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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810286942.9 (22)申请日 2018.03.30 (71)申请人 内蒙古拜克生物有限公司 地址 010206 内蒙古自治区呼和浩特市内 蒙古托克托县托电工业园区 (72)发明人 钟迎东 陈峰 常俊义 叶朋 周彦乐 (74)专利代理机构 北京精金石专利代理事务所 (普通合伙) 11470 代理人 张黎 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/26(。
2、2006.01) A61K 31/351(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 33/02(2006.01) A61P 43/00(2006.01) A61P 1/12(2006.01) (54)发明名称 一种盐霉素微囊颗粒的生产方法 (57)摘要 本发明公开了一种盐霉素微囊颗粒的生产 方法： 对发酵完成的发酵液灭菌后进行固液分 离， 将分离得到的固体进行干燥， 得到盐霉素粉 末， 先以蔗糖水溶液为粘合剂在沸腾制粒机中使 盐霉素粉末进行团聚长大制备盐霉素颗粒， 再以 淀粉和明胶的混合水溶液为囊材液， 以盐霉素颗 粒为囊芯物， 在沸腾制粒机中使盐霉素颗粒进行 包衣长。
3、大， 制备得到盐霉素微囊颗粒。 本发明发 现， 盐霉素颗粒制备过程中使用的蔗糖溶液能够 提高盐霉素微囊制备过程中的包封率和载药量； 而且囊材液中使用的淀粉的种类对盐霉素微囊 的包封率和载药量有明显影响。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 108309953 A 2018.07.24 CN 108309953 A 1.一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于包括以下步骤： (1)发酵液预处理： 取发酵完毕的盐霉素发酵液， 加热至70-95进行灭菌， 对灭菌后的 盐霉素发酵液进行固液分离， 分离后的液体进污水厂进行生化处理， 留取固液分离得到的 固体； (2)干燥处理： 将步骤(1)中。
4、经固液分离得到的固体进行干燥， 得到盐霉素粉末； (3)沸腾制粒： 将步骤(2)中得到的盐霉素粉末放进沸腾制粒机中用糖浆作为粘合剂进 行沸腾制粒得到盐霉素颗粒； (4)配制囊材液： 囊材为淀粉和明胶的混合物， 囊材液的配制方法为： 配制淀粉重量百 分含量为8-15的淀粉水溶液， 再在该淀粉水溶液中加入与淀粉水溶液的重量百分比为 0.5-5的明胶， 搅拌均匀， 得到囊材液； (5)微囊化： 将步骤(3)中得到的盐霉素颗粒作为囊芯添加到沸腾制粒机中， 用步骤(4) 中得到的囊材液作为喷雾液体， 以沸腾制粒的形式制备得到盐霉素微囊颗粒。 2.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征。
5、在于： 所述步骤(1) 中的固液分离可以在重力过滤器、 真空吸滤器、 框板压滤机、 三足式离心机等固液分离设备 中进行。 3.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(1) 中， 将发酵完成的盐霉素发酵液加热至75-85， 进行灭菌。 4.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(2) 中的干燥为闪蒸干燥， 采用闪蒸干燥机对固液分离得到的固体进行闪蒸干燥。 5.根据权利要求4所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述闪蒸干燥 机的进风温度为110-150， 排风温度为70-90， 闪蒸干燥后盐霉素粉末中水份含量小。
