1.发明领域
本发明涉及统计方法用于有效评估处理方案如何对多元昼夜节律变量,例如血压和血糖,产生共同影响。
2.发明背景
糖尿病和高血压这两种症状往往共存。两者结合增加威胁生命的心血管事件的风险。高血压加重若干经典糖尿病的并发症。高血糖也会导致高血压。大多数糖尿病患者需要组合疗法来控制血压低于130/80毫米汞柱的目标。一些药物具有减低血压的潜力。但这种降血压的潜力可能被打折扣，因为它们也可能同时增加糖尿病的风险。因此控制高血压和控制我们的血糖一样重要。很多例子已经证明药物有可能对血压和血糖同时产生作用。这些并存作用可能是同方向的，也可能是反方向的，可能是按意向设计发生的，也可能是无意产生的。因此血压和血糖水平的同时监测对预防，管理，和治疗高血压高血糖并发症或者两者之一都会有帮助。
血压和血糖明显表现出昼夜节律。昼夜节律常常使之难以选择单一时间点的生理或生物标记来用于治疗和预防管理。例如，比起单一时间点的血压读数，白天收缩压变异是早颈动脉粥样硬化进展的更强的预测指标。它对计算治疗方法的风险收益比是有用的。
一些制造商已经生产出用于连续监测血压和血糖的医疗仪器。一些仪器采用无线技术便携设备或网络服务器传递测量数据。一些这样的设备已被FDA批准，例如Sotera Wireless的VISI移动连续无创血压监控仪(cNIBP)和Dexcom的G4铂金连续血糖监测仪。这些仪器为疾病治疗或预防性健康管理提供了更丰富的数据，可用于对治疗作出更精确的评估。
为了充分利用这些连续监测设备所提供的丰富的数据，还需要计算上稳定和有效的统计方法。随着数据点数目的增加和重复测量的使用，在相应的方差-协方差矩阵中的参数数目也相应地增加。过于简化的方差-协方差结构容易引入偏差，而对模型的完全非结构化的方差-协方差矩阵却会引入大量的参数，以致于估算变得不切实际。因此，在减小偏差，提高效率，降低需要估算的方差-协方差参数数量之间需要达到一个平衡。本发明在交叉设计中为实现这样一个目标提供统计方法。
随着新型设备容量的提高，昼夜节律可以以更高的采样频率来记录，以至于产生大量原始数据。因此有时可能希望使用这些原始读数的派生统计数据来建模和分析。在这样的背景下，读数或测量结果可能指描述昼夜节律的原始数据输出，也可能指这些原始数据的汇总统计如幅度，峰值相位，mesor(即振荡变量围绕的平均值)，平均值，中位数，变异，方差，标准差，范围，或所选数据的子集，等等。
便携式和无线装置已大大改变医疗数据收集，传输和存储的方式。许多发明和产品虽然也展现或提供各种方式来使用不同传感器捆绑在一起来记录多种生命体征，但也许没有足够地重视使用结构紧凑的集成器件来记录多个生命体征，尤其是血压和血糖浓度，以达到精确的同步测量。精确的同步装置一般会提供更可靠的时间匹配的测量和更可靠的数据分析。由于许多血压和血糖监测设备通常基于非常不同的检测技术，这两个昼夜节律的数据收集的精确同步不是一个简单的问题。
虽然本发明介绍的方法是用于昼夜节律的响应，它们也适用于其他的循环节奏。例如，昼夜节律可以用月周期来代替，由此而推，天可以由月来替换。这种更改也许可以不用改变为昼夜节律系统建立的统计模型和方法就能实现。
虽然本发明用血压和血糖来说明统计模型，模型中的响应变量不一定非得是不同类型的生物或化学信号。它们不一定要象血压和血糖那样明显不同。它们可以是相同的生物信号，例如都是血压或者都是血糖，分别由不同的制造商生产的医疗设备进行测定。在这种情况下，研究的目的可以包括对两个装置的相同信号测量值进行等价评估。在另一种情况下，响应变量之一可以只是在一个序列中的一个阶段之前的响应变量的基线读数。将基线列入线性混合统计模型响应变量之中有可能提高交叉设计的统计效率。
3.发明目的
本发明的一个目的是使用多变量响应和交叉设计的联合建模来有效地测定一个处理方案对多个昼夜节律的效应，并在此过程中采用尽量小的样本。本发明实用的优点在于不仅测定在处理方案影响下不同昼夜节律振幅的变化，而且也测定不同昼夜节律间的相关性的改变。换句话说，所述方法旨在准确地评估处理方案对于多个昼夜节律的作用是协同的还是独立的。
4.发明总结
本发明介绍一个统计系统用于分析交叉设计中昼夜节律的多元响应。其中响应变量被连续地或离散地监测，为评价一个治疗方案的效果提供多个时间点的数据。每个试验对象都被考虑到是否得到多个昼夜节律的读数。读数可以是原始数据输出或者是适合于描述昼夜节律的汇总统计，比如振幅，峰值相位，mesor，平均值，中位数，可变性，方差，标准差，范围，或者选择的数据点的子集，等等。
这些响应变量可以是所有读数输出或者读数的统计数据。它们以同步的方式被监测。同步监测使得它们的配对读数于同一时间点或在同一时间窗口之内取得。时间窗口选在一小时之内，优选在十五分钟之内，更优选在5分钟之内，最优选在三十秒之内。一个集成的接收器组件从测量这些响应变量的传感器接收读数。集成接收器组件包含有一个或多个天线。天线之间的距离在八英寸之内，优选在四英寸之内，更优选两英寸之内，最优选在一英寸之内。集成接收器组件被容纳在一个机柜之内或安装在一个基座之上，并且不超过一定的重量，一般在十盎司之内，优选在七个盎司之内，更优选在四盎司，最优选在两个盎司之内。机柜或安装基座是由聚合物，织物，玻璃，金属，塑料，合金，木材，纸或这些材料的组合构成。接收器接收和存储读数，并将读数传送到用以实现统计模型来分析数据的计算设备。
