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1、(10)申请公布号 CN 102218031 A (43)申请公布日 2011.10.19 CN 102218031 A *CN102218031A* (21)申请号 201110152501.8 (22)申请日 2011.06.09 201010240184.0 2010.07.29 CN A61K 9/127(2006.01) A61K 9/12(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/02(2006.01) A61K 31/7052(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/20(200。
2、6.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 邓学峰 地址 334600 江西省广丰县芦林大道 156 号 (72)发明人 刘会梅 张连印 蔡海德 邓学峰 (54) 发明名称 乳糖酸阿奇霉素脂质体组合药物配方及制备 方法和用途 (57) 摘要 本发明一种乳糖酸阿奇霉素脂质体组合药 物， 其特征是， 公开本发明的乳糖酸阿奇霉素脂质 体组合药的各组份原料摩尔数比 ； 本发明还提供 所述组质体组合药物的大工业化制备方法 ； 其特 征是， 按药剂学允许的剂量， 制成乳糖酸阿奇霉素 脂质体组合药物的冻干针剂， 或口服制剂、 或喷雾 剂、 或栓剂 ； 所述的乳糖酸阿奇霉素脂质体组合 。
3、药物， 其特征是， 其用途为用于抗感染。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 10 页 CN 102218040 A1/3 页 2 1. 乳糖酸阿奇霉素脂质体组合药物， 其特征是， 本发明的乳糖酸阿奇霉素脂质体组合 药物的各药效原料摩尔数比如下 ： 所述原料药为水溶性强特性， 配方剂量是现有二代对应口服或注射剂制剂最小规格制 剂量的三分之一到五分之一 ； 优选 ： 乳糖酸阿奇霉素 ； 所述磷脂原料的平均分子量都定义以 800D 计算， 磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯 磷脂酰胆碱的组合物， 摩尔数。
4、比为 1-5 0.5 的组合物 ； 所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽 ； 所述磷脂膜分子态稀释剂， 又是抗氧剂， 是二巯丙醇 ； 所述脂质体载药体分散剂， 又为赋型剂， 为木糖醇 ； 所述表面活性剂是去氢胆酸钠 ； 脂质体组合药物的各药效原料都应有国家标准， 并且都是药用注射剂级的国家标准 ； 既符合国家 GMP 规范， 又符合国家 药品注册管理办法 的规定， 以利产业化开发 ； 本发明还提供所述组质体组合药物的规范制备方法 ： (1) 将木糖醇配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的 10的重量百分比溶 液， 将此溶液在 121蒸汽灭菌 20 分钟， 当溶液温度为 20-25时， 用截留分。
5、子量 1000D 的 超滤膜的超滤柱超滤， 除溶液中的热原及热原分子片段， 取超滤得到的溶液 ； 再在室温下， 等分超滤得到的溶液， 分为 A、 B 溶液， 将 A、 B 溶液分别用 5 -8的分析纯氢氧化钠溶液 调 pH 值 8.5， 将 A、 B 溶液分别经 0.05m 以下孔径的膜滤过， 除去不溶性粒子、 高价金属离 子、 金属离子的沉淀物， 再将 A、 B 溶液分别用 8的分析纯的盐酸溶液调 pH 值为 5.0-8.0 ； 水溶性强的原料药乳糖酸阿奇霉素用适量注射用水溶解完全， 用截留分子量 1000D 的膜超 权 利 要 求 书 CN 102218031 A CN 102218040。
6、 A2/3 页 3 滤， 除热原， 所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀， 再经0.05m孔径以下膜滤过， 除去原 料药溶液中菌、 不溶性粒子 ； 原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入 B 溶 液中 ； (2) 将 A 溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中， 按喷雾干燥常法， A 溶液由设备顶 部的喷雾喷咀中与洁净度 100 级压缩空气 ( 由压缩机来， 室温 ) 混合喷出， 与设备底部进入 的温度 150 -190 100 级洁净空气 ( 由引风机引来， 高温 ) 气液逆流混合， 喷雾干燥成 120-150 目左右多孔粒子干粉 ； 干燥完毕， 干燥物料存放在此设备底部备用 ； (3。
