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1、(10)授权公告号 CN 102139084 B (45)授权公告日 2012.02.22 CN 102139084 B *CN102139084B* (21)申请号 201110081214.2 (22)申请日 2011.04.01 A61K 36/9066(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (73)专利权人 南京中医药大学 地址 210046 江苏省南京市仙林大学城仙林 大道 138 号 (72)发明人 潘林梅 薛博瑜 孙丽霞 严令耕 倪荷芳 CN 1263772 A,2000.08.23, CN 1806845 A,2006.07.26, 无 . 验方选登 .家庭医。
2、药 .2005,( 第 7 期 ),21. 林威君 . 台湾高雄地区非酒精性脂肪性肝 病的临床研究 .中国博士学位论文全文数据 库 .2010,( 第 10 期 ),11-38. 刘秀娥 . 非酒精性脂肪肝的中医药治 疗文献分析 .中国优秀硕士论文全文数据 库 .2010,( 第 12 期 ),10-30. (54) 发明名称 一种用于治疗脂肪肝的中药组合物及其制备 方法和应用 (57) 摘要 本发明提供一种中药组合物， 通过消食导滞、 降低血脂达到治疗脂肪肝疾病的目的， 为了达到 这个目的， 采用如下技术方案 ： 它所含的活性成 分由下列重量份原料配比制备而成 ： 丹参 10-30 份、 荷。
3、叶 10-30 份、 山楂 10-30 份、 泽泻 10-30 份、 制何首乌 10-30 份、 郁金 10-30 份和垂盆草 10-30 份， 并采用了相应的制备方法， 该中药组合物具有 消食导滞、 降低血脂， 治疗脂肪肝作用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张子路 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102139084 B1/1 页 2 1. 一种用于治疗脂肪肝的中药组合物， 它的活性成分由下列重量份配比的原料制备而 成 ： 丹参 10-30 份、 荷叶 10-30 份、 山楂 10-30 份、 泽泻 10-。
4、30 份、 制何首乌 10-30 份、 郁金 10-30 份和垂盆草 10-30 份。 2. 一种用于治疗脂肪肝的中药组合物， 它的活性成分由下列重量份配比的原料制备而 成 ： 丹参 20 份、 荷叶 20 份、 山楂 20 份、 泽泻 20 份、 制何首乌 20 份、 郁金 20 份和垂盆草 20 份。 3.如权利要求1或2所述用于治疗脂肪肝的中药组合物， 其特征在于剂型是颗粒剂、 片 剂、 口服液、 胶囊剂。 4. 一种制备如权利要求 1 或 2 所述用于治疗脂肪肝的中药组合物的方法， 其特征在于 制备步骤为 ： 取处方量的丹参、 荷叶、 山楂、 泽泻、 制何首乌、 郁金和垂盆草药材并混合。
5、， 加水 2 次， 煎煮， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05-1.10， 65测， 加适量乙醇使含醇 量达 75， 以体积分数计， 0-10冷藏 24-48 小时， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩至相对密度 为 1.10-1.15， 65测， 干燥， 粉碎成干浸膏粉， 加入辅料， 制成所需制剂。 5. 根据权利要求 4 所述用于治疗脂肪肝的中药组合物的制备方法， 其特征在于第一次 加水量为混合药材总重量的 10 倍， 煎煮 2-3 小时， 第二次加水量为混合药材总重量的 8 倍 量水， 煎煮 1-2 小时。 6. 如权利要求 1 或 2 所述的中药组合物在制备治疗脂肪肝药物中的应。