在该统计模型的一个实施例中，交叉设计的序列由多个阶段组成。每个阶段由多天组成。测量值在每天多个时间点取得。在每个时间点，多元响应变量被监测。多元响应变量之间可能有潜在的相关性。这种相关性会体现在每个时间点上，在一天中时间点之间，在一个阶段内天之间，以及在一个序列中阶段之间。使用统一的方差-协方差结构限制了需要被估算的方差-协方差矩阵参数的数目。即使时间点，天数和阶段增加，需要被估算的方差-协方差矩阵参数的数目可以保持不变。限制方差-协方差矩阵参数的数目有助于提高统计效率和推断精度。该方法适合于充分利用昼夜系统中的高度重复测量，从而提高估计响应变量的相关性的精度。对响应变量相关性的变化所作的估计有助于确定一个处理方案是诱导单一响应变量的独立响应，还是多个响应变量之间的协同响应。本发明的目的，特征和优点将在以下实施方案，实施例和所附权利要求书中作更详细的描述和说明。
5.附图简述
图1显示血压和血糖在一个2×2交叉设计对两种处理方案的联合响应，其中处理效果没有显著的差别。
图2显示血压和血糖在一个2×2交叉设计对两种处理方案的联合响应，其中处理效果有显著的差别。
图3显示血压在一个2×2交叉设计中相对于基线的对两种处理方案的响应。
6.具体实施方式的详细描述
实施例1：模拟血压和血糖对两种处理方案的联合响应在效应上没有显著差异。
交叉设计具有熟知的一个优点，就是缩小受试者之间的变异对分析精度的影响。因此采用交叉设计可以以较小的样本量取得相对高效的统计分析。在这个例子中，2×2交叉设计的每个周期有三天。每天有五次重复测量。
设{X,Y}为血压X和血糖Y的二元响应向量。其方差-协方差矩阵Σ可在不同层次进行描述，如阶段与阶段之间天与天之间时间点之间和时间点之内
对于第i序列中第k受试者的2×2×3×5响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi235k，Yi235k)，其方差-协方差结构可以基于复合对称性结构构成，如示于下。
在第b天，对于第i序列第c阶段中第k受试者的2×5响应向量(Xicb1k，Yicb1k，Xicb2k，Yicb2k，......，Xicb5k，Yicb5k)，其方差-协方差结构为其中I为单位矩阵，J为元素都为1的矩阵。
在第c周期，对于第i序列中第k受试者的2×3×5响应向量(Xic11k，Yic11k，Xic12k，Yic12k，......，Xic35k，Yic35k)，其方差-协方差结构为
在第i序列，对于第k受试者的2×2×3×5响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi235k，Yi235k)，其方差-协方差结构为
该统计模型可以用统计软件SAS中的混合模型实现。设Z＝{X,Y}。则该混合模型可以表示为Model Z＝Period*Response Period*Day*Response Period*Day*Time*Response Day*Time*Regimen*Response；random Response/subject＝Subject Type＝UN；random Response/subject＝Subject*Period Type＝UN；random Response/subject＝Subject*Period*Day Type＝UN；repeated Response/subject＝Subject*Period*Day*Time Type＝UN；LSMEANS Day*Time*Regimen*Response/PDIFF；其中Subject为第i序列中的受试者。Period是取值于p＝1至p＝2的周期指数。Day是取值于d＝1至d＝3的天指数。Time是取值于t＝1至t＝5的时间点指数。Regimen是取值于p＝1至p＝2的处理方案指数。Response是响应参数类型指数，以1为血压，以2为血糖。最后，Z代表2×2×3×5响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi235k，Yi235k)。
2×2×3×5响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi235k，Yi235k)的方差-协方差矩阵Cov由以下参数和SAS表达式来模拟。设Wt＝{12 3,3 16},Bt＝{30 8,8 32},Bd＝{52-12,-12 56},Bp＝{59 64,64 101}.则WtI＝I(t)@Wt,WdJ＝J(t,t)@Bt,Covd＝WtI+WdJ,WdI＝I(d)@Covd,WpJ＝J(t*d,t*d)@Bd,Covp＝WdI+WpJ,WpI＝I(p)@Covp,BJ＝J(t*d*p,t*d*p)@Bp.最后,Cov＝WpI+BJ.