7、) 分别加入脂溶性的原料药、 磷脂、 磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全， 制成比重在 1.0至1.2的溶液， 经过截留分子量1000D的膜超滤， 再经0.05m以下孔径膜滤过， 除去热 原、 细菌、 不溶性粒子 ； (4) 将第 (2) 步制备的 A 溶液的组合物干燥颗粒， 放到沸腾包衣机中， 按沸腾包衣及沸 腾干燥常法操作， 先将第 (3) 步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份 ； 在设备底部改为引入 无水、 无菌、 无油、 无0.001m以上粒径的粒子的室温纯氮气流， 在40-65温度下， 对第 (2)步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣 ： 先将第一份的(三分之一体积的) 磷脂乙醇溶液。
8、， 由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为 100 级纯氮气混 合， 呈喷雾状喷到机中沸腾高度为 400mm-450mm 物料 ( 木糖醇 ) 流的最密集处， 在沸腾物料 粒子表面包衣， 沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散， 并极快地使溶剂挥发， 形成多孔 固体包衣薄层， 第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成， 沸腾干燥 15 分钟， 再将第 一步制备的B溶液也等分三份， 将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、 无菌、 无油、 无 0.001m 以上粒径的粒子的 100 级纯氮气流中， 按上述操作包衣， 包衣后， 沸腾干燥 20 分钟， 这样进行了第一次包衣-干燥操作 ；。
9、 重复上述包衣-干燥操作， 分别进行第二、 第三次 两种溶液的第二份、 第三份的三分之一体积的溶液按上述操作， 进行磷脂液与 B 溶液的交 替包衣 - 干燥操作， 最外层包衣层是溶于水的原料药、 木糖醇的组合物的微孔干燥物层， 第 三次包衣后， 得到的包衣干燥物料中残留水份 1.0， 残留的二巯丙醇 0.2 ； 注意， 水 溶性的原料药， 则是原料药及木糖醇在 B 溶液中对 A 溶液的干燥颗粒三次包衣 ； (5) 在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水， 在罐内充氮 气与罐外压持平， 100 转 / 分钟搅拌速度下， 加热至 605； 调搅拌转速为 500-700 转 / 。
10、分 钟， 在罐内充氮气下， 在 30 分钟至 60 分钟内把第 (4) 步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中 ； 加完包衣干燥物后， 在罐内充氮气环境下， 保持温度 605， 并在 100 转 / 分钟搅拌下 保持 60-120 分钟 ； 再在 100 转 / 分钟搅拌下， 把罐内药液冷却到 30-40； 再在 100 转 / 分 钟搅拌下， 分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全， 并调整药液 pH 值 5.0-8.0 ； (6) 在保药液持温度在 305范围内， 在 0.1-0.2Mpa 氮气压下， 用 0.15m 膜滤过第 (5) 步制得的药液， 取滤过的药液， 得到粒径小于 150n。
11、m 的脂质体药液， 按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中， 并半加塞， 在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥 ； 至药品固体残留水分为小于 2， 二巯丙醇残留量为小于 0.2 ； 真空压塞， 轧盖， 检验合格后进库 ； 制成脂质体载药体的纳米粒径的冻干针剂 ； 此冻干针剂还可配成无菌喷 雾剂 ； (7) 在 100 级无菌级别下， 将第 (6) 步滤过的滤膜上截留的大于 150nm 的脂质药物颗 粒洗到 10的按第 1 步操作、 灭菌、 除热原新制备 ( 这新制备定义 ： 10的木糖醇溶液是 权 利 要 求 书 CN 102218031 A CN 102218040 A3/。
12、3 页 4 磷酸盐缓冲液作溶剂， 木醇量和磷酸盐液量都应依大于 150nm 粒径的脂质体药物量而定， 是新增加的、 超过配方中的量 ) 的 10木糖醇溶液中， 测定药液中总磷脂原料的含量， 并用 灭菌除热原合格新制备的 10木糖醇溶液调整药液体积， 达到控制药液中总磷脂含量在 40-80mg/ml ； 把这药液加入到另一配料灌中， 冲氮气下， 100 转 / 分钟搅拌速度， 30-60 分钟 内加热到505， 保持这温度范围搅拌60-120分钟 ； 再保持冲氮气下， 100转/分钟转速， 冷却药液至 20-25， 把药液分装到 316L 的不锈钢托盘中， 放到另一台冻干机组的冷冻干 燥箱中， 。