6、用。 权 利 要 求 书 CN 102139084 B1/6 页 3 一种用于治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及中药制剂技术领域， 具体涉及一种用于治疗脂肪肝的中药组合物和制 法及应用。 背景技术 0002 随着我国人民物质生活水平的不断改善， 国内脂肪肝的发病率逐年升高， 已占到 平均人口的 10， 成为目前仅次于病毒性肝炎而严重危害人类健康的第二大肝病。尤其 值得关注的是， 脂肪肝发病有低龄化趋势。据调查， 在某些地区我国脂肪肝的发病率可高 达 20左右 ； 广州 30 岁左右人群脂肪肝发病率为 20至 30， 上海某高校脂肪肝发病率 为 8.8， 北。
7、京某高校脂肪肝发病率为 11， 在肥胖、 嗜洒和糖尿病人群中可高达 50 60， 其中约 25的脂肪肝患者发生肝纤维化， 1.5 8.0的患者发展为肝硬化， 从而 使患者生活质量下降， 预期寿命缩短。 因此， 脂肪肝的防治对阻止慢性肝病的进展和改善预 后是十分重要的， 重视并加强对脂肪肝的防治对于提高广大群众的健康水平具有重要的意 义。 0003 脂肪肝为肝内脂类代谢异常， 主要是甘油三酯在肝细胞内的过度沉积， 导致肝细 胞脂肪变性。其产生的主要原因有 ： 肥胖症肝内脂肪浸润。糖尿病。酒精中毒。 肝炎、 肝硬化。药物性。肝代谢性疾病等。根据脂肪浸润程度及分布范围不同， 分为局 限性和弥漫性两种。
8、， 病理及临床病程为可逆性。 0004 目前， 国内外对于脂肪肝尚无理想的特效治疗药物。临床上已有的常用防治脂肪 肝的药物大多作用缓和， 治疗范围局限， 疗效不显著， 有的药物长期使用对肝脏有损伤， 不 宜用于脂肪肝的治疗， 有的药物还会产生毒副作用。 为此， 急需开发出更多安全有效的治疗 脂肪肝的药物满足临床治疗的需要。 0005 患病率高， 复发率高是脂肪肝的主要特点， 同时反映出脂肪肝治疗药物市场的需 求巨大。中成药已经在脂肪肝用药市场占有重要地位， 因为中成药副作用小， 疗效确切， 适 用于长期用药， 适应了脂肪肝容易复发的特点， 临床应用非常广泛。 发明内容 0006 发明目的 ： 。
9、为了解决上述问题， 本发明的目的在于提供一种可消食导滞、 降低血 脂， 治疗脂肪肝疾病的中药制剂。为了达到这个目的， 采用如下技术方案 ： 0007 技术方案 ： 一种用于治疗脂肪肝的中药组合物， 它所含的活性成分由下列重量份 原料配比制备而成 ： 丹参 10-30 份、 荷叶 10-30 份、 山楂 10-30 份、 泽泻 10-30 份、 制何首乌 10-30 份、 郁金 10-30 份和垂盆草 10-30 份。 0008 一种用于治疗脂肪肝疾病的中药组合物， 它所含的活性成分由下列重量份原料配 比制备而成 ： 丹参 20 份、 荷叶 20 份、 山楂 20 份、 泽泻 20 份、 制何首。
10、乌 20 份、 郁金 20 份和垂 盆草 20 份。 0009 本发明剂型是颗粒剂、 片剂、 口服液、 胶囊剂。 说 明 书 CN 102139084 B2/6 页 4 0010 制备所述用于治疗脂肪肝的中药组合物的方法， 其特征在于制备步骤为 ： 取处方 量的丹参、 荷叶、 山楂、 泽泻、 制何首乌、 郁金和垂盆草药材并混合， 加水 2 次， 煎煮， 合并煎 液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05-1.10， 65测， 加适量乙醇使含醇量达 75， 以体积 分数计， 0-10冷藏 24-48 小时， 滤过， 滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为 1.10-1.15， 65 测， 干燥， 粉碎。
11、成干浸膏粉， 加入辅料， 制成所需制剂。 0011 上述用于治疗脂肪肝的中药组合物的方法， 第一次加水量为混合药材总重量的 10 倍， 煎煮 2-3 小时， 第二次加水量为混合药材总重量的 8 倍量水， 煎煮 1-2 小时。 0012 有益效果 ： 0013 本发明为南京中医药大学中医学博士生导师薛博瑜教授经 20 多年的临床使用， 取得了显著的疗效的个人经验方。 初步药理研究发现本方具有良好的调脂、 保肝、 改善血循 环等作用， 疗效可靠， 且未发现毒副作用。本方因对高血脂症、 脂肪肝的中医病因病机和治 法分析准确、 配伍合理， 在临床治疗中取得了显著的疗效。 0014 从中医理论看， 本方。