6、于 5。 6.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(3) 中沸腾制粒机内温度为80-120， 雾化压力为0.18-2.0MPa。 7.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(3) 中的糖浆选用蔗糖水溶液， 每100g蔗糖水溶液中蔗糖的含量为50-70g。 8.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(4) 中选用的淀粉可以是绿豆淀粉、 马铃薯淀粉、 小麦淀粉、 甘薯淀粉常见淀粉中的一种或多 种。 9.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(5) 中沸腾。
7、制粒机里添加的囊芯和囊材液的重量比为： 以囊芯和囊材的重量比计为2:1.3-5。 10.根据权利要求1所述的一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 其特征在于： 所述步骤(5) 中沸腾制粒机的雾化压力为1-3MPa， 沸腾制粒机内的温度为45-65。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108309953 A 2 一种盐霉素微囊颗粒的生产方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体地涉及一种动物用抗生素颗粒的生产方法， 更具 体地涉及一种盐霉素微囊颗粒的生产方法。 背景技术 0002 盐霉素属于聚醚类一元羧酸抗生素， 由白色链霉菌发酵产生， 具有特殊的环状结 构， 是典型的离子载体抗。
8、生素， 它对细胞中的阳离子的亲和力特别强， 使生物所必需的阳离 子通过膜上脂质屏障的浸透性增强， 妨碍细胞内外阳离子的传递， 改变细胞内外离子浓度， 影响渗透压， 最终使细胞崩解， 起到杀菌作用。 0003 盐霉素是一种新型的鸡用防球虫剂及仔猪、 育肥猪的生长促进剂， 在养殖过程中 的饲料中添加。 属于新一代离子型促生长剂， 主要作用是通过干扰有害微生物生长， 有效控 制下痢的发病率和死亡率， 提高营养物质的消化和吸收， 保证和促进畜禽的健康生长， 改善 饲料转化率， 提高经济效益。 0004 中国专利公布CN 105326800A公开了一种盐霉素颗粒制剂的制备方法： 经过制备 酸性发酵液和酸。
9、性发酵液预处理制备了盐霉素料液， 向制备的盐霉素料液中添加玉米粉、 膨润土和碳酸钙， 经喷雾干燥法制成了盐霉素颗粒制剂。 但是， 在这种方法制备的盐霉素颗 粒制剂中有特殊气味的盐霉素是暴露在外面的， 容易引起动物厌食影响动物的正常采食， 而且， 暴露的盐霉素在动物体内释放速度偏快， 药效不持久。 与此同时， 暴露的盐霉素容易 对操作人员产生毒副作用。 0005 微囊技术是运用一定的方法和仪器， 使用天然的或合成的高分子材料将固体、 液 体或气体的微小颗粒包裹在直径为1-500 m的半透性或密封囊膜的微型胶囊内的技术。 将 盐霉素包裹在微囊内能够有效隔绝盐霉素的气味保证动物进食， 又能减少对操作。
10、人员的毒 副作用。 0006 中国专利公布CN 107137376A公开了一种黑果枸杞提取物微囊及由其制备的枸杞 制剂， 将枸杞提取物分散在囊材中形成喷雾液， 然后采用喷雾干燥法或者喷雾冷凝法制成 枸杞提取物微囊， 继而结合适宜的制粒技术将微囊化的枸杞提取物制成多种剂型的颗粒状 固体制剂。 该发明通过对制备的黑果枸杞提取物进行微囊化处理， 改善了枸杞的苦涩味， 尤 其是改善了由多糖成分造成的枸杞提取物的吸湿性问题。 在微囊化技术中缺乏简单的适用 于所有囊心物的包裹方法， 囊材和囊芯比的选择等多种因素都会对微囊产品的质量产生影 响。 该专利申请只是公开了黑果枸杞提取物的微囊制备方法， 并没有公开。
11、盐霉素微囊的制 备方法。 0007 目前需要开发一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 将盐霉素制成微囊， 掩盖药物的 不良口味， 提高药物的稳定性， 降低工作人员在喂食动物时和盐霉素的接触致敏情况。 发明内容 0008 本发明提供了一种制备盐霉素微囊颗粒的方法， 将盐霉素包裹在天然高分子材料 说 明 书 1/7 页 3 CN 108309953 A 3 形成的囊膜内部制成盐霉素微囊颗粒， 本发明的方法获得了较高的包封率， 有效隔绝了盐 霉素的气味， 减少了对操作人员的毒副作用， 使盐霉素的释放速度更加均匀平缓。 0009 本发明公开了一种盐霉素微囊颗粒的生产方法， 所述方法包括以下步骤： 0010 。
