一种治疗肾虚阴冷所致妇科疾病的中药组合物及制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200710118072.6

申请日:

20070628

公开号:

CN101332282A

公开日:

20081231

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:

IPC分类号:

A61K36/9062,A61P15/00,A61P15/08,A61P29/00,A61K33/06,A61K33/26,A61K35/64

主分类号:

A61K36/9062,A61P15/00,A61P15/08,A61P29/00,A61K33/06,A61K33/26,A61K35/64

申请人:

北京亚东生物制药有限公司

发明人:

付立家,付建家

地址:

102200北京市昌平区中关村科技园区振兴路8号

优先权:

CN200710118072A

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明提供了一种补肾气,温下焦,暖宫维,调冲任的中药组合物,该中药组合物由红参、韭菜子、菟丝子、葫芦巴、紫石英、九香虫、肉桂、巴戟天、山茱萸、蛇床子、淫洋藿、阳起石、肉苁蓉、花椒、益母草等原料药组成,用于肾虚阴冷,月经不调,痛经等妇科疾病的治疗。本发明还提供了该中药组合物的制备方法及其制剂。

权利要求书

1、一种用于肾虚阴冷,月经不调,痛经等妇科疾病的中药组合物,其特征在于该药物组合物的原料药组成为:红参      15-500重量份    韭菜子    7-300重量份菟丝子    10-450重量份    葫芦      15-500重量份紫石英    15-500重量份    九香虫    15-500重量份肉桂      15-500重量份    巴戟天    15-500重量份山茱萸    15-500重量份    蛇床子    10-450重量份淫洋藿    7-300重量份     阳起石    7-300重量份肉苁蓉    15-500重量份    花椒      7-300重量份益母草    15-500重量份。 2、按照权利要求1所述,其特征在于该药物组合物的原料药组成为:红参      50-400重量份    韭菜子    20-200重量份菟丝子    40-250重量份    葫芦巴    50-400重量份紫石英    50-400重量份    九香虫    50-400重量份肉桂      50-400重量份    巴戟天    50-400重量份山茱萸    50-400重量份    蛇床子    40-250重量份淫洋藿    20-200重量份    阳起石    20-200重量份肉苁蓉    50-400重量份    花椒      20-200重量份益母草    50-400重量份。 3、按照权利要求2所述,其特征在于该药物组合物的原料药组成为:红参    75-300重量份    韭菜子    37.5-150重量份菟丝子    50-200重量份      葫芦      75-300重量份紫石英    75-300重量份      九香虫    75-300重量份肉桂      75-300重量份      巴戟天    75-300重量份山茱萸    75-300重量份      蛇床子    50-200重量份淫洋藿    37.5-150重量份    阳起石    37.5-150重量份肉苁蓉    75-300重量份      花椒      37.5-150重量份益母草    75-300重量份。 4、按照权力要求3所述,其特征在于该药物组合物的原料药组成为:红参      100-200重量份    韭菜子    50-100重量份菟丝子    70-150重量份     葫芦      100-200重量份紫石英    100-200重量份    九香虫    100-200重量份肉桂      100-200重量份    巴戟天    100-200重量份山茱萸    100-200重量份    蛇床子    70-150重量份淫洋藿    50-100重量份     阳起石    50-100重量份肉苁蓉    100-200重量份    花椒      50-100重量份益母草    100-200重量份。 5、按照权力要求1所述,其特征在于该药物组合物的原料药组成为:红参150重量份      韭菜子75重量份     菟丝子100重量份葫芦巴150重量份    紫石英150重量份    九香虫150重量份肉桂150重量份      巴戟天150重量份    山茱萸150重量份蛇床子100重量份    淫洋藿75重量份     阳起石75重量份肉苁蓉150重量份    花椒75重量份       益母草150重量份。 6、权利要求1-5任意一项所述的中药组合物,其特征在于:其剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂。 7、权利要求1-5任意一项所述的中药组合物的制备方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:以上十五味药材,阳起石、紫石英加水先煎1~3小时,再加入红参等十三味煎煮1-3次,第一次1~3小时,第二次1~3小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.05~1.20(80℃)的稠膏,加入1~3倍量乙醇,混匀,静置12~48小时使沉淀,取上清液,回收乙醇,浓缩后,通过本领域技术制备成临床应用的各种制剂,如胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等。 8、权利要求1-5任意一项所述的中药组合物的制备方法,其特征在于:该方法包括如下步骤:以上十五味药材,加水煎煮1~2次,每次1~3小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.15~1.30(50~60℃)的稠膏,加乙醇使含醇量达50~80%,回收乙醇,浓缩后,通过本领域技术制备成临床应用的各种制剂,如胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等。 9、如权利要求7所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法为:红参150重量份      韭菜子75重量份     菟丝子100重量份葫芦巴150重量份    紫石英150重量份    九香虫150重量份肉桂150重量份      巴戟天150重量份    山茱萸150重量份蛇床子100重量份    淫洋藿75重量份     阳起石75重量份肉苁蓉150重量份    花椒75重量份       益母草150重量份以上十五味药材,阳起石、紫石英加水先煎2小时,再加入红参等十三味煎煮两次,第一次2.5小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为1.10~1.15(80℃)的稠膏,加入2倍量乙醇,混匀,静置24小时使沉淀,取上清液,回收乙醇,浓缩至稠膏状,真空干燥,粉碎成细粉,加入辅料适量,混匀,装入胶囊,制成1000粒,即得。 10、如权利要求8所述的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法为:红参75重量份      韭菜子37.5重量份    菟丝子50重量份葫芦巴75重量份    紫石英75重量份      九香虫75重量份肉桂75重量份      巴戟天75重量份      山茱萸75重量份蛇床子50重量份    淫洋藿37.5重量份    阳起石37.5重量份肉苁蓉75重量份    花椒37.5重量份      益母草75重量份以上十五味,加水煎煮2次,每次2小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.20(50℃),加乙醇使含醇量达60%,回收乙醇,浓缩成稠膏,真空干燥,加适宜辅料适量,装入胶囊,制成1000粒,即得。