13、常法冷冻干燥， 至药物固体中水分含量小于 2 ； 二巯丙醇残留量为小于 0.2 ； 得 到脂质体药物固体， 把脂质体药物固体在100级无菌级别下， 粉碎至80-100目， 按药剂学允 许的剂量， 常法制成该药的无菌肠溶口服制剂， 无菌拴剂 ； (8) 所有操作都应严格按照国家 GMP 规范中注射剂无菌要求进行， 口服制剂也得按注 射剂无菌要求进行 ； 2. 依权利要求 1 所述的乳糖酸阿奇霉素的脂质体组合药物， 其特征是， 按药剂学允许 的剂量， 制成乳糖酸阿奇霉素脂质体组合药物的冻干针剂， 或口服制剂， 或再按常法配制成 栓剂、 或再按常发配制成喷雾剂 ； 3. 依权利要求 1 所述的乳糖酸。
14、阿奇霉素的脂质体组合药物， 其特征是， 乳糖酸阿奇霉 素脂质体组合药物的用途是用于抗感染 ； 权 利 要 求 书 CN 102218031 A CN 102218040 A1/10 页 5 乳糖酸阿奇霉素脂质体组合药物配方及制备方法和用途 0001 本申请为享受国内优先权申请。在先申请国为中国， 在先申请的申请号为 201010240184.0， 申请日为 2010 年 07 月 29 日， 名称为 溶解超滤 - 喷雾干燥 - 分子分散包 衣 - 水化制粒 - 冷冻干燥生产脂质体组合药物 。 技术领域 0002 本发明涉及一种大工业化生产脂质体组合药物配方及制备方法， 其特征是， 发明 主题是。
15、用溶解超滤 - 喷雾干燥 - 分子分散包衣 - 水化制粒 - 冷冻干燥法， 以统一的配方、 工 艺、 设备既可大工业化生产脂质体药物注射剂， 又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。 背景技术 0003 我国制药技术， 原料药制备技术和国际先进水平差距仅 5 年以内， 有的已达到或 超过国际先进水平， 制剂技术要落后国际先进水平 20 年。现大量的是生产二代普通制剂， 而三代缓释、 控释剂， 尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有 ： 0004 1、 现有生产、 科研制备脂质体药物技术注射剂与口服制剂配方、 工艺、 设备不统 一， 既浪费资源、 能源， 投资大， 又质量不高， 。
16、污染环境。 0005 2、 现有技术中可能使脂质体药物工业化生产的方法有 ： 高压匀质法、 超声波法、 有 机溶剂干燥法、 喷雾干燥法、 流化床包衣法、 单相溶液冷冻干燥法。高压匀质法及超声波法 粒径可控， 但是高能破碎， 对原料药有破坏 ； 后四种方法对粒径不可控且粒径分布不集中， 有机溶剂残留， 有泄漏、 沉淀、 凝聚、 磷脂腐败等质量问题 ； 0006 3、 现有脂质体制备方法使脂质体药物载体的包封率不能达 100， 各批次波动、 变 化大 ； 泄漏率大， 失去脂质体药物意义 ； 0007 4、 生产过程折腾多， 耗能费时， 设备投资大， 处方、 工艺不稳靠、 不成熟， 导致制剂 质量不。
17、可控、 不稳定、 重现性差 ； 0008 5、 灭菌、 除热原方法不当， 全程无菌、 无热原操作难以保障， 对脂质体药物缺乏高 度无菌观念， 致使脂质体药物在细菌侵蚀下腐败， 包封率递降， 泄漏率递增， 有效期极短， 几 乎失去药用价值 ； 0009 6、 注射剂不溶解性粒子数及粒径超标 ； 0010 7、 原料药、 磷脂及辅料、 溶剂选材大多没有国家药品质量标准， 有专利也批不了新 药证书及生产批文， 注册难度很大， 时间很长 ； 0011 8、 脱离中国实情， 从开发到得到脂质体新药生产批文， 花费近 10 年时间， 耗资 2000 万元以上， 再好的药品发明专利， 绝大多企业不敢投资开发。
18、。可见， 在国家进行医疗改 革及国家基本药物制度时期， 从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第 四代的脂质体制剂， 进行制剂技术创新， 消除其副作用及不良反应， 这样药品销量大， 投资 回收时间短。达到安全、 有效、 优质、 经济这一基本原则。 发明内容 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A2/10 页 6 0012 本发明目的是克服上述现有技术的缺陷。本发明的主题是 ： 用溶解超滤 - 喷雾干 燥 - 分子分散包衣 - 水化制粒 - 冷冻干燥法， 以统一的配方、 工艺、 设备既可大工业化生产 脂质体药物注射剂， 又可大工业化生产脂质体药物口服制。