12、(1)发酵液预处理： 取发酵完毕的盐霉素发酵液， 加热至70-95对进行灭菌， 对灭 菌后的盐霉素发酵液进行固液分离， 分离后的液体进污水厂进行生化处理， 留取固液分离 得到的固体； 0011 (2)干燥处理： 将步骤(1)中经固液分离得到的固体进行干燥， 得到盐霉素粉末； 0012 (3)沸腾制粒： 将步骤(2)中得到的盐霉素粉末放进沸腾制粒机中用糖浆作为粘合 剂进行沸腾制粒得到盐霉素颗粒； 0013 (4)配制囊材液： 囊材为淀粉和明胶的混合物， 囊材液的配制方法为： 配制淀粉重 量百分含量为8-15的淀粉水溶液， 再在该淀粉水溶液中加入与淀粉水溶液的重量百分比 为0.5-5的明胶， 搅拌。
13、均匀， 得到囊材液； 0014 (5)微囊化： 将步骤(3)中得到的盐霉素颗粒作为囊芯添加到沸腾制粒机中， 用步 骤(4)中得到的囊材液作为喷雾液体， 以沸腾制粒的形式制备得到盐霉素微囊颗粒； 。 0015 进一步地， 步骤(1)中的固液分离可以在重力过滤器、 真空吸滤器、 框板压滤机、 三 足式离心机等固液分离设备中进行； 优选地， 步骤(1)中的固液分离在真空吸滤器或框板压 滤机中进行。 0016 进一步地， 步骤(1)中， 将发酵完成的盐霉素发酵液优选加热至75-85， 进行灭 菌。 0017 进一步地， 步骤(2)中所述的干燥为闪蒸干燥， 采用闪蒸干燥机对固液分离得到的 固体进行闪蒸干。
14、燥。 0018 进一步地， 上述闪蒸干燥机的进风温度为110-150， 排风温度为70-90， 闪蒸干 燥后盐霉素粉末中水份含量小于5； 优选地， 步骤(2)中闪蒸干燥机的进风温度为120-140 ， 排风温度为75-85。 0019 进一步地， 步骤(3)中沸腾制粒机内温度为80-120， 雾化压力为0.18-2.0MPa； 优 选地， 步骤(3)中沸腾制粒机内温度为80-100。 0020 进一步地， 步骤(3)中的糖浆选用蔗糖水溶液， 每100g蔗糖水溶液中蔗糖的含量为 50-70g； 优选地， 每100g蔗糖水溶液中蔗糖的含量为55-65g。 0021 进一步地， 步骤(4)的淀粉水溶。
15、液的配制方法为： 将淀粉溶于20-50的温水中， 并 不断搅拌， 制备成淀粉水溶液； 优选地， 淀粉水溶液的配制方法为： 将淀粉溶于40-50的温 水中， 并不断搅拌， 制备成淀粉水溶液。 0022 进一步地， 步骤(4)中选用的淀粉可以是绿豆淀粉、 马铃薯淀粉、 小麦淀粉、 甘薯淀 粉等常见淀粉中的一种或多种。 0023 进一步地， 步骤(4)中淀粉水溶液里淀粉的重量百分含量优选为9-12； 更优选 地， 步骤(4)中淀粉水溶液里淀粉的重量百分含量为10-11。 0024 进一步地， 步骤(5)中沸腾制粒机里添加的囊芯和囊材液的重量比为： 以囊芯和囊 材的重量比计为2:1.3-5； 优选地，。
16、 步骤(5)中沸腾制粒机里添加的囊芯和囊材液的重量比 为： 以囊芯和囊材的重量比计为2:1.5-4。 0025 进一步地， 步骤(5)中沸腾制粒机的雾化压力为1-3MPa； 优选地， 步骤(5)中沸腾制 说 明 书 2/7 页 4 CN 108309953 A 4 粒机的雾化压力为1-2MPa。 0026 进一步地， 步骤(5)中沸腾制粒机内的温度为45-60； 优选地， 步骤(5)中沸腾制 粒机内的温度为55-60。 0027 与现有技术相比， 本发明的有益效果为： 0028 (1)本发明通过选择合适的微囊化材料和微囊化材料配比， 有效实现了盐霉素的 高效包封， 隔绝了盐霉素的气味， 保证动。
17、物正常进食， 降低了盐霉素在动物体内的释放速 率， 减少了操作人员在喂食动物时和盐霉素的接触， 保护了操作人员。 0029 (2)本发明在沸腾制粒团聚长大的基础上引入微囊化技术， 通过沸腾制粒团聚长 大过程中的粘合剂和微囊化过程中的囊材料的协同作用， 有效提高了盐霉素微囊中盐霉素 的载药量和包封率。 0030 (3)本发明在选用淀粉作微囊化材料的同时， 进一步研究了不同种类的淀粉对盐 霉素微囊颗粒品质的影响， 其中， 发现用绿豆淀粉作为成囊用淀粉时， 盐霉素微囊的品质最 好。 0031 (4)沸腾制粒有两种具体的方式： 包衣长大和团聚长大。 其中， 包衣长大的特点是： 包衣液直接喷洒在处于 “。