说明书



技术领域

本发明涉及一种治疗妇科疾病的中药组合物及其制备方法,尤其涉及一种 治疗肾虚阴冷,月经不调,痛经等妇科疾病的中药组合物及其制备方法,属于 中药技术领域。

背景技术

《黄帝内经》说:″女子七岁肾气盛,齿更发长;二七而天癸至、任脉通, 太冲脉盛,月事以时下,故有子……;七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地 道不通,故形坏而无子也。″这段论述,明确地指出女性的生长发育和月经的来 潮与肾中精气密切相关。当肾中精气旺盛到一定程度,便产生一种促进和维持 生殖能力的物质--天癸,于是女子就按期排卵,月经开始来潮,具备生殖能力, 人就进入了青春期。年老时,肾中精气衰少,天癸也随之减少而竭尽,月经就 停止,生殖能力随之消失。肾气的充旺使得女性月经正常。因此,若是产育过 多、久病体虚或先天肾气不足,以致肾气耗伤,肾中阴阳失调,则会出现月经 不调。《太平圣惠方》云:“夫肾脏者,元气之根,神精所舍,若肾气虚弱,则 阴气有余,阳气不足”,所以妇人多见阳气不足。

现代女性由于生活节奏加快、工作压力增大,越来越多的人都出现了不同 程度肾虚的症状。治疗肾虚所致病症,还应分清阴虚、阳虚,肾阴虚者大多脸 发红、五心烦热,补肾阴虚的药物多是甘寒药;阳虚者则怕冷,四肢发凉,面 色苍白,补肾阳虚药物多是热性药。女体属阴,本属多阴多血之躯,体阴而用 阳,惟阳气常显不足。临床所见女性畏寒怕冷,手脚冰凉,甚至睡一夜也暖不 过来,尿频,腰骶酸冷,小腹怕凉,疼痛得暖则舒,受凉则重,这些症状正是 “阳虚则寒”的表现。

中医药治疗肾阳虚一直都有很好的疗效,现代的很多治疗方剂都是结合了传 统的经典方剂,进行组方的加减后更适宜现代病症的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种补肾气,温下焦,暖宫维,调冲任。用于肾虚阴 冷,月经不调,痛经等妇科疾病的中药组合物。

本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法。

本发明提供的中药组合物由下述重量配比的原料制备而成:

红参      15-500重量份    韭菜子    7-300重量份

菟丝子    10-450重量份    葫芦巴    15-500重量份

紫石英    15-500重量份    九香虫    15-500重量份

肉桂      15-500重量份    巴戟天    15-500重量份

山茱萸    15-500重量份    蛇床子    10-450重量份

淫洋藿    7-300重量份     阳起石    7-300重量份

肉苁蓉    15-500重量份    花椒      7-300重量份

益母草    15-500重量份

本发明中药组合物优选为:

红参      50-400重量份    韭菜子    20-200重量份

菟丝子    40-250重量份    葫芦巴    50-400重量份

紫石英    50-400重量份    九香虫    50-400重量份

肉桂      50-400重量份    巴戟天    50-400重量份

山茱萸    50-400重量份    蛇床子    40-250重量份

淫洋藿    20-200重量份    阳起石    20-200重量份

肉苁蓉    50-400重量份    花椒      20-200重量份

益母草    50-400重量份

本发明中药组合物优选为:

红参      75-300重量份    韭菜子    37.5-150重量份

菟丝子    50-200重量份    葫芦巴    75-300重量份

紫石英    75-300重量份    九香虫    75-300重量份

肉桂      75-300重量份    巴戟天    75-300重量份

山茱萸    75-300重量份    蛇床子    50-200重量份

淫洋藿    37.5-150重量份  阳起石    37.5-150重量份

肉苁蓉    75-300重量份    花椒      37.5-150重量份

益母草    75-300重量份

本发明中药组合物优选为:

红参      100-200重量份   韭菜子    50-100重量份

菟丝子    70-150重量份    葫芦巴    100-200重量份

紫石英    100-200重量份   九香虫    100-200重量份

肉桂      100-200重量份   巴戟天    100-200重量份

山茱萸    100-200重量份   蛇床子    70-150重量份

淫洋藿    50-100重量份    阳起石    50-100重量份

肉苁蓉    100-200重量份    花椒    50-100重量份

益母草    100-200重量份

本发明中药组合物优选为:

红参168重量份      韭菜子210重量份    菟丝子320重量份

葫芦巴168重量份    紫石英168重量份    九香虫168重量份

肉桂168重量份      巴戟天350重量份    山茱萸350重量份

蛇床子170重量份    淫洋藿210重量份    阳起石210重量份

肉苁蓉160重量份    花椒90重量份       益母草350重量份

本发明中药组合物优选为:

红参150重量份      韭菜子75重量份     菟丝子100重量份

葫芦巴150重量份    紫石英150重量份    九香虫150重量份

肉桂150重量份      巴戟天150重量份    山茱萸150重量份

蛇床子100重量份    淫洋藿75重量份     阳起石75重量份

肉苁蓉150重量份    花椒75重量份       益母草150重量份

本发明中药组合物的处方配伍依据中医药原理,红参性温,复脉固脱,益 气摄血,为大补元气之品,能治一切气血津液不足之症,为方中君药;九香虫、 山茱萸、巴戟天、肉苁蓉温补肾阳;紫石英、韭菜子、菟丝子、蛇床子、阳起 石暖宫维,温肾壮阳;葫芦巴、肉桂、花椒温中,祛寒止痛;益母草活血调经, 与补气助阳之品相配可调和诸药温燥之性。本方重在治疗肾阳虚所致之月经不 调、痛经、宫冷不孕等妇科疾病。诸药合用,共奏补肾助阳,调理阴阳之效, 使下焦得温,冲任得调,则月经不调,痛经等症得愈。

本发明药物组合物还通过科学的制备工艺,制备成适合临床应用的胶囊剂、 片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等各种 制剂,不仅克服了传统中药方剂使用汤剂的缺点,而且可以有效提高疗效。 本发明药物组合物的制备方法为:

以上十五味药材,阳起石、紫石英加水先煎1~3小时,再加入红参等十三味煎 煮1-3次,第一次1~3小时,第二次1~3小时,滤过,合并滤液,浓缩至相 对密度为1.05~1.20(80℃)的稠膏,加入1~3倍量乙醇,混匀,静置12~ 48小时使沉淀,取上清液,回收乙醇,浓缩后,通过本领域技术制备成临床应 用的各种制剂,如胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、 泡腾剂、缓释制剂等。

本发明药物组合物的制备方法为:

以上十五味药材,加水煎煮1~2次,每次1~3小时,合并煎液,浓缩至相对 密度1.15~1.30(50~60℃)的稠膏,加乙醇使含醇量达50~80%,回收乙醇, 浓缩后,通过本领域技术制备成临床应用的各种制剂,如胶囊剂、片剂、颗粒剂、 口服液、软胶囊、滴丸剂、分散片、泡腾剂、缓释制剂等。

本发明药物组合物优选的制备方法:

按下列称取原料药:

红参150重量份      韭菜子75重量份     菟丝子100重量份

葫芦巴150重量份    紫石英150重量份    九香虫150重量份

肉桂150重量份      巴戟天150重量份    山茱萸150重量份

蛇床子100重量份    淫洋藿75重量份     阳起石75重量份

肉苁蓉150重量份    花椒75重量份       益母草150重量份

以上十五味药材,阳起石、紫石英加水先煎2小时,再加入红参等十三味煎 煮两次,第一次2.5小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度 为1.10~1.15(80℃)的稠膏,加入2倍量乙醇,混匀,静置24小时使沉淀, 取上清液,回收乙醇,浓缩至稠膏状,真空干燥,粉碎成细粉,加入辅料适量, 混匀,装入胶囊,制成1000粒,即得。

本发明药物组合物优选的制备方法:

红参75重量份      韭菜子37.5重量份    菟丝子50重量份

葫芦巴75重量份    紫石英75重量份      九香虫75重量份

肉桂75重量份      巴戟天75重量份      山茱萸75重量份

蛇床子50重量份    淫洋藿37.5重量份    阳起石37.5重量份

肉苁蓉75重量份    花椒37.5重量份      益母草75重量份

以上十五味,加水煎煮2次,每次2小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.20 (50℃),加乙醇使含醇量达60%,回收乙醇,浓缩成稠膏,真空干燥,加适宜 辅料适量,装入胶囊,制成1000粒,即得。

