发明领域
本发明涉及缓释口服剂型的药物组合物。
发明背景
因大量原因而采用常规的缓释口服剂型的药物组合物。这样的组合 物提供药学活性试剂的长时间释放，与非缓释的或立即释放的组合物相 反，后者中的所有药学活性试剂都在摄取组合物之后立即在短时间内释 放。因为这种立即释放导致在患者系统内达到活性试剂峰浓度之后浓度 降低至治疗有效水平以下，所以非缓释组合物通常分若干单独的剂型全 天给药。常规的缓释组合物因此提供了优于非缓释组合物的优点，即提 供了减少在给定时间阶段内所需给药次数的能力，例如变多次给药为单 次给药，改善了患者的顺应性，提供了长时间更恒定的活性试剂血液浓 度。
尽管缓释组合物通常允许活性试剂的所需剂量在所需释放阶段内 单次给药，例如单次每日剂量，不过这样的组合物仍可能表现出显著数 量活性试剂的过早释放。基于多种原因，药学活性试剂的这种过早释放 或“爆发”能够降低所释放的活性试剂的总体治疗效率。当活性试剂释 放所针对的器官以恒定速率处理该活性试剂时，就会发生这样的问题。 因此，过早释放导致活性试剂的量超过器官在给定时间内所能够处理的 量，也就是说器官被活性试剂“淹没”。大量活性试剂可能因此通过器 官而未被处理，基本上浪费在用户系统内，没有提供治疗效果。
美国专利5376383在实施例8中教导了一种基质释放系统，其中 含有治疗剂洛伐他汀、羟丙基纤维素(KLUCELLF)和羟丙基甲基纤维 素(METHOCELE5和METHOCELK15M)。按照厂商的介绍，KLUCELLF 的分子量范围约为95000。在如此低的分子量下，不知道KLUCELLF 是否对基质释放系统的释放情况有什么影响。关于给药后不久的释放情 况，’383专利仍然保持沉默。
可取的是研制这样一种组合物，它提供常规的缓释组合物的所有优 点，又使显著量活性试剂的过早释放最小化。
附图的简要说明
图1描绘组合物在水中的溶解-时间关系，其中组合物中羟丙基甲 基纤维素的含量是各不相同的。
图2描绘组合物在pH4.0乙酸盐缓冲液中的溶解-时间关系。
图3描绘组合物在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解-时间关系。
图4描绘组合物在水中的溶解-时间关系。
图5描绘含有羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素两者的组合物的溶 解-时间关系，其中该溶解介质是pH6.8磷酸盐缓冲液。
图6描绘含有羟丙基甲基纤维素但是不含羟丙基纤维素的组合物的 溶解-时间关系，其中该溶解介质是pH6.8磷酸盐缓冲液。
发明概述
本发明涉及含有药学活性试剂、羟丙基甲基纤维素和非离子型亲水 性聚合物的药物组合物，该聚合物选自由数均分子量为90000至 1300000的羟乙基纤维素、数均分子量为370000至1500000的羟丙 基纤维素和数均分子量为100000至500000的聚(氧化乙烯)组成的 组。
本发明还涉及在哺乳动物内释放药学活性试剂的方法，其中该方法 包括将作为药物组合物一部分的该药学活性试剂对该哺乳动物给药，该 组合物包括药学活性试剂、羟丙基甲基纤维素和非离子型亲水性聚合 物，该聚合物选自由数均分子量为90000至1300000的羟乙基纤维素、 数均分子量为370000至1500000的羟丙基纤维素和数均分子量为 100000至500000的聚(氧化乙烯)组成的组。
发明的详细说明
已经惊人地发现，除了羟丙基甲基纤维素(以下称为“HPMC”)以 外还含有至少一种非离子型亲水性聚合物的组合物防止药学活性试剂 从该组合物的过早释放。本文所用的“过早释放”是指大量的药学活性 试剂在组合物摄取后的短时间内释放，例如爆发，使活性试剂转化为生 物可利用形式的量超过靶向活性部位所能够有效处理的活性试剂的量。 过早释放的活性试剂可能因此通过靶向活性部位而未被处理。结果可能 降低了药物组合物的治疗功效。
用在药物组合物中的非离子型亲水性聚合物选自由数均分子量为 90000至1300000、优选为约1000000至约1300000的羟乙基纤维素 (以下称为“HEC”)、数均分子量为370000至1500000、优选为850000 至1500000、更优选为1000000至1200000的羟丙基纤维素(以下称 为“HPC”)和数均分子量为100000至500000、优选为150000至 300000、更优选为200000的聚(氧化乙烯)(以下称为“PEO”)组成 的组。
