物，是由下述重量配比的中药原料 制成的药剂：
连翘1、鱼腥草1。
上述用于治疗急性外感热病的药物，可以制成药剂学上所说的多种剂型，如 注射液、粉针剂、口服液、胶囊或片剂。
将上述重量配比的原料制成本发明药物的方法，包括以下步骤：
(1)取连翘、鱼腥草混匀，用70～80％的乙醇加热回流提取，提取液减压浓 缩至相对密度为1.05～1.15，冷藏，取上清液用4～8倍量的水饱和的正丁醇分4～6 次萃取，减压回收、浓缩、真空干燥，得连翘和鱼腥草混合提取物；
(2)取上述提取物，加水，搅拌溶解、冷藏，取上清液用滤膜进行过滤， 滤液减压浓缩、真空干燥得干膏；
(3)取干膏加注射用水溶解，加入注射用甘露醇，调pH值为6.0～8.0，用 超滤膜进行超滤，收集超滤液，加注射用水至规定量，再用微孔滤膜过滤，分装 于西林瓶中，冻干、加塞、压盖，即得本发明冻干粉针剂。
本发明药方为治疗邪在肺卫之风温肺热病的有效中药配方。风温肺热病为风 热病邪犯肺，致卫气被郁及肺宣肃功能失常所致。治疗当以清热解毒、祛邪退热。 《素问·至真要大论》云：“风淫于内，治以辛平，佐以甘苦，以甘缓之，以辛 散之……。”鱼腥草味辛微寒，归肺经，辛可发散清肺气之热，寒则清肺热，解 热毒，本品清热解毒并能排脓消痈，以清肺经热邪见长，近来用治肺炎、急慢性 气管炎、肠炎及尿路感染，均有较好疗效；另外还具有清热除湿，利尿通淋的功 能，在方中用为君药。连翘味苦微寒，归肺、心、小肠经，清热解毒祛邪，并善 清心而散上焦之热，还能泻火解毒，消痈散结，前人有“疮家圣药”之美称，对 病毒有较强的灭活作用，且具广谱抗菌和显著抑制炎性渗出的作用，用为臣药。 二者合用，使热邪得解，毒邪得除，共奏清热解毒、祛邪退热之功效。
本发明药物具有清热解毒、祛邪退热的功效，主治急性外感热病---风温肺 热引起的发热、微恶风寒，咳嗽，咯痰，口渴、头痛、鼻塞、舌边尖红，苔薄黄 或黄白相兼，脉浮数等症，及急性肺炎、支气管周围炎等急性肺部感染疾病见上 述症状者。经药效学试验表明，本发明药物具有显著的的解热、抗菌、抗病毒和 提高免疫作用，对肺炎特别对急性肺炎、支气管周围炎等急性肺部感染有良好的 治疗作用。
下面结合实施例及主要药理毒理试验结果对本发明作进一步的说明。
实施例1
取连翘4800g、鱼腥草4800g，混匀，用8倍量75％的乙醇加热回流提取2 次，每次1小时，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(50 ℃)，冷藏，取上清液用4倍量的水饱和的正丁醇分4次萃取，合并正丁醇液， 减压回收正丁醇，浓缩液于65℃真空干燥，得连翘和鱼腥草混合提取物。取上 述提取物，加水2500ml，搅拌、溶解，溶液于4℃冷藏24小时，取上清液用0.45um 的滤膜进行过滤，溶液减压浓缩后于65℃真空干燥得干膏。取干膏加注射用水 2000ml溶解，加入45g的注射用甘露醇，用40％的氢氧化钠溶液调pH值为 6.0～8.0，用截留分子量为3000的超滤膜进行超滤，收集超滤液，加注射用水至 2500ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，冻干、加塞、压盖，即 得本发明冻干粉针剂。
实施例2