本发明药物组合物是将传统中医药理论与现代的制剂技术相结合,本发明 药物组合物不仅体现了中医药治疗肾虚阴冷所致妇科疾病,能够达到标本兼治 的长处和优点,而且通过现代的制剂技术,将药物中的有效成份充分提取浓缩, 制成了便于服用、携带、保存、运输的制剂。经试验证明,本发明药物组合物 能够显著增加肾虚型小鼠低温游泳存活时间,提高小鼠体温、体重、增加自主 活动次数等;对雄激素诱导无排卵大鼠血清生殖激素及子宫、卵巢性激素受体 水平的影响有显著性提高;对PGF2a类似物所致的大鼠在体子宫痉挛性收缩有明 显的拮抗和阻断作用;对氯前列烯醇及缩宫素所致大鼠离体子宫平滑肌有明显 抑制作用;本发明药物经临床试验研究,有显著的疗效。

有益效果:

一.本发明药物组合物相关功能的药效学实验

按照实施例1制得本发明药物胶囊剂,并进行了相关的药效学实验研究, 部分结果如下:

1、对肾阳虚证小鼠的影响

将70只小鼠随机分为7组,分别为正常对照组:蒸馏水20ml/kg;阳虚证模 型组:氢化可的松25ml/kg;氢化可的松加本发明药物大、中、小剂量组;氢化 可的松加阳性对照药物市售妇宁康片组,各组均每日灌胃给药一次,同时肌注氢 化可的松,共3日。第4日于药后1小时,记录各组动物体温、体重、自主活动 数(10min)及低温游泳存活时间。结果见下表:

本发明药物对阳虚证模型小鼠的影响(n=10)

与模型组比较*P<0.05,**P<0.01,与阳性对照药物比较△P<0.05。

从上表可以看出,本发明药物组合物能显著延长阳虚模型小鼠低温游泳存 活时间,提高小鼠体温、体重,增加自主活动次数,本发明药物组的作用优于 阳性对照药物组。

2、对雄激素诱导无排卵大鼠血清生殖激素及子宫、卵巢性激素受体水平的 影响

(1)材料与方法

取9日龄健康雌性SD大鼠48只(系清洁级动物),随机分为4组,即正常 对照组(正常组)、模型组、模型+本发明药物组合物组(本发明药物组)、模型+ 阳性对照药物组(妇宁康片对照组),每组12只。模型组及治疗组颈背部皮下 注射丙酸睾丸酮1.25mg/只,正常组颈背部皮下注射中性茶油0.05mL/只。第70 日龄阴道开口,连续阴道上皮细胞涂片2个性周期(1个性周期4~5d),阴道上 皮细胞持续角化,提示无排卵大鼠模型制作成功。

(2)给药及试验方法

80日龄时,本发明药物组灌服本发明药物、阳性对照组灌服妇康宁片均为 2.0g/kg,为临床用量的20倍,正常组及模型组灌服蒸馏水10mL/kg,每日1次。 连续灌胃7周后每天进行阴道涂片,连续2个性周期,处死前2天每隔2h涂片 1次以确定动情周期。于动情间期断头取血,离心后取血清保存于-20e待检。 立即取左侧卵巢、子宫称湿重,右侧卵巢、子宫放于4%多聚甲醛中固定,常规 石蜡包埋,5μm厚连续切片,分别用于免疫组化和HE染色。

(3)观察指标及方法

用放射免疫方法检测血生殖激素FSH、LH、PRL、E2、P;计算卵巢、子宫重 量指数;HE染色观察卵巢、子宫形态学变化;用免疫组化技术检测ER、PR在卵 巢、子宫的表达,应用HPIAS-1000高清晰度彩色病理图文分析系统分析其表达 强度,受体表达越强,平均灰度越低。

(4)结果

①血生殖激素变化

本发明药物组合物对无排卵大鼠血FSH、LH、PRL、E2、P水平的影响(x±s;n=12)

注:与模型组比较*P<0.05  **P<0.01,与阳性对照药物比较ΔP<0.05。

从以上结果可以看出,与模型组比较,正常组、本发明药物组及阳性对照 组血清FSH显著升高;本发明药物组和阳性对照组血清LH明显升高;正常组、 本发明药物组及阳性对照组血清PRL水平明显降低;本发明药物组E2水平有显 著性升高。本发明药物组与阳性对照组比较,本发明药物组的影响更显著。

②卵巢ER、PR免疫组化结果

本发明药物组合物对无排卵大鼠卵巢ER、PR平均灰度的影响(x±s;n=12)

注:与模型组比较*P<0.05 **P<0.01,与阳性对照药物比较ΔP<0.05。

以上结果表明,与模型组相比,正常组、本发明药物组及阳性对照组卵巢颗 粒细胞、黄体ER和PR的平均灰度均显著性降低,而本发明药物组卵巢颗粒细 胞PR的平均灰度高于正常组,且对无排卵大鼠卵巢的各项指标的影响显著高于 阳性对照组。

③子宫ER、PR免疫组化结果,见以下2个表:

本发明药物组合物对无排卵大鼠子宫ER平均灰度的影响(x±s;n=12)