HEC聚合物的例子是商业上可从Hercules Incorporated， Aqualon Division得到的NATROSOL250H或NATROSOL250L。HPC 聚合物的例子也是可从Hercules Incorporation，Aqualon Division得到的KLUCEL或KLUCELHXF，PEO聚合物的例子是可从 Union Carbide Corporation得到的POLYOX。制备适用于本文所 述组合物的非离子型亲水性聚合物的方法是本领域技术人员已知的。
非离子型亲水性聚合物在药物组合物中的含量范围可以是从约1至 约20重量百分比，优选为约3至约12重量百分比，更优选为约4至 约7重量百分比。非离子型亲水性聚合物的含量足以防止药学活性试剂 的过早释放。
如上所述，本文所述的药物组合物还含有HPMC，其含量应有效提 供药学活性试剂在摄取后的缓释。本文所用的“缓释”是指药学活性试 剂经过长时间从剂型中释放，例如超过约六小时。优选地，药物组合物 在摄取后前八个小时内释放少于约80重量百分比的活性试剂，余量药 学活性试剂随后释放。在优选的组合物中，少于约15重量百分比的药 学活性试剂在摄取后前0.5小时内释放，约10至约50重量百分比的 药学活性试剂在摄取后2小时内释放，约40至约60重量百分比的药 学活性试剂在摄取后约6小时内释放。
药物组合物包含约15至约50重量百分比的HPMC，优选为约20 至约40重量百分比的HPMC，以组合物的总重量计。HPMC和非离子型 亲水性聚合物的重量比优选为HPMC比非离子型亲水性聚合物从约 10∶1至约3∶1，更优选为约7∶1至约5∶1，进而更优选为约6∶1。
一种可用在本文所述药物组合物中的HPMC聚合物是商业上可从 Dow Chemicai得到的METHOCEL。优选地，HPMC的羟丙基(HP)取代 度将高达约12，也就是说，HPMC将包含高达约12％的HP官能度。优 选地，HPMC将包含约7至约12％的HP官能度，更优选为约7至约9％HP。 优选地，HPMC的正常粘度(水中2.0％HPMC)为约100至约100000cps， 数均分子量为约20000至约170000。特别优选的HPMC是 METHOCELK100LV，它的数均分子量为约20000至约30000。制备这 些HPMC聚合物的方法是本领域技术人员熟知的。
摄取后，非离子型亲水性聚合物和HPMC形成其中含有活性试剂的 凝胶基质。药学活性试剂然后从凝胶基质中释放一段时间，从而提供活 性试剂的延缓释放，以便实质量的所释放的活性试剂可以在靶向活性部 位被有效处理。优选地，凝胶基质具有足够的强度，以防止基质的实质 性过早降解。凝胶基质还应当是在一定时间阶段内形成的，可有效防止 活性试剂在凝胶基质形成之前过早释放。例如，凝胶基质优选地在组合 物摄取之后约5分钟内形成，以防止活性试剂在凝胶形成之前爆发。据 信，非离子型亲水性聚合物能够降低凝胶形成的速率至可接受的水平。
可以通过本发明给药的典型药学活性试剂包括但不限于：(a)中枢 神经系统(CNS)药，例如抗精神病药、抗惊厥剂(包括卡马西平和奥卡 西平)、抗抑郁药、抗癫痫药、抗焦虑药和安眠药；(b)心血管药，例 如抗心律失常药、降血脂药、抗心绞痛药、抗凝血剂、抗高血压药、抗 血小板剂、利尿剂和电解质(Ca，K，Mg)；和(c)消炎药、平喘药、抗 关节炎药、口服降血糖药和芳香酶抑制剂；等等。
可被释放的药学活性试剂不加限制地包括无机和有机化合物，包括 作用于下列部位的药物：外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、神 经系统、骨骼肌、心血管、平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效 应器接合部位、内分泌与激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、 营养与排泄系统、激素与组胺抑制系统。