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1、(10)授权公告号 CN 101292953 B (45)授权公告日 2011.08.10 CN 101292953 B *CN101292953B* (21)申请号 200810071230.1 (22)申请日 2008.06.16 A61K 9/00(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61K 31/60(2006.01) A61K 47/30(2006.01) (73)专利权人 厦门大学 地址 361005 福建省厦门市思明南路 422 号 (72)发明人 葛东涛 戚汝财 石巍 黄三庆 穆静 张其清 (74)专利代理机构 厦门南强之路专利事务所 35200 代理人。
2、 陈永秀 马应森 (54) 发明名称 基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系 的制备方法 (57) 摘要 基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系 的制备方法， 涉及一种药物控制释放技术。提供 一种以聚吡咯为药物载体， 无外加电位即可在体 温下自动释放药物磺基水杨酸的基于导电高分子 聚吡咯的药物自动释放体系的制备方法。将预处 理后的钛片的一个表面用绝缘材料密封， 然后将 钛片浸入由吡咯单体和磺基水杨酸组成的水溶液 中， 采用电化学方法在钛片未密封的一侧表面上 生长固载磺基水杨酸的聚吡咯膜， 将钛片密封一 侧的绝缘材料除去， 再涂布一层二十烷， 即得最终 的药物释放体系。 将药物释放体系置于生理盐。
3、水、 磷酸盐缓冲溶液或模拟体液中， 升温至 36.8 37.5后二十烷自动溶解， 固载到聚吡咯膜中的 磺基水杨酸即可陆续自动释放到溶液中。 (51)Int.Cl. 审查员 吴亚男 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 101292953 B1/1 页 2 1. 基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系的制备方法， 其特征在于所说的药物自 动释放体系的制备方法如下 ： 1) 以纯钛为基材， 对钛片进行预处理， 所述钛片的预处理过程为 ： 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理10min后， 置于氢氟酸中浸泡30s， 再用无水乙醇超声处。
4、理10min， 取 出用 N2吹干 ； 2) 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料密封 ； 3) 将钛片浸入由吡咯单体和磺基水杨酸组成的水溶液中， 采用电化学方法在钛片未密 封的一侧表面上生长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛 片取出， 用水清洗后再用 N2吹干， 所述吡咯单体浓度为 0.02 1.0mol/L， 所述磺基水杨酸 浓度为0.020.2mol/L， 所述吡咯单体与磺基水杨酸的摩尔比为151 ； 所述电化学方 法指恒电位法、 恒电流法或循环伏安法， 当采用恒电位法时， 电位施加范围为 0.80 1.1V， 施加时间为 60 1800s ； 当采用恒电流法。
5、时， 电流密度为 0.6 10.0mA/cm2， 施加时间为 60 1800s ； 当采用循环伏安法时， 电位扫描范围为 0 1.2V， 电位扫描速率为 5 200mV/ S， 扫描周数为 1 50 周 ； 4) 将钛片密封一侧的绝缘材料除去， 再涂布一层二十烷， 即得最终的药物释放体系。 2. 如权利要求 1 所述的基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系的制备方法， 其特 征在于所述钛片的厚度为 0.4 1.4mm， 面积为 100 150mm2。 3. 如权利要求 1 所述的基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系的制备方法， 其特 征在于所述绝缘材料为环氧树脂。 权 利 要 求 书 CN 。
6、101292953 B1/5 页 3 基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物控制释放技术， 尤其是涉及一种以聚吡咯为药物载体的药物 释放体系的制备方法。 背景技术 0002 聚吡咯是一种导电高分子， 它具有独特的掺杂 / 脱掺杂性能， 当其在氧化态与还 原态之间变化时， 会伴随着掺杂离子进入与离开导电聚合物的过程， 以维持电荷的平衡 (J M Pernaut， JR Reynolds， Journal of Physical Chemistry B， 2000， 104， 4080-4090)。当 掺杂离子为药物时， 利用这一原理即可实现药物的。
7、存储与释放， 因此聚吡咯可用作药物释 放的载体。目前已有关于聚吡咯控制释放小分子的谷氨酸盐、 三磷酸腺苷 (ATP)、 N- 甲基 吩噻嗪、 甲氧萘丙酸、 水杨酸盐、 氟尿嘧啶 (5-Fu)、 呋氟尿嘧啶 (TF-207) 以及大分子的神经 生长因子等多种药物的报道 (AliAkbar Entezami， Bakhshali Massoumi， Iranian Polymer Journal， 15(1)， 2006， 13-30 ； NathalieK.Guimard， Natalia Gomez， Christine E.Schmidt， Progress in Polymer Scien。