注:与模型组比较*P<0.05 **P<0.01,与阳性对照药物比较△P<0.05。

本发明药物组合物对无排卵大鼠子宫PR平均灰度的影响(x±s;n=12)

注:与模型组比较*P<0.05 **P<0.01,与阳性对照药物比较△P<0.05。

与模型组比较,本发明药物组ER、PR在内膜上皮、子宫腺、间质表达的平 均灰度均明显降低,肌层表达的平均灰度也均显著降低。表明本发明药物与阳 性对照药物比较有显著的疗效。

3、对大鼠在体子宫的影响

取健康未孕雌性大鼠20只,分成两组,实验前按0.2mg/100g皮下注射乙 烯雌酚,每天1次,注射3天后,以戊巴比妥钠腹腔麻醉,仰卧于实验台上剖 腹,找出一侧子宫角,将宫角的阴道端和卵巢端分别缝合于特制固定罩底部两 端支点上,在宫角中缝一细线,通过滑轮把牵引线连接在传感器上,然后将腹 壁围绕固定罩底部四周缝合,闭合腹腔通过MS-302多媒体化生物信号记录分析 系统记录实验过程。

取上述大鼠向腹腔注入洛氏营养液10ml,描记正常收缩曲线,甲组腹腔注入 本发明药物组合物0.5ml,2min后腹腔注入PGF2类似物0.05mg/0.5ml,描记 10min;乙组先给PGF2a类似物0.05mg/0.5ml,使子宫呈收缩后,再注入本发明 药物组合物0.5ml,记录结果,见下表:

对大鼠在体子宫的影响

  组别   子宫(支)   未拮抗   拮抗   未阻断   阻断   甲   10   2   8   0   10   乙   10   4   6   3   7

结果表明:本发明药物组合物对PGF2a类似物所致的子宫痉挛性收缩有明显 的拮抗和阻断作用。

4、在PGF2a类似物或缩宫素作用下药物对离体子宫平滑肌的影响

选健康未孕雌性大鼠40只,分成5组,实验前0.2mg/100g皮下注射乙烯 雌酚,每天1次,注射3天后,用乙醚吸入麻醉迅速剖取子宫,剪取子宫2cm, 将其置于盛有30ml洛氏液的小槽内,连于传感器上,水浴保持(36±0.5)℃, 由通气钩向槽内通入氧气,用MS-302多媒体化生物信号记录分析系统记录正常 收缩曲线,然后加入氯前列烯醇(PGF2a类似物)5ug/0.5ml或缩宫素注射液 0.5ug/5ml,使子宫平滑肌强烈收缩,稳定后分别加入本发明药物组合物0.6ml 和阳性对照0.4ml,观察记录给药后10min子宫平滑肌收缩张力、频率,结果见 下表:

在PGF2a类似物或缩宫素作用下药物对离体子宫平滑肌张力的影响

注:PGF2a+阳性对照药物组与PGF2a+本发明药物组相比*P<0.01,阳性对照药物组与本发 明药物组相比△P<0.05。

在PGF2a类似物或缩宫素作用下药物对离体子宫平滑肌频率的影响

注:PGF2a+阳性对照药物组与PGF2a+本发明药物组相比*P<0.01,阳性对照药物组与本发 明药物组相比ΔP<0.05

结果表明:在PGF2a类似物或缩宫素对大鼠子宫平滑肌收缩力上升不明显, 但可以使张力增强,频率加快,给本发明药物组合物可使子宫平滑肌收缩幅度 下降,张力下降,频率降低,其张力可逐渐恢复,本发明药物组合物对氯前列 烯醇及缩宫素所致大鼠离体子宫平滑肌有明显抑制作用,有显著性差异。

二、长期毒性实验

①试验方法:

健康Wistar大鼠160只,体重90-120g雌雄各半,按性别及体重随机搭 配分为四组,每组40只,雌雄各半。前三组分别为本发明药物高、中、低三种 剂量给药组,每天口服本发明药物剂量为:高剂量组12g/kg体重·日(相当于 成人剂量的100倍);中剂量组给6g/kg体重·日(相当于成人剂量的50倍); 低剂量组3g/kg体重·日(相当于成人剂量的25倍),连续给药180d。第四组 为空白对照组,灌胃等体积的蒸馏水。各组动物均在20±2℃室内常规饲养。连 续给药90d后各组随机杀取大鼠10只(雌雄各5只),进行血象(Hb、RBC、WBC、 及WBC分类计数)以及肝功能(SGPT、TTT)和肾功能(BUN、Cr)检查。每组 剩余的30只大鼠继续给药到180d。连续给药180d后各组随机杀取24只大鼠(雌 雄各12只),每组留下6只大鼠(雌雄各3只),停药21d再杀取(如有毒性, 以便观察停药后机体自然恢复情况,也可观察迟缓性毒性)。

②实验结果

(1)本发明药物组合物连续给药90d对大鼠血象、肝功能和肾功的影响: 实验结果见以下2个表。

本发明药物组合物连续给药90天对大鼠血象的影响(X±SD)