可以使用作用于中枢神经系统 的那些物质，例如抗抑郁药，包括阿米夫胺、阿米替林、阿拉丙酯、普 罗替林、多塞平、丙米嗪(imiprimine)、曲唑酮(trazodine)、 paprotiline、齐美利定、氟伏沙明；抗精神病-神经抑制剂，例如氯 丙嗪、氟哌啶醇、硫利达嗪、三氟拉嗪、MK-0212、瑞莫必利；抗惊厥 剂，例如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥；镇静-安眠剂，例 如三唑仑、氯氮、替马西泮、chlorazepate、阿普唑仑、地西泮、 氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、羟嗪、普拉西泮、甲丙氨酯、布他比妥、 奥芬那君、氯唑沙宗、环苯扎林；抗震颤麻痹药，例如苯托品、卡比多 巴、左旋多巴、L647339；镇痛药，例如对乙酰氨基酚、羟考酮、氢可 酮、可待因和丙氧芬。还可以使用呼吸剂，包括拟交感神经药、支气管 扩张药、抗组胺药；和平喘药，例如安非拉酮、麻黄碱、肾上腺素、异 丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、赛庚啶、阿扎他定、苯海拉明、异 丙嗪、氯苯那敏、溴苯那敏、氨茶碱、茶叶碱、沙丁胺醇、曲尼司特、 恩丙茶碱和布地奈德。还可以使用心血管和抗高血压药，包括冠状血管 舒张药、强心甙、β-阻滞剂、慢钙通道阻断剂、抗心律失常药、外周 血管舒张药，例如硝酸异山梨酯、硝酸甘油、双嘧达莫、地高辛、纳多 洛尔、普萘洛尔、美他洛尔(metaprolol)、阿替洛尔、噻吗洛尔、丙 吡胺、普鲁卡因酰胺、硝苯地平、奎尼丁、利多卡因、地尔硫、维拉 帕米、哌唑嗪、clinidine、肼屈嗪、甲基多巴、卡托普利、甲基酪氨 酸(metyresine)、依那普利、赖氨普利(lysinopril)、非洛地平、妥 卡尼。还可以使用利尿剂，例如阿米洛利、螺内酯(spiranolactone)、 氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氯噻酮、美扎拉宗、呋塞米、氨苯蝶啶、 甲氯噻嗪、依他尼酸、茚达立酮；抗动脉硬化药，例如缀合的雌激素、 雌二醇、乙炔雌二醇、己烯雌酚；孕激素，例如孕酮、羟基孕酮、甲羟 孕酮、炔诺酮；糖皮质激素和盐皮质激素，例如氢化可的松、倍他米松、 地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙和MK-0621。还可 以使用非甾体消炎药、抗关节炎与抗痛风药，例如别嘌醇、阿斯匹林、 非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松、舒林酸、托美丁、二 氟尼柳(diflunisol)、吡罗昔康、甲氯芬那酸酯、青霉胺、丙磺舒和 秋水仙碱；胃肠剂，包括抗胆碱能剂、抗痉挛剂、止泻剂；和抗溃疡组 胺-H2-拮抗剂，例如氯贝胆碱、克利溴铵、双环维林、美克洛嗪、普鲁 氯嗪、曲美苄胺、洛派丁胺、西咪替丁(cimetadine)、雷尼替丁、地 芬诺酯、法莫替丁和奥美拉唑；口服降血糖药，例如氯磺丙脲、妥拉磺 脲和甲苯磺丁脲；抗凝血剂，例如华法令、苯茚二酮和茴茚二酮；抗感 染药，包括抗生素、抗微生物剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂；和抗真菌剂， 例如头孢西丁、噻苯达唑、头孢氨苄、四环素、氨苄西林、阿莫西林、 磺胺甲噁唑(sulfamethoxacole)、头孢克洛、红霉素、青霉素、硝基 呋喃妥英、米诺环素、多西环素、头孢羟氨苄、咪康唑、非那吡啶、诺 氟沙星、氯舒隆、氟氘丙氨酸、戊齐酮、cilastin、磷霉素、伊维菌 素、亚胺培南、阿普西特和膦甲酸；营养添加剂，包括维生素类，例如 异维A酸(维生素A)、维生素D、生育酚(维生素E)和植物甲萘醌 (维生素K)；氨基酸，例如L-色氨酸和L-赖氨酸；和脂质，例如玉 米油和中链甘油三酯。另一类可以使用的药物试剂包括有助于减少人胆 固醇的那些试剂。
上面列举的药学活性试剂在药物组合物中的含量可以是约0.1至 约80重量百分比，优选为约10至约50重量百分比，更优选为约20 至约40重量百分比。