19、剂。提供工业化生产脂质体组合 药物的规范配方及规范制备方法。形成二代药物制剂创新提升到四代靶向制剂。 0013 本发明是通过以下技术方案实现的 ： 0014 本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0015 1、 原料药 0.05-0.20 0016 2、 磷脂原料 0.50-4.00 0017 3、 抗氧剂 0.01-0.06 0018 4、 磷脂膜分子态稀释剂 1.00-6.00 0019 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂 2.00-8.00 0020 6、 表面活性剂 0.01-0.05 0021 7、 乙醇 0022 75浓度 ( 体积比， 乙醇水 75， 干。
20、燥时挥发至尽 ) 适量 0023 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0024 0.01-0.05M 浓度 pH 值 5.0-8.0( 干燥时挥发至尽 ) 适量 0025 9、 注射用水 ( 干燥时挥发至尽 ) 与注射用磷酸盐等体积 0026 所述原料药为水溶性强特性， 配方剂量是现有二代对应口服或注射剂制剂最小规 格制剂量的三分之一到五分之一。优选 ： 乳糖酸阿奇霉素。 0027 所述磷脂原料的平均分子量都定义以 800D 计算， 磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与 多烯磷脂酰胆碱的组合物， 摩尔数比为 1-5 0.5 的组合物。 0028 所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽。 0029 所述磷脂膜分子态稀释剂。
21、， 又是抗氧剂， 是二巯丙醇。 0030 所述脂质体载药体分散剂， 又为赋型剂， 为木糖醇。 0031 所述表面活性剂是去氢胆酸钠。 0032 脂质体组合药物的各药效原料都应有国家标准， 并且都是药用注射剂级的国家标 准。既符合国家 GMP 规范， 又符合国家 药品注册管理办法 的规定， 以利产业化开发。 0033 本发明还提供所述组质体组合药物的规范制备方法 ： 0034 (1) 将木糖醇配料量在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇的 10的重量百 分比溶液， 将此溶液在 121蒸汽灭菌 20 分钟， 当溶液温度为 20-25时， 用截留分子量 1000D 的超滤膜的超滤柱超滤， 除溶液中的热原。
22、及热原分子片段， 取超滤得到的溶液 ； 再在 室温下， 等分超滤得到的溶液， 分为 A、 B 溶液， 将 A、 B 溶液分别用 5 -8的分析纯氢氧 化钠溶液调 pH 值 8.5， 将 A、 B 溶液分别经 0.05m 以下孔径的膜滤过， 除去不溶性粒子、 高价金属离子、 金属离子的沉淀物， 再将 A、 B 溶液分别用 8的分析纯的盐酸溶液调 pH 值 为 5.0-8.0 ； 水溶性强的原料药乳糖酸阿奇霉素用适量注射用水溶解完全， 用截留分子量 1000D的膜超滤， 除热原， 所得超滤溶液合并到B溶液中搅拌均匀， 再经0.05m孔径以下膜 滤过， 除去原料药溶液中菌、 不溶性粒子 ； 原料药液。
23、要求检验热原及不溶性粒子合格才能允 许加入 B 溶液中 ； 0035 (2) 将 A 溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中， 按喷雾干燥常法， A 溶液由设 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A3/10 页 7 备顶部的喷雾喷咀中与洁净度 100 级压缩空气 ( 由压缩机来， 室温 ) 混合喷出， 与设备底部 进入的温度 150 -190 100 级洁净空气 ( 由引风机引来， 高温 ) 气液逆流混合， 喷雾干燥 成 120-150 目左右多孔粒子干粉 ； 干燥完毕， 干燥物料存放在此设备底部备用 ； 0036 (3) 分别加入脂溶性的原料药、 磷脂、 磷脂分。
24、散剂到乙醇中搅拌溶解完全， 制成比 重在 1.0 至 1.2 的溶液， 经过截留分子量 1000D 的膜超滤， 再经 0.05m 以下孔径膜滤过， 除去热原、 细菌、 不溶性粒子 ； 0037 (4) 将第 (2) 步制备的 A 溶液的组合物干燥颗粒， 放到沸腾包衣机中， 按沸腾包衣 及沸腾干燥常法操作， 先将第 (3) 步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份 ； 在设备底部改为 引入无水、 无菌、 无油、 无0.001m以上粒径的粒子的室温纯氮气流， 在40-65温度下， 对第 2 步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣 ： 先将第一份的 ( 三分之一体积 的 ) 磷脂乙醇溶液， 由泵输送到。
