技术领域
本发明涉及一种外用及眼用凝胶制剂。
背景技术
目前，临床上用于治疗烧烫伤、皮肤感染、毛囊炎、疖肿、脓疱病、外伤 感染、湿疹感染、妇科阴道炎、宫颈炎和治疗眼部疾病的外用药物品种中，应 用较为广泛的有治疗细菌感染的药物，如外用的四环素软膏、氧氟沙星软膏、 眼科的氧氟沙星滴眼液、氟哌酸滴眼液、润舒滴眼液等；这些品种的主要药理 作用是抑制病原微生物，从而治疗和预防感染；但不具备促进组织愈合和抑制 疤痕组织功能；并且大多数眼用制剂为滴眼液；由于人眼结膜囊容限的限制和 眼解剖的特点，滴入眼结膜囊的药物会很快被泪液稀释并从鼻泪管排出，使眼 表面药物浓度迅速下降。为了维持局部药物浓度，就必须频繁用药。此外，上 述药物之间常产生交叉耐药性。因此，临床上需要一种既具有抗感染功能又具 有促进组织愈合及抑制疤痕组织形成和较长时间维持眼表面有效药物浓度并对 多数耐药菌株具有确切疗效的外用药物。
发明内容
本发明为临床提供一种实用、方便、可靠的治疗和预防感染及促进伤口愈 合、抑制疤痕组织形成的，既具有抗感染功能又具有促进角膜上皮生长和组织 愈合的，用于治疗眼部疾病的眼用凝胶制剂。
本发明以加替沙星为主要成分，辅以壳聚糖为凝胶基质及等渗调节剂、PH 调节剂、防腐剂、灭菌注射用水等，按常规分别制成外用凝胶及眼用凝胶等剂 型。使其既具有抗感染功能又具有促进伤口愈合、抑制疤痕组织形成，同时， 又可增加滴眼液的粘稠度，延长药物在眼表面的浓度，促进角膜上皮细胞生长 和眼组织愈合。
本发明加替沙星的含量为0.1％-3％(重量)；壳聚糖的含量为0.3％-3％(重 量)。
本发明外用凝胶制的优选方案是加替沙星含量为0.3％-2％(重量)，壳聚 糖的含量为1％-2％(重量)；在眼用凝胶制剂的优选方案加替沙星的含量为0.3％ -1％(重量)，壳聚糖的含量为0.3％-1.5％(重量)。
加替沙星作用机制与其它抗菌药物完全不同，对β-内酰胺类药物已产生耐 药性的流感杆菌、葡萄球菌、淋球菌、肺炎链球菌等仍具有抗菌活性。加替沙 星有抑制螺旋酶的作用，有等位基因特异性地通过8-甲氧基团产生抑制和杀灭 细菌活性，对耐喹诺酮的细菌也有效。加替沙星与非喹诺酮类药物无交叉耐药。 以DNA螺旋酶(DNA gyrase)为靶酶，主要与 螺旋单位结合构成螺旋酶-DNA 加替沙星复合体，阻碍酶反应过程，干扰细菌DNA复制而起到杀菌作用。加 替沙星抗菌作用的强弱主要取决于加替沙星与DNA螺旋酶亲和性以及细菌细胞 外膜的药物通透性。加替沙星在细胞内的活性主要在于细胞内药物的浓度。
加替沙星对链球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷白菌、粘膜炎莫拉菌、流感 嗜血菌、淋球菌具有杀菌作用；加替沙星对以上细菌最小抑菌浓度MIC90≤ 0.39mg/L，加替沙星抗G+、G-细菌活性为环丙沙星和左氧氟沙星的2倍-32倍； 对喹诺酮类药产生耐药的葡萄球菌、粪肠球菌、大肠埃希氏杆菌、阴沟肠杆菌、 耐青霉素和大环内酯的肺炎链球菌，以及对氨苄西林产生耐药性的流感嗜血菌 均有效。
本发明中的壳聚糖是甲壳质经脱乙酰基而得到的一种天然阳离子多糖。具 有可降解性、良好的成膜性、优良的生物相容性及一定的抗菌和抗肿瘤等优异 性能。广泛应用于医药、食品、化工、环保等行业，素有万能多糖的美誉，被 欧美学术界誉为继蛋白质、脂肪、糖类、维生素和无机盐之后的第六生命要素。
医药上，利用其成膜性、可吸收性和杀菌性，用于制备人造皮肤、人造血 管、手术缝合线，并用作止血剂和伤口愈合剂、抗肿瘤剂、免疫促进剂和抗胆 固醇剂，又可作为人工肾的吸附解毒剂，脱内毒素超滤膜。