Z＝{X,Y}的样品响应值通过SAS函数RANDNORMAL(I，E(Zik)，Cov)来产生。其中，E(Zik)是响应矢量Z＝{X,Y}的期望值。Cov如以上所描述。
一组模拟结果如图1所示。血压和血糖响应根据上述混合模型进行10次模拟。该混合模型使用了2×2交叉设计，每个序列有9个受试者。响应值是10次模拟的平均值。图形基于两个反应变量和两个处理方案被分为四个象限，如图所标。垂直地看，在上半部分的数值是血压值，在下半部的数值是血糖值。水平地看，左一半表示对处理方案1的响应，而右一半表示对处理方案2的响应。两种响应的昼夜节律模式于图的右侧用椭圆圈表示。在每一个处理方案，响应值按日期和时间点的顺序进行排序。在每一个时间点的响应包含有期望值，样本平均值和从统计模型得出的估计值。在此模拟实验中，两个方案的效果被设定为等同的。在每一个方案中，响应值在五天的时间内逐步减少，而昼夜节律模式保持不变。期望值，样本均值，和模型估计值在各个时间点上基本一致。
实施例2：模拟血压和血糖对两种处理方案的联合响应在效应上存在显著差异。
除了模拟两个处理方案在效应上存在显著差异以外，方差-协方差矩阵在这个例子中和在上面例子中基本相同。血压和血糖响应根据上述混合模型进行1次模拟。该混合模型使用了2×2交叉设计，每个序列有9个受试者。图形基于两个反应变量和两个处理方案被分为四个象限，如图所标。垂直地看，在上半部分的数值是血压值，在下半部的数值是血糖值。水平地看，左一半表示对处理方案1的响应，而右一半表示对处理方案2的响应。两种响应的昼夜节律模式于图的右侧用椭圆圈表示。在每一个处理方案，响应值按日期和时间点的顺序进行排序。在每一个时间点的响应包含有期望值，样本平均值和从统计模型得出的估计值。在此模拟实验中，两个方案的效应被设定为不同的。方案2对响应值有更大的降低作用。在每一个方案中，响应值在五天的时间内逐步减少，而昼夜节律模式保持不变。即使只使用1次模拟值，期望值，样本均值，和模型估计值在各个时间点上还是基本一致。在此使用的18受试者样本量属于一个2×2交叉设计样本量大小的一般范围内，也就是18-24个受试者。
实施例样3：模拟2×2交叉设计中血压相对于基线对两种处理方案的响应。
基线通常意味着当一个受试者不接受任何处理时相关响应变量的读数。有时基线和安慰剂之间的差异是难以区分的。这种情况下，基线也意味着当受试者接受空白处理或根本没有处理时的读数。例如，当要对一个正常的膳食和一个专门设计的餐食进行比较时，在正常进餐时的检测既可用作安慰剂读数也可用作基线读数。另外一个例子如饮酒与不饮酒相比时，安慰剂也难以确定。在这样的情况下，非酒精消费被视为常态，基线，和安慰剂。其它例子包括高盐与低盐，高脂肪与低脂肪，高糖与低糖等。在这些情况下，对基线和处理方案之间的差异的估计在评价处理效应上有意义。
如果处理效应和安慰剂效应有所混淆，当对一处理方案的效应做安全阈值上限评估时，如每天不应超过的最高血压，安慰剂效应可能不需要从处理效应中减去。在这样的情况下，即使安慰剂可以与基线区分开来，比起处理效应和安慰剂效应的差值而言，从基线的变化值会是更保守的安全指标。
本实施例说明在一个2×2交叉设计中将血压及其基线作为联合响应来建模。在这个2x2交叉设计中，每个周期有两天，每一天有两次测量。除了在Z＝{X,Y}矢量中X变为代表处理前的基线血压，Y变为基线之后对处理的血压响应之外，此模型设置和以上实施例中的相似。
和以上实施例相似，响应矢量Z＝{X,Y}的方差-协方差矩阵Σ可在不同层次进行描述，如阶段与阶段之间天与天之间时间点之间和时间点之内
对于第i序列中第k受试者的2×2×2×2响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi222k，Yi222k)，方差-协方差结构可以基于复合对称性结构构成，如示于下。
在第b天，对于第i序列第c阶段中第k受试者的2×2响应向量(Xicb1k，Yicb1k，Xicb2k，Yicb2k)，其方差-协方差结构为其中I为单位矩阵，J为元素都为1的矩阵。