25、设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为 100 级纯氮 气混合， 呈喷雾状喷到机中沸腾高度为 400mm-450mm 物料 ( 木糖醇 ) 流的最密集处， 在沸腾 物料粒子表面包衣， 沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散， 并极快地使溶剂挥发， 形成 多孔固体包衣薄层， 第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成， 沸腾干燥 15 分钟， 再 将第一步制备的 B 溶液也等分三份， 将第一份 B 溶液的体积的三分之一溶液在无水、 无菌、 无油、 无 0.001m 以上粒径的粒子的 100 级纯氮气流中， 按上述操作包衣， 包衣后， 沸腾干 燥 20 分钟， 这样进行了第一次包衣 - 干燥操作 ；。
26、 重复上述包衣 - 干燥操作， 分别进行第二、 第三次两种溶液的第二份、 第三份的三分之一体积的溶液按上述操作， 进行磷脂液与 B 溶 液的交替包衣 - 干燥操作， 最外层包衣层是溶于水的原料药、 木糖醇的组合物的微孔干燥 物层， 第三次包衣后， 得到的包衣干燥物料中残留水份 1.0， 残留的二巯丙醇 0.2 ； 注意， 水溶性的原料药， 则是原料药及木糖醇在 B 溶液中对 A 溶液的干燥颗粒三次包衣 ； 0038 (5) 在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水， 在罐内 充氮气与罐外压持平， 100 转 / 分钟搅拌速度下， 加热至 605； 调搅拌转速为 500-700。
27、 转 / 分钟， 在罐内充氮气下， 在 30 分钟至 60 分钟内把第 4 步制得的包衣干燥物加入到配料罐 中 ； 加完包衣干燥物后， 在罐内充氮气环境下， 保持温度 605， 并在 100 转 / 分钟搅拌下 保持 60-120 分钟 ； 再在 100 转 / 分钟搅拌下， 把罐内药液冷却到 30-40； 再在 100 转 / 分 钟搅拌下， 分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全， 并调整药液 pH 值 5.0-8.0 ； 0039 (6) 在保药液持温度在 305范围内， 在 0.1-0.2Mpa 氮气压下， 用 0.15m 膜 滤过第 5 步制得的药液， 取滤过的药液， 得到粒径小。
28、于 150nm 的脂质体药液， 按药剂学允许 该药品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中， 并半加塞， 在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常 法冷冻干燥 ； 至药品固体残留水分为小于 2， 二巯丙醇残留量为小于 0.2 ； 真空压塞， 轧 盖， 检验合格后进库 ； 制成脂质体载药体的纳米粒径的冻干针剂 ； 此冻干针剂还可配成无 菌喷雾剂 ； 0040 (7) 在 100 级无菌级别下， 将第 6 步滤过的滤膜上截留的大于 150nm 的脂质药物 颗粒洗到 10的按第 1 步操作、 灭菌、 除热原新制备 ( 这新制备定义 ： 10的木糖醇溶液是 磷酸盐缓冲液作溶剂， 木醇量和磷酸盐液量都应依大于 150nm。
29、 粒径的脂质体药物量而定， 是新增加的、 超过配方中的量 ) 的 10木糖醇溶液中， 测定药液中总磷脂原料的含量， 并用 灭菌除热原合格新制备的 10木糖醇溶液调整药液体积， 达到控制药液中总磷脂含量在 40-80mg/ml ； 把这药液加入到另一配料灌中， 冲氮气下， 100 转 / 分钟搅拌速度， 30-60 分钟 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A4/10 页 8 内加热到505， 保持这温度范围搅拌60-120分钟 ； 再保持冲氮气下， 100转/分钟转速， 冷却药液至 20-25， 把药液分装到 316L 的不锈钢托盘中， 放到另一台冻干机组的冷冻。
30、干 燥箱中， 常法冷冻干燥， 至药物固体中水分含量小于 2 ； 二巯丙醇残留量为小于 0.2 ； 得 到脂质体药物固体， 把脂质体药物固体在100级无菌级别下， 粉碎至80-100目， 按药剂学允 许的剂量， 常法制成该药的无菌肠溶口服制剂， 无菌拴剂 ； 0041 (8) 所有操作都应严格按照国家 GMP 规范中注射剂无菌要求进行， 口服制剂也得 按注射剂无菌要求进行。 0042 本发明的脂质体药物， 无菌冻干针剂在使用时， 当西林瓶内用输液水化溶解时， 磷 脂分散剂把脂质体载药体迅速分散， 并在木糖醇液表面张力及表面活性剂作用下， 形成粒 径 50nm-150nm 范围单室纳米粒径的脂质体。