本制剂采用壳聚糖制成外用及眼用凝胶，能促进上皮生长，加速创面愈合， 具有调节免疫反应、抑制疤痕组织增生，并能延长药物在眼表面停留时间，长 时间维持眼局部药物浓度，同时壳聚糖还具有一定的抗菌作用。
如前所述，加替沙星外用及眼用凝胶为加替沙星和壳聚糖组成的凝胶制剂， 既具有较强的抗菌活性，又可延长药物与局部组织的接触时间，长时间维持药 物局部的有效杀菌浓度；同时，所含的壳聚糖又具有增加机体免疫力、抑制疤 痕组织形成和促进组织生长及创面愈合能力的作用。因而可广泛应用于眼科、 妇科及外科细菌感染及促进伤口愈合。对细菌引起的外科感染、妇科感染及眼 科感染的疖肿、毛囊炎、脓疱病、外伤感染、湿疹感染、阴道炎、宫颈炎和结 膜炎、角膜炎、角膜溃疡以及烧烫伤有显著的疗效，并解决了临床上缺乏促进 创面愈合及上皮组织生长能力，抑制疤痕组织形成和长时间维持局部药物浓度 的药物。
本发明由于将加替沙星与新型药用辅料壳聚糖有机地结合起来，制成外用 和眼用凝胶制剂；因而使其既具有较强的抗菌活性，又提高了局部药物浓度和 延长了药物在局部的作用时间；同时，又具有促进创面愈合和上皮组织生长、 抑制疤痕组织形成能力。
本发明对加替沙星的体外抑菌实验研究表明：加替沙星对大肠杆菌、绿脓 杆菌、金黄色葡萄球菌等均有显著的抑菌作用；其结果比环丙沙星、氧氟沙星、 左氧氟沙星的抑菌作用强。
本发明通过对皮肤和角膜创伤愈合促进作用的动物实验研究表明：加替沙 星外用和眼用凝胶制剂可使皮肤及角膜上皮增殖加快，成纤维细胞数量增多， 肉芽组织生长加快；皮肤和角膜创口抗拉强度明显高于对照组。因此，加替沙 星外用和眼用凝胶制剂具有促进皮肤和角膜上皮生长，加速皮肤和角膜实质层 创伤愈合的功能。
本发明通过对家兔皮肤和眼局部刺激性实验研究表明：加替沙星外用及眼 用凝胶制剂对家兔皮肤及兔眼无刺激性。
本发明通过临床对20例I°-II°烧烫伤、20例褥疮、20例毛囊炎、20例 疖肿、20例脓疱病、20例湿疹感染和50例细菌性阴道炎、宫颈炎及50例眼科 细菌性结膜炎、角膜炎的临床使用结果表明，本品临床疗效肯定，效果优于对 照组。
本发明所涉及到的等渗调节剂、PH调节剂、防腐剂等，可选用药典、教科 书及文献收载的相关品种，依常规方法调整。
具体实施方式
本发明所涉及的外用及眼用凝胶制剂的几种实施例如下：
实施例一：为本发明一种外用凝胶制剂，其组成为：加替沙星10g、壳聚 糖15g、盐酸(0.1mol/L)适量、灭菌注射用水加至1000ml。其制备方式为： 将壳聚糖加入处方量80％的注射用水中，加盐酸适量，使其溶解；加入加替沙 星，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸调节PH值至4.6-5.6，加水至全量，搅匀， 滤过，分装于铝管中，每支装10ml即得。
本发明中的加替沙星(Gatifloxacin)是喹诺酮类药物。加替沙星是由美 国布迈施贵宝制药公司、日本Kyorin公司和德国Gruenenthal药厂开发的新一 代喹诺酮类抗菌药。该药于1999年第1-2季度，已分别由美国布迈施贵宝制 药公司、日本Kyorin公司和德国Gruenenthal药厂向各自的医药管理部门递交 了新药申请，目前，加替沙星已被美国FDA批准上市。
实施例二：为本发明一种眼用凝胶制剂，其组成为：加替沙星5g、壳聚糖10g、 硼酸16g、氯化钠8g、盐酸(0.1mol/L)适量、灭菌注射用水加至1000ml。其 制备方式为：将硼酸溶于处方量80％的注射用水中，加入壳聚糖，搅拌使溶解； 加入加替沙星、氯化钠，搅拌使溶解，用0.1mol/L盐酸调节PH值至4.6-5.6， 加水至全量，搅匀，滤过，分装于铝管中，每支装10ml，用100℃流通蒸汽灭 菌30分钟，即得。
其余剂量组可参照上述实施例，依常规调整处方制得。