取连翘5100g、鱼腥草5100g，混匀，用9倍量70％的乙醇加热回流提取2 次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.15(50 ℃)，冷藏，取上清液用6倍量的水饱和的正丁醇分5次萃取，合并正丁醇液， 减压回收正丁醇，浓缩液于65℃真空干燥，得连翘和鱼腥草混合提取物。取上 述提取物，加水2500ml，搅拌、溶解，溶液于4℃冷藏24小时，取上清液用0.45um 的滤膜进行过滤，溶液减压浓缩后于65℃真空干燥得干膏。取干膏加注射用水 2000ml溶解，加入50g的注射用甘露醇，用40％的氢氧化钠溶液调pH值为 6.0～8.0，用截留分子量为3000的超滤膜进行超滤，收集超滤液，加注射用水至 2500ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，冻干、加塞、压盖，即 得本发明冻干粉针剂。 药理毒理试验
1、主要药效学试验：对本发明冻干粉的主要药效学进行了试验研究。本发 明冻干粉20g/L浓度组对HSV-1毒株有明显的抑制病毒致细胞病变的作用。体内 试验表明，采用甲1型流感病毒FM1株感染小鼠为动物模型，复方鱼腥草冻干粉 对能明显降低感染致死量流感病毒小鼠的死亡率，显示出较好的保护作用；对流 感病毒引起的小鼠肺炎病变有明显的抑制作用，能延长流感病毒感染的小鼠生存 时间，能抑制流感病毒增殖。复方鱼腥草冻干粉体外试验对6种有代表性的病原 菌和条件致病菌菌株有不同程度的抑制作用；体内抗菌试验表明，本发明冻干粉 ip5.2g/kg、10.4g/kg、20.8g/kg剂量组可降低金黄色葡萄球菌攻击小鼠的死亡 率(P＜0.01)，具有抗感染、保护动物的作用；本发明冻干粉具有抑制二甲苯致 小鼠毛细血管通透性增加的作用；还具有抑制大鼠足跖肿胀形成的作用；表明本 发明冻干粉有一定的抑菌作用，尤其对金黄色葡萄球菌有较强体内保护作用，并 有较明显的抗炎消除肿胀作用。本发明冻干粉iv1.3g·Kg-1、2.6g·Kg-1、5.2g·Kg-1对伤寒四联菌苗致家兔发热模型具有显著解热作用，比灌胃给药途径作用起效 快，作用效果更明显。免疫实验证明本发明冻干粉对网状内皮系统吞噬功能具有 激活和增强作用；可明显提高羊红细胞诱导的循环抗体水平，说明本发明冻干粉 对机体体液免疫系统有增强作用；本发明冻干粉(20.8g/kg、10.4g/kg、5.2g/kg， iv)均对DNFB诱导的小鼠迟发型超敏反应有明显抑制作用，表明本发明冻干粉 能够提高机体的细胞免疫功能。另外本发明冻干粉对醋酸诱发小鼠扭体反应的潜 伏期时间无影响，高、中剂量可明显减少15min内的扭体次数，并使不出现扭 体动物数增加。
2、一般药理试验：观察本发明冻干粉对心血管系统、呼吸系统和中枢神经 系统的影响。实验结果表明，本发明冻干粉在20.8g/kg和41.6g/kg剂量范围内， 对小鼠自发活动明显减少；采用ECG-6511心电图仪与BL-410生物机能实验系统 同步记录狗的血压、心率、心电图及呼吸各项参数。结果表明，在2.5g/kg、 10.0g/kg剂量下，复方鱼腥草冻干粉对狗血压、心率、心跳节律以及心电图各 波群未见明显影响，对狗呼吸频率与深度无明显影响。说明本发明冻干粉在治疗 剂量下对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统无明显不良影响。