31、载药粒子均匀分散体系 ； 口服制剂在肠内形成 150-1000nm 粒径粒子， 包封率都在 100， 脂质体载药体分散在输液中 6 小时内泄漏率 5 以下， 不沉淀、 不凝聚、 不分层， 分散均匀， 本发明的药物口服后在胃肠道液中分散组成单室 及多室混合脂质体药物， 提高药物的治疗指数。 0043 本发明的优势有 ： 0044 1、 溶解超滤 - 喷雾干燥 - 分子分散包衣 - 水化制粒 - 冷冻干燥生产脂质体组合药 物， 以统一的配方、 工艺、 设备既可大工业化生产脂质体药物注射剂， 又可大工业化生产脂 质体药物口服制剂。 0045 2、 用二代制剂的设备创新及二代制剂工艺的创新组合制备四代。
32、靶向制剂， 使神秘 的脂质体药物从实验室实施工业化稳定生产。开拓了脂质体组合药物的规范配方、 规范制 备方法， 而且是注射剂、 口服制剂、 其它给药途径制剂有统一的核心配方及制备方法， 在廉 价设备内生产， 极大地节省厂房、 设备、 人力、 时间、 能源， 也可实现三废零排放。 0046 3、 本发明重在理念创新带来创新技术突破 ： 以安全、 有效、 优质、 经济这一基本原 则， 对发明药品从选料开始、 到制备过程、 到使用最终脂质体药物分散到输液中全程对药品 的无菌、 热原、 粒径、 粒径分布、 包封率、 泄漏率、 腐败率、 沉降速率、 凝聚率、 有效期等等都是 高要求地、 完善地符合这一基。
33、本原则， 使本发明药品产业化开发上市风险小。 0047 4、 本发明中的药品核心技术有 ： 磷脂原料摩尔数投入量突破现有技术用量， 是现 有技术用量的 5 倍， 是原料药的 10 倍， 并且原料药是选脂溶性或水溶性强于分散剂木糖醇 的药物， 磷脂对药物的包封率大大地大于对木糖醇的包封率， 包封率达 100 ； 同时磷脂原 料用量大， 存在大量空白脂质体， 在体内空白脂质体被巨噬细胞吞噬， 使载药脂质体少被吞 噬， 疗效更高 ； 表面活性剂溶于脂质体磷脂膜层中， 对脂质体双分子层起 “封堵” ， 加固作用， 这因为脂质体表面活性剂是钠盐， 当溶解生理盐水及葡萄糖等 pH 值小于 6 输液中， 部。
34、分其 钠盐变成不溶于水的酸分子， 而进入磷脂双分子层中， 代替胆固醇也起 “封堵” 、 加固脂质体 粒子作用， 使泄漏率非常小， 表面活性剂还有抗脂质体在输液中的沉淀、 凝聚作用， 还有加 强脂质体分散成均匀的脂质体输液作用 ； 由于加入磷脂膜分散剂二巯丙醇， 在包衣干燥时， 使磷脂膜呈分子态的微孔固态分散体， 比高压撞击破碎的磷脂原料粒子小千万倍， 在包衣 时木糖醇取代挥发的二巯丙醇位置， 组成磷脂与木糖醇分子态微孔固体分散体系， 使木糖 醇成为脂质体的分散剂 ； 本研究发现， 木糖醇也和甘露醇样具有保护脂质体载药体在冷冻 干燥时不被小冰渣破坏的保护作用， 但甘露醇在静脉滴注时对血管有刺激作。
35、用 ； 二巯丙醇 在包衣时抗氧化作用， 保护谷胱甘肽、 磷脂、 原料药不被氧化， 使谷胱甘肽在体内起抗氧化 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A5/10 页 9 及抗过氧化组用， 并保护肝脏不受药物损害 ； 磷脂材料本研究发现， 氢化大豆卵磷脂这饱和 磷脂和多烯磷脂酰胆碱组合物制成脂质体稳定、 泄漏率低， 磷脂对人体无抗原及对肝脏无 损害 ； 本发明的脂质体冻干针剂是制成了脂质体均匀分散体系再冷冻干燥， 在重新水化时， 保持脂质体物理及化学性质不变。 0048 5、 由于上述作用本发明药物在输液中的粒径、 粒径分布不变， 包封率 100、 泄漏 率 5、 腐败。
36、率为 0、 沉降率为 0、 凝聚率为 0， 消除了脂质体药物冰箱储运、 含量及 包封率递降、 泄漏率递升， 有效期短于原料药的四大世界性难题。 令人满意地成为优良的可 实用的四代制剂。 0049 6、 本发明制备的脂质体药物， 磷脂膜中磷脂是以分子状态成固态溶液分散于磷脂 膜吸释剂及表面活性剂中， 且比超声波法、 高压均匀质破碎磷脂粒子要小千万倍 ； 在喷雾 包衣 - 干燥中溶剂及二巯丙醇的挥发使磷脂膜层形成无数微小孔层， 这比冷冻干燥法形成 网状结构比表面积要大得多， 因为冻干过程中固体中水分子升华挥发路程比包衣层路程长 千万倍， 使网状结构溶解凝结 ； 又由于磷脂膜层和木糖醇层是磷脂膜分散。
37、剂层， 在水化时迅 速、 高度分散磷脂。这三种优势， 比现有技术形成的脂质体粒子粒径更稳定、 更重现性好地 形成纳米粒径范围， 且粒径呈正态分布。 0050 7、 本发明组合药物由于选的磷脂是天然磷脂， 是人体及微生物细胞膜组成物质， 对病菌、 病毒细胞、 肿瘤细胞及血管壁破坏处有更好靶向释药功能， 治疗指数高， 所以原料 药用量仅是二代药物的三分之一至五分之一， 加上磷脂的包封， 原料药的不良反应几乎没 有了。原料药的用量减少， 加大磷脂用量， 确保包封率达 100， 并有 “封堵” 加固脂质体作 用的表面活性剂， 所以泄漏率为零。 0051 8、 本发明组合药物的磷脂膜分散剂又是磷脂膜包衣。