注:各组均值都在生理值范围内,各给药组与空白对照组比较,均无显著性 差异(P>0.05)。

本发明药物组合物连续给药90天对大鼠肝功能和肾功能的影响(X±SD)

注:各组各指标数值均在生理值范围内。

从以上2个表,可以看出本发明药物组合物对动物的血象、肝功能和肾功能 的各项检查指标均无明显毒性影响,各给药组各项指标与空白对照组相应指标 比较,均无显著差异(P>0.05)。

②本发明药物组合物连续给药180天对大鼠血象、肝肾功能的影响;实验结 果见以下2个表。

本发明药物组合物给药180天对大鼠血象的影响(X±SD)

注:各组数值均在生理值范围内,各给药组与空白对照组比较,*P<0.05,**P<0.01,其余 P>0.05。

本发明药物组合物给药180天对大鼠肝肾功能的影响(X±SD)

注:各组各指标数值均在生理值范围内;各给药组各指标与空白对照组比较, *P<0.05,其余P>0.05。

从以上结果可以看出,高、中、低三种剂量对动物的血象、肝肾功能均无毒 性影响。高剂量对动物的造血机能尚有兴奋作用,使血红蛋白(Hb)含量和红 细胞(RBC)数均较空白对照组增高,尤其是红细胞数显著增高(P<0.01)。此 外,高、中剂量对动物肾功能亦有一定的有益作用,能提高肾脏排泄蛋白质代 谢产物--肌酐的功能,从而明显降低血肌酐含量。

③本发明药物组合物连续给药180天并停药21天后对大鼠血象、肝肾功能 的影响:实验结果见以下2个表。高、中、低三剂量,对动物的血象、肝功能 和肾功能亦均无毒性影响。各给药组各项指标与空白对照组相应指标比较,其 差异均无显著意义(P>0.05)。

连续给药180天停药21天后对大鼠血象的影响(X±SD)

注:各给药组各项指标与空白对照组比较,P>0.05。

连续给药180天停药21天后对大鼠肝肾功能的影响(X±SD)

注:各给药组各项指标与空白对照组比较,P>0.05。

④对大鼠重要组织病理形态学的影响:本发明药物组合物高、中、低三种剂 量连续给药180d及给药180d后停药21d的两批大鼠,以及空白对照组大鼠, 在给药期和停药期满后24h,将大鼠断头处死,立即剖取动物的心、肝、肺、肾、 脑组织块,各鼠各器官取材于同一部位,常规固定、包埋、切片、H、E染色, 光镜观察。

检查结果如下:

肝:无明显淤胆和炎症、脂变、坏死。

肺:无明显充血、水肿、出血和炎症反应。

肾:间质无出血或炎症,未见管型等,未见小管明显变性坏死。

心:心肌纤维无水肿、炎变或变性坏死。

脑:神经元、胶质、脑膜均未见异常。

以上观察表明,所查的本发明药物组合物,给药组大鼠和空白对照组大鼠的 心、肝、肺、肾、脑等器官均未发现有毒性损害性病理组织改变。

以上大鼠长期毒性试验结果表明,用本发明药物组合物较大剂量(成人剂量 的25倍、50倍和100倍量)给大鼠连续口服较长疗程(90d及180d),对大鼠 的生长发育(体重增长)、造血功能、肝脏功能和肾脏功能无毒性反应,对大鼠 心、肝、肺、肾、脑等器官亦未发现有毒性损害性病理组织改变。表明较长疗 程和大剂量服用本发明药物组合物无毒性、安全。

二、临床实验研究

1一般资料

全部病例来自妇科门诊病人,年龄25~40岁,符合本病诊断标准。两组病 人的年龄分布、孕产史、病程,治疗前的症状、抗体效价、内分泌水平、内膜 厚度与卵泡直径以及无证可辨患者的分布均无差异(P>0.05),具有可比性。

1.1西医诊断标准

1.1.1卵泡成熟障碍①BBT单相;②宫颈黏液评分(Insler)<4~7分;③内 分泌测定可见E2、FSH、LH降低;④于治疗12d开始,每日1次,B超连续监测 3个月以上无成熟卵泡(18~24mm)或卵泡发育≤5mm即闭锁。以上第4项为必备。

1.1.2不孕一对夫妇暴露于妊娠危险下1年未妊娠或未再妊娠。

1.2中医辨证标准

1.2.1肾气虚月经失调,月经稀发甚至闭经,伴或无腰酸,头晕耳鸣,疲 倦乏力,眼眶黯黑,舌淡或红,脉细或沉细。

1.2.2无证可辨月经正常,无任何不适症状。

2、治疗方法

对全部入选48例病人采用随机排列分组法,分为治疗组25例,对照组23例。 治疗组给予本发明药物组合物胶囊剂,对照组给予市售妇宁康片。两组均于月 经周期第五天开始,按剂量服用,连服2周,3个月经周期为一个疗程。