在第c阶段，对于第i序列中第k受试者的2×2×2响应向量(Xic11k，Yic11k，Xic12k，Yic12k，Xic21k，Yic21k，Xic22k，Yic22k)，其方差-协方差结构为
在第i序列，对于第k受试者的2×2×2×2响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi222k，Yi222k)，其方差-协方差结构为
该统计模型可以用统计软件SAS中的混合模型实现。设Z＝{X,Y}。则该混合模型可以表示为Model Z＝Period*Response Period*Day*Response Period*Day*Time*Response Day*Time*Regimen*Response；random Response/subject＝Subject Type＝UN；random Response/subject＝Subject*Period Type＝UN；random Response/subject＝Subject*Period*Day Type＝UN；repeated Response/subject＝Subject*Period*Day*Time Type＝UN；LSMEANS Day*Time*Regimen*Response/PDIFF；其中Subject为第i序列中的受试者。Period是取值于p＝1至p＝2的阶段指数。Day是取值于d＝1至d＝2的天指数。Time是取值于t＝1至t＝2的时间点指数。Regimen是取值于p＝0至p＝2的处理方案指数。Response是响应参数类型指数，以0为基线血压，以1为基线之后的血压。最后，Z代表2×2×2×2响应向量(Xi111k，Yi111k，Xi112k，Yi112k，......，Xi222k，Yi222k)。
一组模拟结果示于图3.所显示的响应值是10次模拟的平均值。图例类似于图1和图2中的图例。处理方案1和2相对于基线(处理方案0)降低了血压。处理方案2比处理方案1有更大的效应。
同步数据收集：在联合模型中为了实现可靠的数据收集和精确的数据分析，多元昼夜节律响应变量将以同步的方式被监测，以便它们的配对读数是在相同的时间点或在同一时间窗口。这样的时间窗口是在一小时内，优选在十五分钟内，更优选在5分钟内，最优选在30秒内。
数据收集的同步是在一个集成的接收器组件中实现。该集成接受器组件带有主动性的程序从测量的响应变量传感器接收读数。其集成接收器组件包含一个或多个天线。天线的空间距离不超过一定的尺寸，即为八英寸之内，优选在四英寸之内，更优选两个英寸之内，最优选在一英寸之内。这里，天线是指基于通用型无线技术或有线技术的数据信号进入点。此数据信号进入点通过物理性能上连接传感器和接收器的导管来实现。集成接收器组件被容纳在机柜中或安装在基座上并不超过一定的重量，也就是在十盎司内，优选在七个盎司内，更优选在四盎司内，最优选在两个盎司内。机柜或安装基座是由聚合物，织物，玻璃，金属，塑料，合金，木材，纸或这些材料的组合构成。接收器接收，存储和传送数据到实现统计模型来分析数据的计算设备。所述计算设备与接收器被容纳在同一机柜或者与接收器分离。在进行统计分析之前，读数可以进行对数转换或者其他正常化。
参考文献
[1]ForaCare.Blood Glucose Plus Blood Pressure Monitoring System D40(www.foracare.com).
[2]B.M.Alman.Automated patient monitoring and counseling system[US20070106127],2007.
[3]M.Banet,et.al.Wireless,internet-based medical-diagnostic system[US7,396,330],2008.