18、沸腾” 状态的有序运动的颗粒表面并在短时间内挥发干燥形成致 密的包衣膜， 此过程不断重复， 使得颗粒越来越大； 团聚长大的特点为： 在喷雾液滴的作用 下， 流化床中被润湿的相邻粉体相互碰撞， 在粉体间形成液体交连架桥， 由于表面张力和负 压吸力的作用使润湿相邻粉体结合在一起， 随着干燥过程的进行， 溶剂从粘合液中逐步被 蒸发， 形成更大的颗粒。 包衣机理所得到的粒子， 生长速度较慢， 成长稳定均一， 溶解速率 慢， 但机械性能好； 团聚机理所得到的粒子， 生长速度快， 比表面积大， 溶解性好， 但粒度不 均匀， 形状不规则， 机械特性差。 本发明的步骤(3)属于沸腾制粒中的团聚长大， 步骤(5。
19、)中 的微囊化属于沸腾制粒中的包衣长大， 本法明通过综合运用两种沸腾制粒方法， 得到了品 质优良的盐霉素微囊颗粒。 附图说明 0032 为了使本发明的目的、 技术方案和有益效果更加清楚， 本发明提供如下附图说明： 0033 图1为本发明的工艺流程图。 具体实施方式 0034 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合实施例， 对本发明 进行进一步详细说明。 应当理解， 此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明， 并不用于 限定本发明。 0035 说明： 1、 载药量是指微囊或微球中包覆药物的重量百分率； 0036 2、 包封率是指微囊包封的药物重量与总加入药物重量的百分比。 。
20、0037 基础实施例： 一种盐霉素微囊颗粒的生产方法 0038 (1)发酵液预处理： 取发酵完毕的盐霉素发酵液， 加热至80对进行灭菌， 采用框 板压滤机对经灭菌处理的盐霉素发酵液进行固液分离， 分离后的液体进污水厂进行生化处 理， 留取固液分离得到的固体； 0039 (2)干燥处理： 在闪蒸干燥机中对步骤(1)中经固液分离得到的固体进行干燥， 得 说 明 书 3/7 页 5 CN 108309953 A 5 到盐霉素粉末， 其中， 闪蒸干燥机进风温度为130， 排风温度为80， 盐霉素粉末的含水量 为3； 0040 (3)沸腾制粒： 将蔗糖溶于水中制成每100g溶液中含有50-70g蔗糖的蔗。
21、糖水溶液， 并将其作为粘合剂； 将步骤(2)中得到的盐霉素粉末放进沸腾制粒机中的料斗里， 使其在热 气流的作用下呈流化状循环流动； 以1.0MPa的雾化压力将蔗糖水溶液以雾状形态喷到循环 流动的盐霉素粉末上， 最终制成盐霉素颗粒， 整个沸腾制粒过程中， 将沸腾制粒机中的温度 保持在90左右； 0041 (4)配制囊材液： 囊材为淀粉和明胶的混合物， 囊材液的配制方法为： 将淀粉溶于 45的温水中， 并不断搅拌， 配成淀粉重量百分含量为8-15的淀粉水溶液， 再在淀粉水溶 液中加入与淀粉水溶液的重量百分比为0.5-5的明胶， 搅拌均匀， 得到囊材液， 其中， 所用 淀粉选自绿豆淀粉、 马铃薯淀粉。
22、、 小麦淀粉、 甘薯淀粉中的一种或多种； 0042 (5)微囊化： 将步骤(3)中得到的盐霉素颗粒作为囊芯添加到沸腾制粒机中， 用步 骤(4)中得到的囊材液作为喷雾液体， 以沸腾制粒的形式制备得到盐霉素微囊颗粒， 其中， 沸腾制粒机里添加的囊芯和囊材液的重量比为： 以囊芯和囊材的重量比计为2:4,沸腾制粒 机的雾化压力为1.5MPa， 制粒时沸腾制粒机中的温度控制在60。 0043 通过调整基础实施例中的具体实验参数， 得到了如表1-4所示的具体实施例1-13。 为了进一步验证步骤(3)盐霉素颗粒制备过程中作为粘合剂的蔗糖溶液对盐霉素微囊颗粒 载药量和包封率的影响， 本发明设置了对比例1。 0。
