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1、(10)申请公布号 CN 102139093 A (43)申请公布日 2011.08.03 CN 102139093 A *CN102139093A* (21)申请号 201110072186.8 (22)申请日 2011.03.24 A61K 38/17(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 苏州大学 地址 215123 江苏省苏州市工业园区仁爱路 150 号 (72)发明人 秦正红 陶金 王进 崔奎 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 范晴 (54) 发明名称 眼镜蛇短链神经。
2、毒素在制备鞘内给药镇痛药 物中的应用 (57) 摘要 本发明公开了一种眼镜蛇短链神经毒素 （Cobrotoxin）在制备鞘内给药镇痛制剂中的应 用， 特别是在制备术后镇痛药物和癌症晚期镇痛 药物方面的应用。所述眼镜蛇短链神经毒素作用 相等或优于经典吗啡类药物， 具有用量小、 安全、 无明显副作用等优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102139096 A1/1 页 2 1. 一种眼镜蛇短链神经毒素 （Cobrotoxin） 在制备鞘内给药镇痛药物中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 其。
3、特征在于所述鞘内给药镇痛药物适用于术后镇痛和 晚期癌症镇痛。 3. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于所述鞘内给药镇痛药物的剂型为注射剂。 4. 根据权利要求 3 所述的应用， 其特征在于所述注射剂的载体选用生理盐水、 蒸馏水 及其它缓冲液和溶剂。 权 利 要 求 书 CN 102139093 A CN 102139096 A1/3 页 3 眼镜蛇短链神经毒素在制备鞘内给药镇痛药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于制药技术领域， 具体涉及一种眼镜蛇短链神经毒素 (Cobrotoxin) 在 制备鞘内给药镇痛药中的用途。 背景技术 0002 蛇毒是由蛇的毒腺分泌的多种组分构成的复杂。
4、混合物。 蛇毒的干物质中90以上 是蛋白质， 是其毒性和其生物学活性的主要成分。祖国传统医学认为眼镜蛇及其毒性成分 可通经络， 祛风湿， 并具有强身健体之功效， 早在二十世纪初， 人们就开始应用蛇毒来缓解 恶性肿瘤疼痛、 神经痛和关节痛， 随后出现一系列关于蛇毒有类似吗啡样镇痛作用的报道。 0003 眼镜蛇短链神经毒素 (Cobrotoxin， CTX) 是从中华眼镜蛇蛇毒中提纯的神经毒 素， 其序列是 mktllltllv vtivcldlgy tlechnqqss qtptttgcsg getncykkrw rdhrgyrter gcgcpsvkng ieinccttdr cnn， 所提纯。
5、的眼镜蛇短链神经毒素 (Cobrotoxin) 含 64-83 个氨 基酸， 其分子量为 6946 左右。眼镜蛇短链神经毒素已制成口服镇痛药在临床上已用于治疗 风湿性疼痛和缓解恶性肿瘤疼痛和神经痛等， 它的复方制剂为克痛宁， 含有眼镜蛇短链神 经毒素、 吗啡类镇痛药曲马奇和非甾体类抗炎镇痛药布洛芬， 是口服制剂。 但关于眼镜蛇短 链神经毒素 (Cobrotoxin) 用于制备鞘内给药镇痛药， 用于术后镇痛和晚期癌症镇痛还没 有报道。 发明内容 0004 本发明目的在于提供一种眼镜蛇短链神经毒素在制备鞘内给药镇痛药物中的应 用， 得到一种与现有技术中应用吗啡类镇痛药作用相当的鞘内镇痛药。 000。
6、5 为了解决现有技术中的这些问题， 本发明提供的技术方案是 ： 0006 一种眼镜蛇短链神经毒素在制备鞘内镇痛药物中的应用。 0007 本发明的另一目的在于提供一种所述的鞘内给药制剂在制备抑制手术后疼痛和 晚期肿瘤疼痛药物中的应用。 0008 一种眼镜蛇短链神经毒素在制备抑制术后疼痛和晚期肿瘤疼痛药物中的应用。 0009 优选的， 所述鞘内给药镇痛药物的剂型为注射剂。 更为优选的， 所述注射剂的载体 选用生理盐水、 蒸馏水及其它所有缓冲液和溶剂。 0010 本发明人研究发现眼镜蛇短链神经毒素 (Cobrotoxin) 脊髓鞘内给药有很强的镇 痛作用， 在热板、 醋酸扭体和福尔马林引起的疼痛反应。