38、的支撑剂。 又是与表面活性剂 共同控制前脂质体水化时脂质体粒子大小的物质， 它们是由在水溶液中形成一定范围的表 面张力作用所致。木糖醇可对糖尿病、 肝病患者供给能量， 是理想的磷脂膜分散剂及赋型 剂。 0052 9、 本发明的组合药物的磷脂膜稀释剂， 由既溶于乙醇又溶于水， 在喷雾干燥时挥 发， 形成磷脂膜成分子态固体分散体系的微孔磷脂膜层， 在水化时磷脂膜中磷脂是以分子 态破碎程度并和表面分散剂把磷脂分散到水中， 形成均匀的纳米粒脂质体载药体， 其中的 二巯丙醇又是优良的脂质体的抗氧剂， 在包衣时保护磷脂及药物。 0053 10、 本发明的组合药物的表面活性剂作用第一是在磷脂水化时把磷脂分散。
39、到水 中， 第二在进入pH值4.0-6.0的输液中， 它又由钠盐酸化为分子结构有机酸， 又进入脂质体 双分脂层中， 起到脂质体 “封堵” 加固作用， 第三在脂质体表面起表面活性剂作用。 0054 11、 本发明能使脂质体药物有效期达一年， 采用四个有效措施 ： 一是加了抗氧剂， 保护磷脂膜及原料药不氧化 ； 二是在磷脂分散剂包衣层在磷脂膜包衣层外面， 包护磷脂膜 层 ； 三是口服制剂也是按注射剂选材、 灭菌及无菌操作， 消除细菌对磷脂的腐败分解， 这是 所有现有脂质体口服制剂乃至注射剂技术重大失误的地方 ； 四是在脂质体分散于输液中， 有 0.2的二巯丙醇络合输液中金属离子， 使输液中带来的金。
40、属离子不会破坏磷脂及脂质 体载药体， 在维生素C-谷胱甘肽-二巯丙醇组合抗氧剂、 在脂质体表面活性剂、 分散剂共同 作用下不泄漏、 不沉淀、 不分层、 不凝聚、 不氧化、 不腐败， 从而使脂质体载约体真正过了有 实际使用价值难关。 脂质体载药体分散在输液中， 由于脂质体本身缺陷及输液的作用下， 使 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A6/10 页 10 脂质体组合药物产生质变， 也是本发明弥补现有技术的重大失误之处。 0055 12、 本发明的脂质体药物在制备过程中， 磷脂液及磷脂分散剂液都经过 0.05m 孔径以下的膜滤过(通常注射剂制备都是经0.22m膜滤。
41、过)， 使不溶解性粒子粒径降至允 许值的四分之一， 使脂质体水化后粒径 50nm 至 150nm 粒子全为脂质体粒子。可精确测定脂 质体载药体的粒径及粒径分布。这也是本发明弥补现有技术重大失误的地方。 具体实施方式 ： 0056 实施例 1 0057 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0058 1、 原料药是乳糖酸阿奇霉素 0.05 0059 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱 0060 摩尔数 1 0.1 的组合物 0.50 0061 3、 抗氧剂是还原型谷胱甘肽 0.01 0062 4、 磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇 1.00 0063 5、 脂质体。
42、载药体分散剂及赋形剂是木糖醇 2.00 0064 6、 表面活性剂是去氢胆酸钠 0.01 0065 7、 乙醇 80 (v/v)( 干燥时挥发至尽 ) 适量 0066 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0.05M pH 值 5.0-8.0 适量 0067 9、 注射用水 ( 干燥时挥发至尽 ) 与注射用磷酸盐缓冲液等体积制备方法如前 所述。 0068 实施例 2 0069 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0070 1、 原料药是乳糖酸阿奇霉素 0.20 0071 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱 0072 摩尔数 1 0.1 的组合物 4.00 0073 3。
43、、 抗氧剂是还原型谷胱甘肽 0.06 0074 4、 磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇 6.00 0075 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇 8.00 0076 6、 表面活性剂是去氢胆酸钠 0.05 0077 7、 乙醇 80 (v/v)( 干燥时挥发至尽 ) 适量 0078 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0.05M pH 值 5.0-8.0 适量 0079 9、 注射用水 ( 干燥时挥发至尽 ) 与注射用磷酸盐缓冲液等体积制备步骤及方 法同前面所述。 0080 实施例 3 0081 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0082 1. 原料药是乳糖酸阿奇霉素 0。