已知作为HMG-CoA还原酶抑制剂的一类药学活性试剂已知用在某 些药物组合物中，以促进人血浆胆固醇水平的降低。制备HMG-CoA还 原酶抑制剂的方法是本领域技术人员熟知的，这样的试剂包括商业上可 得到的氟伐他汀(可从Novartis Pharmaceuticals，Inc.得到，品 名为LESCOL)、辛伐他汀(可从Merck&Co.，Inc.得到，品名为 ZOCOR)、atorvastatin(可从Warner-Lambert得到，品名为 LIPITOR)、普伐他汀(可从Bristol-Myer Squibb得到，品名为 PRAVACHOL)、cerivastatin(可从BASF得到，品名为LIPOBAY)、 洛伐他汀(可从Merck&Co.，Inc.得到，品名为MEVACOR)和美 伐他汀。HMG-CoA还原酶抑制剂可以使用其游离酸的形式、酯的形式或 药学上可接受的盐。该药学上可接受的盐例如包括钠盐、钙盐和酯盐。
HMG-CoA还原酶抑制剂可以使用外消旋混合物，或者酌情使用活性 更高的立体异构体。例如，可以使用3-R-5-S-氟伐他汀钠与3-S-5-R- 氟伐他汀钠的外消旋混合物，不过已经发现立体异构体3-R-5-S-氟伐 他汀钠是活性更高的形式。
存在的HMG-CoA还原酶抑制剂的含量可以有效抑制人内胆固醇的 生物合成。在一种实施方式中，药物组合物包含约5至约50重量百分 比的HMG-CoA还原酶抑制剂，以组合物的总重量计。更优选地，组合 物包含约20至约40重量百分比的HMG-CoA还原酶抑制剂，以组合物 的总重量计。
其它可以加入组合物中以便于加工和/或提供组合物的改进性质的 成分包括熟知的压片粘合剂(例如明胶、糖、天然与合成树胶、聚乙烯 吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素(croscarmelose)、聚 乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁、氢化植物 油、巴西棕榈蜡)、流动剂(例如二氧化硅)、抗粘连剂或滑动剂(例 如滑石)以及甜味剂、着色介质(例如氧化铁、铝片)、填充物(例如 乳糖和其它碳水化合物、预胶凝淀粉、碳酸氢钾)、矫味介质和抗氧化 剂。参考制备片剂或胶囊剂或其它剂型的标准程序和实践，本领域技术 人员将易于做出特定成分或成分组合和用量的选择。
本文所述的药物组合物可以对哺乳动物、更尤其对人给药，用于与 其中所包括的特定药学活性试剂有关的治疗。
实施例1
计算和称重一部分氟伐他汀钠。将碳酸氢钾、微晶纤维素、聚维酮 (povidone)、HPC和HPMC称重，各自放入单独的带标记的容器内。 然后将20重量百分比批量的OPADRY黄YS-1-6347-G放入带标记的 容器内。按顺序将微晶纤维素、氟伐他汀钠、聚维酮、HPC和HPMC转 移到collette gral内，用低速搅拌桨和切碎器混合5分钟。利用旋 风式磨，使刀片低速向前运动，使所得混合物通过0.033英寸筛。过 筛后的物料然后再次在collette gral中用低速搅拌桨和切碎器混合。
将碳酸氢钾溶于纯净水，得到澄清的均匀溶液。然后将碳酸氢钾溶 液与过筛后的物料混合，所得混合物在collette gral中用快速搅拌 桨和低速切碎器造粒。加入上述溶液后，造粒应当用快速搅拌桨和低速 切碎器继续30秒钟，再用快速搅拌桨和快速切碎器进行30秒钟。造 粒后的混合物然后在流化床干燥机中干燥，入口温度为50℃，得到LOD 为2％至3％。
然后利用旋风式磨，使刀片低速向前运动，使干燥后的颗粒通过 1/16英寸筛。根据1/16英寸过筛步骤的实际收率与该步骤的理论收率 之比，计算硬脂酸镁的量并称重。称重后的硬脂酸镁然后通过60目筛， 在自由下落混合机中与于颗粒混合，所得造粒混合物排入塑料衬里的带 标记的转鼓中。造粒混合物然后压制成片，将药片除尘，通过金属检验 器，贮存在带标记的塑料转鼓中。
关于片剂包衣，将OPADRY黄与所需量的纯净水混合，得到10w/w％ 悬浮液。将药片转移到包衣锅中，加热至40-45℃。然后加入OPADRY 黄悬浮液，喷涂药片，直到每片增重3％时为止。关掉包衣喷淋装置， 关掉包衣锅加热装置并轻推包衣锅5分钟使药片冷却。
实施例2
按照实施例1所述方法，将84.24mg氟伐他汀钠与下列赋形剂混 合，得到表1所述的单一剂型：
表1 氟伐他汀钠 84.24mg 碳酸氢钾，USP 8.42mg 微晶纤维素，NF，PH101(AVICEL) 111.26mg 聚维酮，USP 4.88mg HPC，NF(KLUCELHXF) 16.25mg HPMC，USP(METHOCELK100LV) 97.50mg 硬脂酸镁 2.44mg OPADRY黄 9.75mg