12、中丹参苦， 微寒。归心、 肝经， 有活血化瘀、 降脂减肥、 安神宁 心、 清热消肿的功效。 荷叶味苦辛微涩、 性凉， 归心、 肝、 脾经， 清香升散， 具有消暑利湿， 健脾 升阳， 散瘀止血的功效 ； 主治暑热烦渴， 头痛眩晕， 水肿， 食少腹胀， 泻痢， 白带， 脱肛， 吐血， 衄血， 咯血， 便血， 崩漏， 产后恶露不净， 损伤瘀血。丹参与荷叶为方中君药。山楂消食导滞， 用于肉食积滞， 泻痢不爽。泽泻甘淡性寒， 归肾 ； 膀胱经， 能利水渗湿 ； 泄热通淋。制何首乌 苦、 甘、 涩， 温。归肝、 心、 肾经。能补肝肾， 益精血， 乌须发， 强筋骨。用于血虚萎黄， 眩晕耳 鸣， 须发早白， 。
13、腰膝酸软， 肢体麻木， 崩漏带下， 久疟体虚 ； 高血脂。山楂、 泽泻、 制何首乌为 方中臣药， 助君药活血化瘀、 降脂减肥之功。郁金辛、 苦， 寒。归肝、 心、 肺经。能行气化瘀， 清心解郁， 利胆退黄及保护肝脏、 促进胆汁分泌和排泄、 降血脂， 抑制中枢神经， 影响消化系 统及抗肿瘤等功效。垂盆草性凉， 味甘、 凉， 能清利湿热， 有降低谷丙转氨酶作用。用于急性 肝炎、 迁延性肝炎、 慢性肝炎。郁金和垂盆草为佐使药。全方消食导滞， 降低血脂， 治疗脂肪 肝。 0015 本课题研究， 能积极有效地防治脂肪肝的发生与发展， 这对于提高脂肪肝病人的 生存与生活质量、 保护广大脂肪肝病人的健康， 。
14、进而提高劳动生产力， 具有重要意义和较高 的实用价值。 由于本病发病率高， 预计一经市场推广应用， 必将产生良好的社会效益和经济 效益。 具体实施方式 0016 以下通过实施例形式， 对本发明的上述内容再作进一步的详细说明， 但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例， 凡基于本发明上述内容所实现的技术均 属于本发明的范围。 0017 1、 结合具体实施方式， 对本发明进一步说明如下 ： 0018 按下表中所列重量配比称取本发明所需原料， 单位 ： g 0019 剂型 丹参 荷叶 山楂 泽泻 制何首乌 郁金 垂盆草 颗粒剂 10 30 10 30 10 30 10 说 明 书 CN。
15、 102139084 B3/6 页 5 口服液 20 20 20 20 20 20 20 片剂 30 10 30 10 30 10 30 胶囊剂 20 20 20 20 20 20 20 0020 本发明中， 丹参为双子叶植物唇形科 Labiatae 鼠尾草属植物丹参 Salvia miltiorrhiza Bge. 的干燥根及根茎。荷叶为睡莲科植物莲 Nelumbo nucifera Gaertn. 的干燥叶。山楂为蔷薇科植物山里红 Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br. 或 山 楂 Crataegus pinnatifida Bge. 的 干。
16、 燥 成 熟 果 实。 泽 泻 为 泽 泻 科 植 物 泽 泻 Alismaorientalis(Sam.)Juzep. 的块茎。决明子为豆科一年生草本植物决明或小决明 Catsiatora Linn 的干燥成熟种子。制何首乌为何首乌的炮制加工品。何首乌为蓼科植 物何首乌 Fallopia multiflora(Thunb.)Harald. 的干燥块根。郁金为姜科植物温郁金 Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling 的干燥块根。垂盆草为景天科植物垂盆草 Sedum sarmentosum Bunge 的新鲜或干燥全草。 0021 2. 制备实施例 0022 颗粒剂。