[4]D.Blackburn and T Wilson.Antihypertensive medications and blood sugar:Theories and implications.Can J Cardiol,22(3):229-233,2006.
[5]N.Brown.Cardiovascular Effects of Anti-Diabetic Agents:Focus on Blood Pressure Effects of Incretin-Based Therapies.J Am Soc Hypertens,6(3):163-168,2012.
[6]D.Doreus and E.Doreus.All in one medical monitor[US20120041276],2012.
[7]Enric Enric Monte Moreno.System and method for the simultaneous,non-invasive estimation of blood glucose,glucocorticoid level and blood pressure[US20130267796],2013.
[8]A.Fontana,et.al.A linear mixed model approach to compare the evolution of multiple biological rhythms.Statistics in medicine,32(7):1125-35,2013.
[9]H.C.Gerstein and S.Yusuf.Clinical outcomes trials and the cardiovascular effects of thiazolidinediones:implications for the evaluation of anti-diabetic drugs.American heart journal,160(1):1-2,2010.
[10]G.Hayter,et.al.Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system[US8,600,681],2013.
[11]M.C.Jemison,et.al.Real-time and simultaneous monitoring of multiple parameters from multiple living beings[EP1703838A2],2006.
[12]R.Y.Jin and M.K.Sloan.Continuous glucose monitoring system and methods of use[US8622903],2014.
[13]S.S.Khanuja,et.al.Method and apparatus for remotely monitoring the condition of a patient[US7,448,996],2008.
[14]M.G.Kenward and J.H.Roger.The use of baseline covariates in crossover studies.Biostatistics(Oxford,England),11(1):1-17,2010.
[15]I.S.KIM.Wristwatch type health monitoring device capable of easily obtaining bio information[KR1020090099147],2009.
[16]R.Kuperstein and Z.Sasson.Effects of Anti-hypertensive Therapy on Glucose and Insulin Metabolism and on Left Ventricular Mass.Circulation,102:1802-1806,2000.
[17]L.Arthur.Zhagafarovich and U.H.Bucarvich.Device and method for noninvasive measuring glucose level in the blood[US7,510,528],2009.
[18]E.Matteucci and O.Giampietro.Circadian rhythm of blood pressure in diabetes mellitus:evidence,mechanisms and implications.Current diabetes reviews,8(5):355-61,2012.
[19]E.Matteucci and G.Ottavio.Ambulatory blood pressure monitoring and circadian rhythm of blood pressure in diabetes mellitus.EMJ Diabet.,1:38-43,2013.
[20]P.M.Nilsson and R.Cifkova.Blood Pressure-Lowering Aspects of Lipid-Lowering and Anti-Diabetic Drugs.Pharmaceuticals,4(1):1-6,2010.
[21]Gianfranco Parati and Grzegorz Bilo.Should 24-h ambulatory blood pressure monitoring be done in every patient with diabetes？Diabetes care,32 Suppl 2:S298-304,2009.
[22]V.A.Rivas.Vital signals and glucose monitoring personal wireless system[US7,400,257],2008.
[23]A.Porras,et al.Methods and systems for patient care[US20100137693],2010.
[24]S.Senn.Cross-over Trials in Clinical Research.John Wiley&Sons,2002.
[25]Y.-Y.Shen.Earphone-type physiological function detecting system[US20050177029],2005.
[26]J.R.Taylor and K.M.Campbell.Home monitoring of glucose and blood pressure.American Family Physician,76:255-260,2007.
[27]B.E.Willner,et.al.Method and apparatus for using physical characteristic data collected from two or more subjects[US6,701,271],2004.
[28]N.A.Zakopoulos,et.al.Diurnal correlation of ambulatory blood pressure and interstitial glucose in patients with normal glucose tolerance.Blood pressure monitoring,13(6):309-17,2008.
[29]L.A.Zhagafarovich and U.H.Bucarvich.Device and method for noninvasive measuring glucose level in the blood[US20060058596],2006.
[30]L.Zhang,et.al.Blood pressure and blood sugar measuring instrument[CN101703395A],2010.
由此而见，对于本领域技术人员来说，根据本说明书对本申请披露的内容的各个方面作进一步的修改和实施例替换将是显而易见。因此，本说明书的描述应被理解为仅是为了说明如何实施本发明，并将如何实施本发明的一般方式示出给本领域技术人员。本说明书将此处示出和描述的形式视为目前优选的实施方案。但这里的优选实施方案应被理解为说明性的而不是限制性的。在不脱离如以下权利要求书所记载的本发明的精神和范围的前提下，本文中所描述的模型和方法可以有所变异。