实施例3
按照实施例1所述方法，将84.25mg氟伐他汀钠与下列赋形剂混 合，得到表2所述的单一剂型：
表2 氟伐他汀钠 84.25mg 碳酸氢钾，USP 8.42mg 微晶纤维素，NF，PH101(AVICEL) 111.2mg 聚维酮，USP 4.88mg HPC，HF(KLUCELHXF) 16.25mg HPMC，USP(METHOCELK100LV) 32.50mg HPMC，USP(METHOCELK15M) 32.50mg HPMC，USP(METHOCELK4M) 32.50mg 硬脂酸镁，NF 2.44mg OPADRY黄，YS-1-6347-G 9.75mg
实施例4
按照实施例1所述方法，将168.48mg氟伐他汀钠与下列赋形剂混 合，得到表3所述的单一剂型：
表3 氟伐他汀钠 168.48mg 碳酸氢钾，USP 8.42mg 微晶纤维素，NF，PH101(AVICEL) 65mg 聚维酮，USP 20.5mg HPC，NF(KLUCELHXF) 20.5mg HPMC，USP(METHOCELK100LV) 110.7mg HPMC，USP(METHOCEL) 12.3mg 硬脂酸镁，NF(1％) 4.1mg OPADRY红 12.3mg
实施例5
制备实施例2所述药物组合物的剂型，不过将HPMC的重量百分比 从30重量百分比变为10重量百分比，增量为5重量百分比。然后试 验每种剂型在水中的溶解作用，搅拌桨速为50rpm，温度为37℃。
每次实验结果按溶解百分率对时间作图，如图1所示。
对比例1
按照实施例1所述方法制备具有下表4所述组成的剂型：
表4 氟伐他汀钠 42.12mg 碳酸氢钠 4.21mg 微晶纤维素，NF(PH01) 146.17mg 聚维酮 6.25mg HPC，NF(KLUCELHXF) 50.00mg 硬脂酸镁NF 1.25mg OPADRY黄 10.00mg
对比例2
按照实施例1所述方法制备具有下表5所述组成的剂型：
表5 氟伐他汀钠 42.12mg 碳酸氢钠 4.21mg 微晶纤维素，NF(PH01) 118.67mg 聚维酮 6.25mg HPMC，NF(METHOCELHXF) 77.50mg 硬脂酸镁NF 1.25mg OPADRY黄 10.00mg
对比例3
试验实施例2、对比例1和对比例2的剂型在37℃温度下的溶解作 用，方法是将每种剂型放入100mM乙酸盐缓冲液中，在50rpm桨速下 搅拌。
乙酸盐缓冲液含有溶解在约450毫升水中的4.0克氢氧化钠。加入 乙酸调节pH为4.0，溶液用蒸馏水稀释至一升。
溶解数据按溶解百分率对时间作图，如图2所示。从图中可以看出， 含有HPC但是不合HPMC的对比例1氟伐他汀组合物与实施例2组合物 相比，显示出不可取的高速溶解速率。
对比例4
试验实施例3、对比例1和对比例2的剂型在37℃温度下的溶解作 用，方法是将每种剂型放入pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中，在50rpm 和100rpm桨速下搅拌。
磷酸盐缓冲液含有溶解在约500毫升水中的3.312克磷酸二氢钠 一水合物和3.692克无水磷酸一氢钠。所得溶液用蒸馏水稀释至一升。
溶解数据按溶解百分率对时间作图，如图3所示。从图中可以看出， 实施例2氟伐他汀组合物在搅拌速度为50rpm下的释放情况相当于仅 含有HPMC或HPC之一的氟伐他汀组合物。
对比例5
试验实施例2、对比例1和对比例2的剂型在37℃温度下的溶解作 用，方法是将每种剂型放入蒸馏水中，在50rpm桨速下搅拌。
每次实验结果按溶解百分率对时间作图，如图4所示。从图中可以 看出，实施例2氟伐他汀组合物的溶解情况相当于仅含有HPMC或HPC 之一的氟伐他汀组合物。
对比例6
重复试验实施例2和对比例2的剂型在37℃温度下的溶解作用， 方法是将每种剂型放入pH6.8的50mM磷酸盐缓冲液中，在50rpm桨 速下搅拌。
磷酸盐缓冲液含有溶解在约500毫升水中的3.312克磷酸二氢钠 一水合物和3.692克无水磷酸一氢钠。所得溶液用蒸馏水稀释至一升。
实施例2和对比例2的溶解数据按溶解百分率对时间作图，分别如 图5和6所示。对比图5和6显示，含有HPMC和HPC两者的实施例2 组合物在溶解情况的再现性上优于仅含有HPMC的对比例2组合物。