17、的制备 ： 0023 取丹参 10g、 荷叶 30g、 山楂 10g、 泽泻 30g、 制何首乌 10g、 郁金 30g 和垂盆草 10g 药材并混合， 第一次加入混合药材总重量的10倍量水， 煎煮2小时， 第二次加入混合药材总 重量的 8 倍量水， 煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05-1.10， 65测， 加适量乙醇使含醇量达 75， 以体积分数计， 0-10冷藏 24 48 小时， 滤过， 滤液回收乙 醇并浓缩至相对密度为 1.10-1.15， 65测， 干燥， 粉碎成干浸膏粉， 再加入糊精、 可溶性淀 粉、 乳糖、 蔗糖、 甘露醇等其中一种或几种， 用适。
18、量 80乙醇润湿， 制软材， 过 14 目筛制粒， 70-80干燥， 60 目整粒， 分装， 外包装， 送检合格， 得颗粒剂成品。 0024 口服液的制备 ： 0025 取丹参 20g、 荷叶 20g、 山楂 20g、 泽泻 20g、 制何首乌 20g、 郁金 20g 和垂盆草 20g 药材并混合， 第一次加入混合药材总重量的10倍量水， 煎煮3小时， 第二次加入混合药材总 重量的 8 倍量水， 煎煮 2 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05-1.10， 65测， 加适量乙醇使含醇量达 75， 以体积分数计， 0-10冷藏 24 48 小时， 滤过， 滤液回收乙 醇并浓缩。
19、至相对密度为 1.10-1.15， 65测， 干燥， 粉碎成干浸膏粉， 以重量组分计算 ： 按 1 ： 0.05 0.15 比例分别称取干浸膏粉和蔗糖， 将蔗糖制成单糖浆后与干浸膏粉混匀， 加入苯 甲酸钠 0.1 0.25等作为防腐剂， 得口服液成品。 0026 片剂的制备 ： 0027 取丹参30g、 荷叶10g、 山楂30g、 泽泻10g、 制何首乌30g、 郁金10g和垂盆草30g药 材并混合， 第一次加入混合药材总重量的10倍量水， 煎煮2小时， 第二次加入混合药材总重 量的 8 倍量水， 煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05-1.10， 65测， 加 。
20、适量乙醇使含醇量达75， 以体积分数计， 0-10冷藏2448小时， 滤过， 滤液回收乙醇并 浓缩至相对密度为 1.10-1.15， 65测， 干燥， 粉碎成干浸膏粉， 再加入淀粉、 糊精、 糖粉、 乳 糖、 微晶纤维素等其中的一种或几种辅料， 混合均匀， 用适量 80乙醇润湿， 制软材， 过 30 目筛制粒， 于7080干燥， 用60目筛整粒， 压片， 包糖衣， 分装， 外包装， 送检合格， 得片剂 说 明 书 CN 102139084 B4/6 页 6 成品。 0028 胶囊剂的制备 ： 0029 取丹参20g、 荷叶20g、 山楂20g、 泽泻20g、 制何首乌20g、 郁金20g和垂盆。
21、草20g药 材并混合， 第一次加入混合药材总重量的10倍量水， 煎煮2小时， 第二次加入混合药材总重 量的 8 倍量水， 煎煮 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05-1.10， 65测， 加 适量乙醇使含醇量达75， 以体积分数计， 0-10冷藏2448小时， 滤过， 滤液回收乙醇并 浓缩至相对密度为 1.10-1.15， 65测， 干燥， 粉碎成干浸膏粉， 再加入淀粉、 糊精、 糖粉、 乳 糖、 微晶纤维素等其中的一种或几种辅料， 混合均匀， 用适量 80乙醇润湿， 制软材， 过 30 目筛制粒， 于 70 80干燥， 用 60 目筛整粒， 再装入 1 号胶囊， 分。
22、装， 外包装， 送检合格， 得 胶囊剂成品。 0030 3. 对高脂小鼠血脂的影响 0031 实验动物 ： 昆明种小鼠， 雄性， 体重 18-22g， 南京中医药大学实验动物中心提供。 0032 实验药物 ： 本中药组合物口服液， 规格 ： 10ml/ 支 ( 相当于含生药 14g)， 按上述实 施例中口服液的制备方法制备， 南京中医药大学自制， 批号 ： 20100512， 脂必妥胶囊， 由成都 地奥九鸿制药厂生产， 批号为 0806211， 规格 ： 每粒装 0.24g。高脂饲料 ： 10蛋黄粉、 1.2 胆固醇、 10猪油、 78基础饲料。 0033 给药剂量 ： 按照 人和动物间按体表。