23、044 表1中实施例1-4的实验数据显示， 根据本发明记载的实验条件制备盐霉素微囊颗 粒可以实现93以上的药物包封率， 而且药物的载药量可以达到31以上： 既保证了较高 的药物包封率， 提高了药物在微囊化生产过程中的利用效率， 又得到了较高的药物载药量。 其中， 在实施例4的实验条件下， 获得了最高的载药量(34 .2)和最高的药物包封率 (98.3)。 0045 表1 0046 0047 对比例1 0048 为了验证步骤(3)中蔗糖溶液作为粘合剂能够和囊材发生协同作用， 提高微囊颗 粒的载药量和包封率， 本发明设计了用淀粉溶液作为步骤(3)中所用粘合剂的对比例1， 和 说 明 书 4/7 页。
24、 6 CN 108309953 A 6 实施例4进行对比， 对比例1的具体实验过程如下： 0049 (1)发酵液预处理： 取发酵完毕的盐霉素发酵液， 加热至80进行灭菌， 采用框板 压滤机对经灭菌处理的盐霉素发酵液进行固液分离， 分离后的液体进污水厂进行生化处 理， 留取固液分离得到的固体； 0050 (2)干燥处理： 在闪蒸干燥机中对步骤(1)中经固液分离得到的固体进行干燥， 得 到盐霉素粉末， 其中， 闪蒸干燥机进风温度为130， 排风温度为80， 盐霉素粉末的含水量 为3； 0051 (3)沸腾制粒： 将绿豆淀粉溶于45的温水中， 制成每100g溶液中含有10g淀粉的 淀粉水溶液， 并将。
25、其作为粘合剂； 将步骤(2)中得到的盐霉素粉末放进沸腾制粒机中的料斗 里， 使其在热气流的作用下呈流化状循环流动； 以1.0MPa的雾化压力将淀粉水溶液以雾状 形态喷到循环流动的盐霉素粉末上， 最终制成盐霉素颗粒， 整个沸腾制粒过程中， 将沸腾制 粒机中的温度保持在90左右； 0052 (4)配制囊材液： 囊材为淀粉和明胶的混合物， 囊材液的配制方法为： 将淀粉溶于 45的温水中， 并不断搅拌， 配成淀粉重量百分含量为10的淀粉水溶液， 再在淀粉水溶液 中加入与淀粉水溶液的重量百分比为3的明胶， 搅拌均匀， 得到囊材液， 其中， 所用淀粉为 绿豆淀粉； 0053 (5)微囊化： 将步骤(3)中。
26、得到的盐霉素颗粒作为囊芯添加到沸腾制粒机中， 用步 骤(4)中得到的囊材液作为喷雾液体， 以沸腾制粒的形式制备盐霉素微囊颗粒， 其中， 沸腾 制粒机里添加的囊芯和囊材液的重量比为： 以囊芯和囊材的重量比计为2:4,沸腾制粒机的 雾化压力为1.5MPa， 制粒时沸腾制粒机中的温度控制在60。 0054 通过实验测定， 对比例1中微囊颗粒的药物包封率为85,载药量为25,明显分 别低于表1中相同实验条件下的实施例4里的包封率和载药量， 而且也分别低于表1中最低 的包封率(93.1)和载药量(31.2)： 进一步说明步骤(3)中使用蔗糖水溶液作为粘合剂 能够明显提高盐霉素微囊颗制备过程中的载药量和包。
27、封率。 0055 通过调整步骤(3)中蔗糖溶液里蔗糖的含量， 得到了表2中的实施例4-7。 表2中的 实验数据显示， 盐霉素微囊颗粒的包封率和载药量均随着蔗糖水溶液中蔗糖浓度的增加而 先增加后减小， 当每100g蔗糖水溶液中含有60g蔗糖时， 盐霉素微囊颗粒的包封率和载药量 最高。 0056 表2 0057 说 明 书 5/7 页 7 CN 108309953 A 7 0058 0059 通过调整步骤(4)中所用淀粉的种类， 设计了表3中的实施例4和实施例8-10。 实施 例4和实施例8-10的实验数据显示， 选用不同种类的淀粉和明胶混合用作囊材， 可以得到不 同的包封率和载药量， 其中， 在。
28、其他条件相同的条件下， 选用绿豆淀粉和明胶混合作为囊 材， 可以得到最高的载药量和包封率。 0060 表3 0061 0062 通过调整步骤(4)中添加的明胶和淀粉水溶液的重量百分比得到了表4中的实施 例4和实施例11-13。 表4中的实验数据显示， 添加的明胶和淀粉水溶液的重量百分比能够明 显影响盐霉素微囊颗粒制备过程中的载药量和包封率， 在其他条件相同的情况下， 载药量 和包封率均随明胶添加量的增多而先增加后减少， 其中， 当明胶和淀粉水溶液的重量百分 比为3时， 制备的微囊颗粒的载药量和包封率最高。 0063 表4 0064 说 明 书 6/7 页 8 CN 108309953 A 8 0065 说 明 书 7/7 页 9 CN 108309953 A 9 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 10 CN 108309953 A 10 。