7、中 Cobrotoxin 5-10ug/kg 显示有镇 痛作用， 10ug/kg 时的作用与吗啡 200ug/kg 相似， 但作用持续时间更长。Cobrotoxin 通过 胆碱能 M4 受体发挥镇痛作用。这一发现， 将对镇痛机制研究、 开发鞘内给药镇痛药产生重 大的影响， 并有临床实用价值， 为眼镜蛇短链神经毒素 (Cobrotoxin) 开辟新的临床用途。 0011 相对于现有技术中的方案， 本发明的优点是 ： 0012 本发明得到了一种眼镜蛇短链神经毒素 (Cobrotoxin) 在制备鞘内给药新型镇痛 药物中的用途， 本发明人研究发现眼镜蛇短链神经毒素在 (5-10g/kg) 鞘内能产生。
8、更强 说 明 书 CN 102139093 A CN 102139096 A2/3 页 4 的镇痛作用， 其作用接近于吗啡， 具有用量小作用持续时间长、 安全范围比吗啡相近、 副作 用小， 没有快速耐受现象和成瘾危险。可替代吗啡成为新型的鞘内镇痛药用于术后镇痛和 晚期癌症病人镇痛。 具体实施方式 0013 以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解， 这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。 实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整， 未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。 0014 实施例眼镜蛇短链神经毒素的药效学试验 0015 1) 眼镜蛇短链神经毒。
9、素鞘内注射抑制疼痛的试验 ( 热板法 ) 0016 实验材料 0017 雄 性 昆 明 种 小 鼠， 体 重 18-22g， 由 苏 州 动 物 中 心 提 供， 动 物 合 格 证 号 ： SYXK( 苏 )2007-0035。短链神经毒素 Cobrotoxin( 粉末 ) ： 中鑫东泰 ( 莱阳 ) 纳米基因生 物技术有限公司批号 NC070501。 0018 实验方案 0019 取小鼠 40 只， 体重 18 22g， 随机分 4 组， 每组 10 只， 分别生理盐水组， 短链神经 毒素 (CBTX)(5， 10g/kg) 剂量组。用微量注射器在腰髓穿刺给药。在给药 2-6 小时， 用热。
10、 板法测定疼痛反应。结果表明 ： CBTX 5g/kg 给药 3 小时后对热致疼痛有明显抑制作用， 在其它时间点虽有抑制作用， 但未达到统计学意义。CBTX 10g/kg 给药后 2-6 小时都显 著抑制热引起的疼痛反应。吗啡 200g/kg 给药 2-3 小时 1 显著抑制热引起的疼痛反应。 与 CBTX 相比， 吗啡只在 2 小时显示比 CBTX 10g/kg 的镇痛作用强， 但是作用持续时间显 著短于 CBTX( 如表 1)。 0020 表 1 热板试验 0021 0022 p 0.05，p 0.01， compared to saline group ； p 0.05， compare。
11、d to morphine(200g/kg)group. 0023 2) 眼镜蛇短链神经毒素鞘内注射抑制疼痛的试验 ( 醋酸扭体法 ) 0024 试验材料 ： 取小鼠40只， 体重1822g， 随机分4组， 每组10只， 分别生理盐水组， 说 明 书 CN 102139093 A CN 102139096 A3/3 页 5 短链神经毒素 (CBTX)(5， 10g/kg) 剂量组。用微量注射器在腰髓穿刺给药。在给药 2-6 小时， 用醋酸扭体法测定疼痛反应。结果表明 ： CBTX 5 和 10g/kg 鞘内给药都显著抑制醋 酸引起的疼痛反应。CBTX10g/kg 的作用强度 1 吗啡相当 ( 。
12、见表 2)。 0025 表 2 醋酸扭体试验 0026 0027 p 0.05，p 0.01， comparedto saline group ； p 0.05， comparedto morphine(200g/kg)group. 0028 3 急性毒性测定 ： 0029 鞘内注射 CBTX 小鼠出现死亡的最小剂量为 90g/kg， 鞘内注射吗啡小鼠出现死 亡的最小剂量是 2mg/kg。两者的安全范围接近。 0030 4 不同给药方式的影响 ： 0031 结果如表 3 所示， 鞘内注射 (i.t) 镇痛相对于其他给药方式镇痛的有较大的优越 性 ： 毒性更小， 更安全， 达到同样的效果所应用的剂量相对与腹腔注射 (i.p) 更小。两种给 药安全性的比较 ： 毒性 i.p ： 150ug/kg， 7/8 死亡 ； i.t ： 90ug/kg， 7/14 死亡。 0032 表 3 热板试验 0033 0034 p 0.05，p 0.01， compared to Cobrotoxin i.p group 0035 上述实例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102139093 A 。