23、面折算的等效剂量比值表 ， 每日 70 公斤人的 用量为 42g， 每日每只 20g 小鼠的用量为 42*0.0026 0.11g， 因每支口服液 10ml 含生药量 为14g， 即每只小鼠的用量为0.0786ml， 为便于给药， 小剂量灌胃0.1ml口服液， 即中剂量和 高剂量分别灌胃 0.2ml 和 0.4ml， 每日每只 20g 小鼠灌胃的口服液含生药量分别为 0.14g， 0.28g， 0.56g， 则按小鼠体重计， 低剂量、 中剂量和高剂量分别为 7g 生药量 /kg、 14g 生药量 /kg 和 28g 生药量 /kg。 0034 主要试剂 ： 总胆固醇(TC)、 甘油三酯(TG)。
24、、 高密低脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度 脂蛋白 (LDL-C) 测定试剂盒， 北京中生生物工程公司产品。 0035 实验过程 ： 选健康小鼠 60 只， 随机分出 10 只作为正常组， 其余 50 只小鼠， 饲以高 脂饲料， 正常饮水， 造模 14d， 得到模型组。模型造成后， 随机分成 5 组 ： 模型组、 高剂量组 (28g 生药量 /kg)、 中剂量组 (14g 生药量 /kg)、 低剂量组 (7g/ 生药量 kg)、 阳性药脂必妥组 (340mg/kg)， 其中 3 个剂量组、 脂必妥组按上述剂量灌胃给药， 正常对照组和模型组给同体 积的水， 每天上午 1 次， 连续 30d， 。
25、取血测定各鼠 TC， TG， HDL-C， LDL-C， 各组数据以均值 标 准差表示， 组间进行 t 测验。结果见表 1 0036 表 1. 本中药组合物口服液对实验性高脂小鼠血酯水平的影响 (n 10) 0037 说 明 书 CN 102139084 B5/6 页 7 0038 注 ： 同模型组相比 *p 0.05* 0.01 ； 同脂必妥组相比 0.05 0.01 0039 结论 ： 本中药组合物口服液各剂量组能降低实验性高脂小鼠血酯水平。 0040 4、 临床研究结果 0041 临床药物 ： 本中药组合物口服液， 规格 ： 10ml/ 支 ( 相当于含生药 14g)， 按上述实 施例中。
26、口服液的制备方法制备， 南京中医药大学自制， 批号 ： 20100512， 0042 临床观察 60 例患者， 男 36 例， 女 24 例， 年龄 40-65 岁， 病程最短 3 个月， 最长 10 年， 体形肥胖 42 例， 嗜酒史 27 例， 高血压病史 11 例， 冠心病史 13 例， 每日服用三支， 早中晚 各一支。 0043 诊断标准 ： (1) 西医诊断标准参照叶维法主编 临床肝胆病学 中的脂肪肝诊断标 准。(2) 中医诊断标准参照国家中医药管理局发布的 中医病症诊断疗效标准 ， 分为气虚 型 8 例， 肝郁气滞型 10 例， 肝胆湿热型 12 例， 肾阴不足型 8 例， 阴虚阳。
27、亢型 9 例， 痰淤交阻 型 13 例。多数患者不同程度出现神疲乏力， 食欲不振， 倦怠懒言， 肝区不适， 大便溏薄， 舌质 暗苔厚腻。 0044 疗效判断 ： 0045 治愈 ： 主要症状消失， 肝肿大消失或回缩， 肝区无明显压痛或叩击痛， 肝功能正常， 超声回声图及声像图正常， 血脂趋于正常或明显改善， 体重下降。 0046 好转 ： 主要症状基本消失， 肝肿大有所恢复， 超声图像明显好转， 血脂有所改善， 体 重有所下降。 0047 无效 ： 症状、 体征、 化验、 超声图像及体重无改变者。 0048 结果见表 2 0049 表 2. 本中药组合物口服液对脂肪肝病人的疗效观察 说 明 书 CN 102139084 B6/6 页 8 0050 0051 本中药组合物口服液经临床应用， 具有明显改善患者的右胁肋胀痛、 腹胀乏力之 功效， 并具有减肥降脂、 改善肝功能， 治疗脂肪肝的作用。 由表中可以看出本发明药物， 60例 中治愈数为 36 例， 好转数为 22 例， 无效为 4 例， 总有效率为 93.3， 服用中无不良反应。 说 明 书 。