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1、(10)申请公布号 CN 102240298 A (43)申请公布日 2011.11.16 CN 102240298 A *CN102240298A* (21)申请号 201110111328.7 (22)申请日 2011.04.29 A61K 31/7068(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 济南环肽医药科技有限公司 地址 250100 山东省济南市高新区舜华路 750 号大学科技园 5 层 B 区 505 室 (72)发明人 厉凌子 厉保秋 (74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 37221 代。
2、理人 杨琪 (54) 发明名称 一种抗肿瘤的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物， 其由 卡培他滨和 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧 酸或其衍生物及医药学上可接受的载体组成。发 明人在研究中惊奇的发现， 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲 基 -4- 嘧啶羧酸及其衍生物与卡培他滨按照一定 比联合给药时， 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶 羧酸及其衍生物可显著提高替莫唑胺的药效， 且 降低其不良反应。 实验证明， 本发明的组合物对实 体瘤的疗效优于常见药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产。
3、权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102240301 A1/1 页 2 1.一种抗肿瘤的药物组合物， 由卡培他滨和1， 4， 5， 6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其 衍生物及医药学上可接受的载体组成。 2. 根据权利要求 1 所述的一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于 ： 所述 1， 4， 5， 6- 四 氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸衍生物为 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于 ： 所述卡培他滨 与 1， 4， 5， 6- 四氢 -。
4、2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸或其衍生物的质量比为 (3-7) 1。 4. 根据权利要求 1 所述的一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于 ： 所述药物 组合物为片剂， 片剂中各组分及重量比为 ： 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸 卡培他滨微晶纤维素乳糖羧甲基淀粉钠硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮为 20 100 50 100 37.5 12 30。 5. 根据权利要求 2 所述的一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于 ： 所述药物组合物 为片剂， 片剂中各组分及重量比为 ： 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸卡 培他滨微晶纤维素羧甲基淀粉钠。
5、微分硅胶聚乙烯吡咯烷酮十二烷基硫酸钠为 10 60 10 12 20 30 5。 6. 根据权利要求 1 所述的一种抗肿瘤的药物组合物， 其特征在于 ： 所述药物组合物为 注射液， 注射液中各组分的含量为 ： 以 1000ml 计， 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸为 40g， 卡培他滨为 120g， 聚乙二醇为 150ml， 加注射用水制得。 权 利 要 求 书 CN 102240298 A CN 102240301 A1/5 页 3 一种抗肿瘤的药物组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物。 背景技术 0002 肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之。
6、一， 仅次于心血管疾病， 关于肿瘤的研究已取 得较大进展， 已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、 化疗等方法， 但各种药物及疗法均存在局 限性， 很难达到根治的效果， 且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。 具数据显示， 2006 年我国有 300 万人死于癌症， 而且肿瘤发病率仍处于上升趋势， 并有年轻 化趋势。据资料统计在不到 20 年的时间里， 我国肿瘤发病率上升了 69， 死亡率上升了 29.4。因此， 研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。对实体瘤一 般采用手术切除的方法， 但是手术切除对患者的损伤较大， 并且很难保证切除干净， 肿瘤组 织出现浸润粘连后，。
7、 边界不清切除难度更高， 而某些脑组织实体瘤切除风险很高。 放疗在肿 瘤治疗中也是常用方法之一， 但是， 其对人体损伤较为严重， 往往造成患者体制下降， 预后 不良， 对于部分患者很难承受化疗的副作用， 并且放疗效果也并不理想， 且费用问题也是制 约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。 0003 近年来我国每年新增肿瘤患者 160 万 -170 万人， 总数在 450 万人左右。其发病率 和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的 2009 年中国卫生统计提要 显示， 2008 年 部分市县前十位疾病死亡专率中， 恶性肿瘤居于首位， 已成为危害人类健康的头号杀手。 000。