3观察指标

①治疗前后症状;②基础体温(BBT),B超连续监测卵泡发育;③内分泌5项(FSH、 LH、PRL、E2T);④抗卵巢抗体(AOAb)测定。

痊愈:妊娠或B超监测示有卵泡发育成熟(直径18~24mm)连续3个周期以上。

显效:B超监测示卵泡发育成熟(同上)至少1个周期。

有效:服药期间B超监测示卵泡发育较前1个周期最大直径增加5mm以上。

无效:无卵泡发育或卵泡≤5mm。

4临床疗效判定标准

4.1促卵泡发育疗效

4.2症状疗效判定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)。

疗效指数(N)=(治疗前积分治疗后积分)/治疗前积分×100%。

痊愈:N≥90%;显效:90%>N≥66.7%;有效:66.7%>N≥33.3%;无效:N<33.3%。 治疗前无症状者为痊愈。

5疗效与分析

5.1综合疗效比较

  组别   总   例数   治愈   显效   有效   无效   总有效率   本发明药物组   25   6(24%)*   14(56%)*   4(16%)   1(4%)*   96%*   阳性对照组   23   1(4.35%)   5(22.74%)   10(43.48%)   7(30.43%)   70%

与阳性对照组比较*P<0.05

本发明药物与阳性对照药物比较,本发明药物在临床总体疗效上显著优于 本发明药物。

5.2症状疗效比较

见表1,两组的肾虚症状,均得到改善,无明显差异(P>0.05)。

表1两组症状疗效的比较例

两组的肾虚症状,均得到改善,无明显差异(P>0.05)。

5.3内膜厚度与卵泡发育的疗效比较

见表2,治疗后,治疗组内膜厚度显著高于治疗前(P<0.01),与对照组有显著 性差异(P<0.05);治疗组卵泡直径与治疗前及对照组治疗前后均有非常显著性 差异(P<0.01)。

表2两组治疗后内膜厚度及卵泡直径的比较(x-±s)1cm

与治疗后比较*P<0.01;两组治疗后比较ΔP<0.05,△△P<0.01

5.4药物对内分泌、抗体效价的影响

两组治疗前后内分泌疗效比较见表3。治疗组治疗后,FSH、LH、E2均与对 照组有显著性差异,两组治疗前后T无差异(P>0.05);治疗后,治疗组与对照 组抗体效价有非常显著性差异(P<0.01)。提示补肾活血方能降低抗体效价,改 善内分泌水平。两组治疗后抗体效价,治疗组25例(-)15例,(±)8例,(+)2 例。对照组23例(-)9例,(±)4例,(+)10例。两组比较有显著性差异(P<0.01)。

表3治疗前、后内分泌水平比较(x±s)

与治疗前比较*P<0.05,**P<0.01;两组治疗后比较ΔP<0.05,△△P<0.01 从以上结果可以看出,本发明药物组合物疗效显著高于阳性对照药物,。

具体实施方式

实施例1

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g       益母草150g

以上十五味,阳起石、紫石英加水先煎2小时,再加入红参等十三味煎煮 两次,第一次2.5小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为 1.10~1.15(80℃)的稠膏,加入2倍量乙醇,混匀,静置24小时使沉淀,取 上清夜,回收乙醇至稠膏状,真空干燥,粉碎成细粉,加入辅料适量,混匀, 装入胶囊,制成1000粒,即得。

实施例2

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g    益母草150g

以上十五味,阳起石、紫石英加水先煎2小时,再加入红参等十三味煎煮 两次,第一次2.5小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为 1.10~1.15(80℃)的稠膏,加入2倍量乙醇,混匀,静置24小时使沉淀,取 上清夜,回收乙醇至稠膏状,真空干燥,粉碎成细粉,加入辅料适量,混匀, 装入胶囊,制成500粒,即得。

实施例3

红参75g      韭菜子37.5g    菟丝子50g      葫芦巴75g

紫石英75g    九香虫75g      肉桂75g        巴戟天75g

山茱萸75g    蛇床子50g      淫洋藿37.5g    阳起石37.5g

肉苁蓉75g    花椒37.5g      益母草75g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2 小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.20(50℃),加乙醇使含醇量达60%,回 收乙醇,浓缩成稠膏,真空干燥,加辅料适量,制粒,干燥,整粒,装入胶囊, 制成1000粒即得。

实施例4

红参75g      韭菜子37.5g    菟丝子50g      葫芦巴75g

紫石英75g    九香虫75g      肉桂75g        巴戟天75g

山茱萸75g    蛇床子50g      淫洋藿37.5g    阳起石37.5g

肉苁蓉75g    花椒37.5g      益母草75g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2小时, 合并煎液,浓缩至相对密度1.20(50℃),加乙醇使含醇量达60%,回收乙醇, 浓缩成稠膏,真空干燥,加辅料适量,制粒,干燥,整粒,装入胶囊,制成500 粒即得。