8、ce， 2007， 32， 876-921)。但是， 目前以聚吡咯为药物载体的药 物释放体系， 其药物的释放均需外加一定的电位才能实现， 因此， 只有在体系中集成了电源 设备， 才能满足其在体内释放的要求。 这不仅增加了能源消耗， 而且导致了加工与密封等过 程的复杂化， 从而在一定程度上限制了聚吡咯药物释放技术的进一步应用。 发明内容 0003 本发明的目的旨在提供一种以聚吡咯为药物载体， 无外加电位即可在体温下自动 释放药物磺基水杨酸的基于导电高分子聚吡咯的药物自动释放体系的制备方法。 0004 本发明通过下述技术方案加以实现 ： 0005 1) 以纯钛为基材， 对钛片进行预处理 ； 000。
9、6 2) 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料密封 ； 0007 3) 将钛片浸入由吡咯单体和磺基水杨酸组成的水溶液中， 采用电化学方法在钛片 未密封的一侧表面上生长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 反应结束后将一侧长有聚吡咯膜 的钛片取出， 用水清洗后再用 N2吹干 ； 0008 4) 将钛片密封一侧的绝缘材料除去， 再涂布一层二十烷， 即得最终的药物释放体 系。 0009 所述钛片的厚度为 0.4 1.4mm， 面积为 100 150mm2。 0010 钛片的预处理过程为 ： 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 10min 后， 置于 氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10。
10、min， 取出用 N2吹干。 0011 所述绝缘材料为环氧树脂。 0012 所述吡咯单体浓度为 0.02 1.0mol/L。 0013 所述磺基水杨酸浓度为 0.02 0.2mol/L。 0014 所述吡咯单体与磺基水杨酸的摩尔比为 (1 5) 1。 说 明 书 CN 101292953 B2/5 页 4 0015 所述电化学方法指恒电位法、 恒电流法或循环伏安法， 当采用恒电位法制备聚吡 咯膜时， 电位施加范围为 0.80 1.1V， 施加时间为 60 1800s ； 当采用恒电流法制备聚吡 咯膜时， 电流密度为 0.6 10.0mA/cm2， 施加时间为 60 1800s ； 当采用循环伏。
11、安法制备聚 吡咯膜时， 电位扫描范围为01.2V， 电位扫描速率为5200mV/S， 扫描周数为150周。 0016 将药物释放体系置于生理盐水、 磷酸盐缓冲溶液 (pH 7.2) 或模拟体液中， 升温至 36.8 37.5 ( 体温 ) 后二十烷 ( 溶点 36.8 ) 溶解， 将下面的纯钛暴露出来， 固载到聚 吡咯膜中的磺基水杨酸即可陆续自动释放到溶液中。 0017 本发明将载药的聚吡咯直接沉积于金属钛上， 由于金属钛与聚吡咯具有不同的电 极电势， 因此当两者紧贴在一起的时候就和周围的电解质溶液一起构成了一个原电池， 聚 吡咯从金属钛得到电子被还原， 掺杂在聚吡咯膜中的磺基水杨酸就被自动释。
12、放到电解质溶 液中。为避免药物在体系的储存过程中遇到电解质溶液而释放， 本发明将裸露的金属钛用 溶点为 36.8的二十烷密封， 这样即使将该体系直接置于电解质溶液中， 药物也不会释放。 只有将体系周围的温度升高到体温时， 二十烷溶解， 暴露出金属钛， 体系才能与周围的电解 质溶液形成原电池， 固载在聚吡咯膜里的药物才能被释放出来。 因此， 所制备的基于聚吡咯 的药物释放体系， 具有制备简单、 无需外加电压、 不消耗能源、 对温度敏感并能在体温下自 动释放药物的优点， 在药物释放领域具有良好的应用前景。 具体实施方式 0018 下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。 0019 实施例 1 00。
13、20 1) 钛片的预处理 0021 将面积为150mm2， 厚度为0.5mm的钛片， 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 10min 后， 置于氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10min， 取出用 N2吹干。 0022 2) 钛片的单侧密封 0023 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料环氧树脂密封。 0024 3) 磺基水杨酸的固载 0025 将单侧密封的钛片浸入由吡咯单体(0.02mol/L)和磺基水杨酸(0.02mol/L)组成 的水溶液中， 以该钛片为工作电极， 铂电极为辅助电极， 饱和甘汞电极为参比电极， 在 1.1V 聚合电位下， 在钛片另一侧未密封的表面上生。
14、长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 聚合时间 为 60s。反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛片取出， 用去离子水彻底清洗后再用 N2吹干。 0026 4) 二十烷的涂布 0027 将上述钛片密封一侧的环氧树脂除去， 再在该表面上均匀涂布一层二十烷， 即得 最终的药物释放体系。 0028 5) 磺基水杨酸的释放 0029 将该药物释放体系置于 0.9的生理盐水中， 升温至 36.8 37.5， 固载到聚吡 咯膜中的磺基水杨酸即可陆续释放到溶液中。采用紫外 - 可见分光光度计检测释放的药 物浓度 ( 磺基水杨酸的最大吸收峰max 297nm)， 10h 磺基水杨酸累计释放量为固载总量的 50。 0030。