3、急性毒性试验：本发明冻干粉用生理盐水注射液，按组间1∶0.85比值 递减法稀释，配为3.4、2.89、2.46g/kg三个浓度，30只(♂♀各半)小鼠分3 组，按小鼠0.2ml.10g-1体重尾静脉注射给药一次，即每公斤体重68.0、57.8、 49.1g生药/kg三个剂量组，给药后动物出现死亡，24小时后末死亡动物恢复正 常，第8天处死动物。解剖观察主要脏器，均无肉眼可见异常，iv最大耐受量 为57.8g/kg(约相当于临床日用量的173倍)。使用原浓度一日内给小鼠腹腔注 射二次或三次，累计剂量136g.kg-1生药与204g.kg-1生药，给药后动物有疼痛样 扭体动作，给药三次的2小时后有13只小鼠出现死亡，未死亡动物次日恢复正 常，连续7天观察和解剖观察未见异常，ip最大耐受量为136g/kg(约相当于临 床日用量408倍)。
4、大鼠长毒试验：拟本发明冻干粉长期毒性试验设置正常对照组、本发明 冻干粉高、中、低三个剂量组(34.0g/kg、17.0g/kg、8.5g/kg)共四组。以临 床日应用剂量标准计算，则大鼠的本发明冻干粉高、中、低三个剂量组分别为人 临床有效剂量的102、56、28倍；对照组给予等容量生理盐水，试验周期为30 天，采用大鼠腹腔注射给药。结果显示各组均未见动物死亡，动物活动、饮食、 大便、皮毛光泽情况均未见有任何异常，大鼠体重随年龄增长而增加，大鼠心、 肝、脾、肺、肾、甲状腺、肾上腺、睾丸、子宫、脑、前列腺等脏器系数与正常 组比较，未见明显改变。血液学指标中剂量组的GRAM的恢复期、高剂量组HGB 与对照组有显著差异外，其他各组均未见异常改变。所测血液生化指标与正常对 照组比较，GLU、TP、BUN有明显变化，其余各项指标均未见异常。对所有大 鼠进行系统尸检、病理组织切片，各组织、器官未发现异常。提示复方鱼腥草冻 干粉剂量在临床使用范围内，具有良好的安全性。
5、犬长期毒性试验：本发明冻干粉12.0、6.0、3.0g生药/kg(大、中、小) 三个剂量，相当于临床36、18.0、9.0倍，采用5％葡萄糖注射液稀释，按10ml/kg 体积(等体积不等浓度)，经Beagle犬连续30天静脉滴注和停药恢复期观察21 天。
大剂量组全程试验，6只犬静脉滴注后。主要特征是静脉滴注药后15分钟 内～1小时之间，有不同程度的流涎，烦躁，恶心、呕吐(呕吐为食物、轻度腹 泻等)消化系统症状。中也偶见有上述症状、小剂量和对照组(5％葡萄糖注射液) 均无明显异常。停药观察21天均未见异常。小便常规检查未见异常。各组给药 30天体重与药前自身比较均增长。动物外观正常、活泼。
药前2次，给药30天，以及停药21天检查外周血象值均在正常范围内，与 对照组比较无统计学差异；骨髓象增生活跃，未见异常细胞；血液生化10项指 标检查，各指标与给药前和组间比较其结果一致，未见异常。心电图检查均为窦 性心律，P、QRS波与主波方向一致，各波电压、时间正常；系统尸解各组各主 要脏器均无肉眼可见异常；脏器系数经统计学处理均未见差异；病理组织学心、 肾、肝、脾、肺、肾上腺、甲状腺、垂体、前列腺、胸腺、睾丸(附睾)、卵巢、 子宫、胃、十二指肠、胰腺、、脑(小脑)、注射部位血管组织检查，未见异常。 停药观察21天，各犬各指标检查也未见异常。
综上：本发明冻干粉17.0g/kg生药对犬肠胃有轻微刺激，对外周血象、血 液生化各指标、心电图无影响，系统尸解无肉眼可见病变，组织病理学检查未见 异常，停药21天未见异常。适度的稀释和滴速在12.0g/kg生药以下剂量，应用 动物是安全剂量。
6、制剂安全性试验：对本发明冻干粉进行了血管刺激性、局部刺激性、溶 血、过敏作用和热原检查，实验结果表明，复方鱼腥草冻干粉各实验结果均符合 临床用药的安全规定要求，说明本发明冻干粉是一种安全的注射剂。