实施例5

红参168g      韭菜子210g    菟丝子320g    葫芦巴168g

紫石英168g    九香虫168g    肉桂168g      巴戟天350g

山茱萸350g    蛇床子170g    淫洋藿210g    阳起石210g

肉苁蓉160g    花椒90g       益母草350g

以上十五味,阳起石、紫石英加水先煎2小时,再加入红参等十三味煎煮 两次,第一次2.5小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为 1.10~1.15(80℃)的稠膏,加入2倍量乙醇,混匀,静置24小时使沉淀,取 上清夜,回收乙醇至稠膏状,真空干燥,粉碎成细粉,加入辅料适量,混匀, 装入胶囊,制成1000粒,即得。

实施例6

红参390g      韭菜子90g     菟丝子160g    葫芦巴350g

紫石英350g    九香虫350g    肉桂350g      巴戟天160g

山茱萸160g    蛇床子320g    淫洋藿90g     阳起石90g  肉

苁蓉350g      花椒210g      益母草240g

以上十五味,阳起石、紫石英加水先煎2小时,再加入红参等十三味煎煮 两次,第一次2.5小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,浓缩至相对密度为 1.10~1.15(80℃)的稠膏,加入2倍量乙醇,混匀,静置24小时使沉淀,取 上清夜,回收乙醇至稠膏状,真空干燥,粉碎成细粉,加入辅料适量,混匀, 装入胶囊,制成1000粒,即得。

实施例7片剂

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g       益母草150g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2 小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.20(50℃),加乙醇使含醇量达60%,回 收乙醇,浓缩成稠膏,加辅料适量,制粒,真空干燥,整粒,压制成1000片, 即得。

实施例8软胶囊剂

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g       益母草150g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2 小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.20(50℃),加乙醇使含醇量达60%,回 收乙醇,浓缩成稠膏,真空干燥,粉碎,与适量植物油混合均匀,压制成软胶 囊,软胶囊囊壳由明胶、甘油、水按一定的比例制备而成。

实施例9滴丸剂

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g    益母草150g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2 小时,合并煎液,浓缩至相对密度1.20(50℃),加乙醇使含醇量达60%,回 收乙醇,浓缩成稠膏,真空干燥,粉碎,与适量熔融聚乙二醇4000或6000混 合均匀,移至贮液瓶中密闭并保温在80~90℃,调节滴定定量阀门,由上往下 滴入10~15℃的液体石蜡中,将形成的滴丸沥尽并擦除石蜡,干燥,即得。

实施例10颗粒剂

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g       益母草150g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2 小时,合并煎液,浓缩至相对密度为1.20(50℃)加乙醇使含醇量达60%,回 收乙醇浓缩至稠膏,加入适量糊精、淀粉及甜橘苷,混合均匀,制粒,干燥, 即得。

实施例11口服液

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g       益母草150g

以上十五味第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水,煎煮2 小时,合并煎液,浓缩至相对密度为1.20(50℃)加乙醇使含醇量达60%,回 收乙醇,药液浓缩至1600ml,加入400ml单糖浆及适量山梨酸,混合均匀,分 装,即得。

实施例12胶囊剂

红参150g      韭菜子75g     菟丝子100g    葫芦巴150g

紫石英150g    九香虫150g    肉桂150g      巴戟天150g

山茱萸150g    蛇床子100g    淫洋藿75g     阳起石75g

肉苁蓉150g    花椒75g       益母草150g

肉桂加水蒸馏5-10小时,提取挥发油,挥发油用β-环糊精包合,备用; 红参粉碎成细粒,加8倍量乙醇回流提取二次,每次3小时,合并提取液,滤 过,滤液回收乙醇并浓缩至稠膏,加水至适量(使每1ml相当于原药材1g),搅 匀,冷藏,滤过,滤液加于已处理的大孔树脂柱上,先用2-3倍柱体积的水进 行洗脱,弃去水洗液,再用3倍柱体积的80%乙醇洗脱,收集洗脱液,回收乙 醇并减压浓缩至相对密度1.30-1.35的稠膏,备用;肉桂提取挥发油后的药渣 与其余药材第一次加8倍量水,煎煮2小时,第二次加6倍量水煎煮2小时, 合并煎液,并与肉桂提取挥发油后的水溶液合并,浓缩至相对密度为1.20(50 ℃),加乙醇使含醇量达60%,回收乙醇,浓缩成稠膏,再与人参的稠膏、β- 环糊精包合物合并,加入适量糊精,混合均匀,真空干燥,粉碎,装入1000粒 胶囊,即得。

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本发明提供了一种补肾气,温下焦,暖宫维,调冲任的中药组合物,该中药组合物由红参、韭菜子、菟丝子、葫芦巴、紫石英、九香虫、肉桂、巴戟天、山茱萸、蛇床子、淫洋藿、阳起石、肉苁蓉、花椒、益母草等原料药组成,用于肾虚阴冷,月经不调,痛经等妇科疾病的治疗。本发明还提供了该中药组合物的制备方法及其制剂。。

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