8、4 尽管已存在许多抗肿瘤药物， 而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用， 如 二氯乙酸盐和色甘酸钠。 但是， 大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性， 在抑制或杀伤肿 瘤细胞的同时， 对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用， 因而具有较多的副作用， 如蒽 环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、 顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、 顺铂 治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此， 如何在保持和提高抗肿瘤药 物疗效的同时， 减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。 0005 卡培他滨是近年来开发的治疗恶性肿瘤的新药， 对乳腺癌、 胃癌及肠癌等多种实 体瘤具有良好的疗效。卡培他滨是抗肿瘤。
9、药物 5-FU 的前提药物， 进入体内后经胞苷脱氨酶 代谢为 5 - 脱氧 -5- 氟尿苷 (5 DFUR)， 再经胸苷酸磷酸化酶代谢为 5-FU。 0006 尽管卡培他滨疗效显著， 但其具有类似 5-FU 的不良反映， 可引发为恶心、 呕吐、 腹 泻、 胃肠激惹、 肠胃出血和骨髓抑制等。 0007 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸， 俗称四氢嘧啶， 英文名为 ectoin， CAS 号 为 96702-03-3， 化学名为 2-Methyl-1， 4， 5， 6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或 (S)-2-meth。
10、yl-1， 4， 5， 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1， 4， 5， 6-te trahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid， 是 1985 年发现的氨基酸衍生物， 近年 来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用， 可能与其保湿作用有关。除此之外 1， 4， 5， 6- 四 氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧已被用于化妆品， 作为保湿或防晒膏。 说 明 书 CN 102240298 A CN 102240301 A2/5 页 4 发明内容 0008 针对上述现有技术， 本发明的目的是提供一种抗肿。
11、瘤的药物组合物， 具体的说是 一种含有卡培他滨和1， 4， 5， 6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1， 4， 5， 6-四氢-2-甲基-4-嘧 啶羧酸衍生物的抗肿瘤的药物组合物。 0009 为实现上述目的， 本发明采用下述技术方案 ： 0010 一种抗肿瘤的药物组合物， 由卡培他滨和 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸或 其衍生物及医药学上可接受的载体组成。 0011 优选地， 所述1， 4， 5， 6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物为1， 4， 5， 6-四氢-2-甲 基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸。 0012 优选地， 所述卡培他滨与 1， 4， 5， 。
12、6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸或其衍生物的质量 比为 (3-7) 1。 0013 所述药物组合物为片剂， 片剂中各组分及重量比为 ： 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲 基 -4- 嘧啶羧酸卡培他滨微晶纤维素乳糖羧甲基淀粉钠硬脂酸镁聚乙烯吡 咯烷酮为 20 100 50 100 37.5 12 30。 0014 所述药物组合物为片剂， 片剂中各组分及重量比为 ： 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲 基-5-羟基-4-嘧啶羧酸卡培他滨微晶纤维素羧甲基淀粉钠微分硅胶聚乙烯吡 咯烷酮十二烷基硫酸钠为 10 60 10 12 20 30 5。 0015 所述药物组合物为注射液，。
13、 注射液中各组分的含量为 ： 以 1000ml 计， 1， 4， 5， 6- 四 氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸为 40g， 卡培他滨为 120g， 聚乙二醇为 150ml， 加注射用水制得。 0016 发明人在研究中惊奇的发现， 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸及其衍生物与 卡培他滨按照一定比联合给药时， 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸及其衍生物可显著 提高替莫唑胺的药效， 且降低其不良反应。 。 0017 本发明的技术方案中所述的 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸， 俗称四 氢 嘧 啶， 英 文 名 。
14、为 ectoine， CAS 号 为 96702-03-3， 化 学 名 为 2-Methyl-1， 4， 5， 6-te trahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或 (S)-2-methyl-1， 4， 5， 6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1， 4， 5， 6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid ； 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶， 这是本 领域技术人员所周知的。 具体实施方式 00。