44、.13 0083 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱 0084 摩尔数 1 0.1 的组合物 3.50 0085 3、 抗氧剂是还原型谷胱甘肽 0.05 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A7/10 页 11 0086 4、 磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇 5.00 0087 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇 6.00 0088 6、 表面活性剂是去氢胆酸钠 0.04 0089 7、 乙醇 80 (v/v)( 干燥时挥发至尽 ) 适量 0090 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0.05M pH 值 5.0-8.0 适量 0091 9、 注射用水 ( 干。
45、燥时挥发至尽 ) 与注射用磷酸盐缓冲液等体积制备步骤及方 法同前面所述。 0092 实施例 4 0093 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0094 1、 原料药是乳糖酸阿奇霉素 0.05 0095 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱 0096 摩尔数 1 0.1 的组合物 4.00 0097 3、 抗氧剂是还原型谷胱甘肽 0.01 0098 4、 磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇 6.00 0099 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇 2.00 0100 6、 表面活性剂是去氢胆酸钠 0.05 0101 7、 乙醇 80 (v/v)( 干燥时挥发至尽。
46、 ) 适量 0102 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0.05M pH 值 5.0-8.0 适量 0103 9、 注射用水 ( 干燥时挥发至尽 ) 与注射用磷酸盐缓冲液等体积制备步骤及方 法同前面所述。 0104 实施例 5 0105 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0106 1、 原料药是乳糖酸阿奇霉素 0.20 0107 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱 0108 摩尔数 1 0.1 的组合物 0.50 0109 3、 抗氧剂是还原型谷胱甘肽 0.06 0110 4、 磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇 1.00 0111 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是。
47、木糖醇 8.00 0112 6、 表面活性剂是去氢胆酸钠 0.01 0113 7、 乙醇 80 (v/v)( 干燥时挥发至尽 ) 适量 0114 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0.05M pH 值 5.0-8.0 适量 0115 9、 注射用水 ( 干燥时挥发至尽 ) 与注射用磷酸盐缓冲液等体积制备步骤及方 法同前面所述。 0116 实施例 6 0117 原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各药效原料摩尔数比如下 ： 0118 1、 原料药是盐酸克林霉素 0.05 0119 2、 磷脂原料是大豆卵磷脂与多烯磷脂酰胆碱 0120 摩尔数 1 0.1 的组合物 0.50 0121 3、 抗氧剂是还原型谷胱甘肽 0.01 说 明 书 CN 102218031 A CN 102218040 A8/10 页 12 0122 4、 磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇 1.00 0123 5、 脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇 2.00 0124 6、 表面活性剂是去氢胆酸钠 0.01 0125 7、 乙醇 80 (v/v)( 干燥时挥发至尽 ) 适量 0126 8、 注射用磷酸盐缓冲液 0.05M pH 值 5.0-8.0。