15、18 下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是， 以下实施例仅用于解 释本发明， 而不是限制本发明的保护范围。 0019 实施例 1 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸与卡培他滨组合物片剂的制备 0020 配方如下 ： 0021 说 明 书 CN 102240298 A CN 102240301 A3/5 页 5 0022 将处方的 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸和卡培他滨过 150m 筛， 辅料过 180m 筛备用 ； 现将 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸与微晶纤维素混合， 再与乳糖、 羧甲基淀粉。
16、钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸镁先后混合， 混合均匀后压片即可。 0023 实施例 2 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸与替莫唑胺组合物片剂 的制备 0024 0025 将处方的 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸和卡培他滨过 180m 筛 备用 ； 将过筛的 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -5- 羟基 -4- 嘧啶羧酸与微晶纤维素、 羧甲基淀粉 钠和聚乙烯吡咯烷酮混匀后压大片， 将大片粉碎整粒后得到较小的颗粒， 外加十二烷基硫 酸钠和微分硅胶， 混匀压片即可。 0026 实施例 3 1， 4， 5。
17、， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸与替莫唑胺复方注射液及制备 0027 0028 0029 制备工艺 ： 0030 西林瓶、 胶塞先粗洗， 后用经 0.45m 微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物 合格， 然后烘干备用。 0031 向配液灌中加入处方量的 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸， 聚乙二醇 50ml， 使其完全溶解， 作为溶液 1。 说 明 书 CN 102240298 A CN 102240301 A4/5 页 6 0032 在另一配液灌中加入处方量的卡培他滨， 聚乙二醇 100ml， 使其完全溶解， 作为溶 液 2。 0033 将溶液 2 。
18、合并加入溶液 1 中， 80加热 10 分钟， 冷却加注射用水至全量， 混匀。 0034 实施例 4 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸及卡培他滨抗肿瘤药物组合物对 大鼠肺癌的治疗作用评价 0035 人肺癌 A549 细胞悬液调整至每毫升 15106个细胞， 取 0.2ml(3106个细胞 ) 左 前肢腋窝皮下注射接种于雄性成年裸大鼠， 接种二周后随机分为三组， 对照组 (NS) 每天尾 静脉注射生理盐水 0.2ml。给药组按如下方案给药 ： 0036 A 组环磷酰胺组， 环磷酰胺尾静脉注射给予大鼠 (10mg/kg) 0037 B 组卡培他滨组， 灌胃给予卡培他滨 。
19、480mg/kg 0038 C 组实施例 1 组， 灌胃给予实施例 1 的药物， 按卡培他滨计算， 剂量为 200mg/kg 0039 D 组实施例 2 组， 灌胃给予实施例 2 的药物， 按卡培他滨计算， 剂量为 200mg/kg 0040 各组每日给药 1 次， 连续给 3 周。每周用游标卡尺测量各组动物肿瘤的最大直径 至给药后 3 周， 并计算各组死亡率， 后处死大鼠。各组瘤径如表 1 0041 表 1 0042 0043 各组死亡率中， 实施例 2 组和实施例 3 组死亡率为 4和 0， 环磷酰胺组和卡培 他滨组死亡率为 45和 51， NS 组组死亡率为 91。 0044 可见， 1。
20、， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸及其衍生物与卡培他滨组合物的抗肿 瘤所用显著高于环磷酰胺和卡培他滨。 0045 实施例 5 1， 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸与卡培他滨联合用药物对实体瘤 的治疗作用评价 0046 健康昆明种小鼠 30 只， 体重 20-24g， 雌雄兼用。 0047 瘤细胞接种无菌抽取荷 H-22 肝癌小鼠第 7 天腹水， 用生理盐水稀释 10 倍， 于受试 小鼠右前肢腋窝皮下注射 0.2ml。 0048 所有小鼠随机分为 3 组， 对照组 (NS) 尾静脉注射生理盐水 0.2ml ； 卡培他滨组灌 胃给予卡培他滨 480m。
21、g/k ； 实施例 2 组灌胃给予实施例的组合物， 按照卡培他滨计算， 剂量 为 200mg/kg。 0049 各组小鼠均于接种瘤细胞后第 2 天开始实验， 每周给药 2 次， 连续 2 周。抑瘤率按 照公式 (NS 组瘤重 - 给药组瘤重 )/NS 组瘤重 100计算。实验数据见表 2。 0050 表 2 说 明 书 CN 102240298 A CN 102240301 A5/5 页 7 0051 0052 a ： 与 NS 组相比 P 0.05 ； b ： 与卡培他滨组相比 P 0.05。 0053 可见实施例 2 制备的组合物， 对实体瘤的疗效优于卡培他滨。 0054 实施例 6 1，。
22、 4， 5， 6- 四氢 -2- 甲基 -4- 嘧啶羧酸与卡培他滨联合用药物对胃癌的 治疗作用评价 0055 将人胃癌细胞 BGC-823 于体积分数 10灭活胎牛血清的 RPMI1640 培养液中 ( 青 霉素100U/ml， 链霉素100mg/L)， 在37、 5CO2、 饱和湿度条件下培养。 收集对数生长期细 胞， 用 0.4台盼蓝染色、 检测细胞活力高于 95， 调整成浓度为 1.0107/ml 的细胞悬液。 无菌条件下将细胞悬液以 0.2ml/ 只接种于裸鼠右腋皮下， 继续饲养 2 周， 建立荷瘤裸鼠模 型。 0056 取造模成功的裸鼠， 随机分为 0057 分别饲喂给予动物饮用水、。
23、 饲喂给予实施例 1(A 组 ) 至实施例 2(B 组 ) 所制备的 口服固体制剂 ( 按照卡培他滨剂量为 200mg/kg)， 饲喂给予卡培他滨 (C 组， 50mg/kg)、 环磷 酰胺 (D 组， 20mg/kg)。 0058 各组动物， 每天给药 1 次， 连续给药 7 天， 于末次给药后， 脱颈椎处死动物， 剖取 瘤体组织， 电子天平称重瘤块， 按下列公式计算抑瘤率 ： 抑瘤率 ( 动物饮用水组平均瘤 重 - 实验组平均瘤重 )/ 模型组平均瘤重 100。 0059 各给药组抑瘤率如下表 1。 0060 表 1 0061 0062 从表 1 可见， 实施例 1 至实施例 2 所制备组合物对裸鼠胃癌的抑制率显著高于常 用胃癌治疗药物卡培他滨和环磷酰胺。 说 明 书 CN 102240298 A 。