15、 实施例 2 说 明 书 CN 101292953 B3/5 页 5 0031 1) 钛片的预处理 0032 将面积为140mm2， 厚度为0.8mm的钛片， 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 10min 后， 置于氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10min， 取出用 N2吹干。 0033 2) 钛片的单侧密封 0034 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料环氧树脂密封。 0035 3) 磺基水杨酸的固载 0036 将单侧密封的钛片浸入由吡咯单体(0.08mol/L)和磺基水杨酸(0.04mol/L)组成 的水溶液中， 以该钛片为工作电极， 铂电极为辅助电极， 饱和甘汞。
16、电极为参比电极， 在 850mV 聚合电位下， 在钛片另一侧未密封的表面上生长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 聚合时间 为100s。 反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛片取出， 用去离子水彻底清洗后再用N2吹干。 0037 4) 二十烷的涂布 0038 将上述钛片密封一侧的环氧树脂除去， 再在该表面上均匀涂布一层二十烷， 即得 最终的药物释放体系。 0039 5) 磺基水杨酸的释放 0040 将该药物释放体系置于 0.9的生理盐水中， 升温至 36.8 37.5， 固载到聚吡 咯膜中的磺基水杨酸即可陆续释放到溶液中。采用紫外 - 可见分光光度计检测释放的药物 浓度， 40h 磺基水杨酸累计释放量为。
17、固载总量的 60。 0041 实施例 3 0042 1) 钛片的预处理 0043 将面积为120mm2， 厚度为1.0mm的钛片， 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 10min 后， 置于氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10min， 取出用 N2吹干。 0044 2) 钛片的单侧密封 0045 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料环氧树脂密封。 0046 3) 磺基水杨酸的固载 0047 将单侧密封的钛片浸入由吡咯单体(0.15mol/L)和磺基水杨酸(0.05mol/L)组成 的水溶液中， 以该钛片为工作电极， 铂电极为辅助电极， 饱和甘汞电极为参比电极， 在 800。
18、mV 聚合电位下， 在钛片另一侧未密封的表面上生长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 聚合时间 为 1800s。反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛片取出， 用去离子水彻底清洗后再用 N2吹 干。 0048 4) 二十烷的涂布 0049 将上述钛片密封一侧的环氧树脂除去， 再在该表面上均匀涂布一层二十烷， 即得 最终的药物释放体系。 0050 5) 磺基水杨酸的释放 0051 将该药物释放体系置于 pH7.2 的磷酸盐缓冲液中， 升温至 36.8 37.5， 固载到 聚吡咯膜中的磺基水杨酸即可陆续释放到溶液中。采用紫外 - 可见分光光度计检测释放的 药物浓度， 5h 磺基水杨酸累计释放量为固载总量的 2。
19、0。 0052 实施例 4 0053 1) 钛片的预处理 0054 将面积为100mm2， 厚度为1.2mm的钛片， 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 说 明 书 CN 101292953 B4/5 页 6 10min 后， 置于氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10min， 取出用 N2吹干。 0055 2) 钛片的单侧密封 0056 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料环氧树脂密封。 0057 3) 磺基水杨酸的固载 0058 将单侧密封的钛片浸入由吡咯单体 (0.4mol/L) 和磺基水杨酸 (0.1mol/L) 组成 的水溶液中， 以该钛片为工作电极， 铂电极为辅。
20、助电极， 饱和甘汞电极为参比电极， 采用循 环伏安法， 在 0 1.2V 的电势范围， 扫描速率为 200mV/S 下扫描 10 周， 在钛片另一侧未密 封的表面上生长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛片取 出， 用去离子水彻底清洗后再用 N2吹干。 0059 4) 二十烷的涂布 0060 将上述钛片密封一侧的环氧树脂除去， 再在该表面上均匀涂布一层二十烷， 即得 最终的药物释放体系。 0061 5) 磺基水杨酸的释放 0062 将该药物释放体系置于 pH7.4 的模拟体液中， 升温至 36.8 37.5， 固载到聚吡 咯膜中的磺基水杨酸即可陆续释放到溶液中。采用紫。
21、外 - 可见分光光度计检测释放的药物 浓度， 30h 磺基水杨酸累计释放量为固载总量的 45。 0063 实施例 5 0064 1) 钛片的预处理 0065 将面积为150mm2， 厚度为1.4mm的钛片， 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 10min 后， 置于氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10min， 取出用 N2吹干。 0066 2) 钛片的单侧密封 0067 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料环氧树脂密封。 0068 3) 磺基水杨酸的固载 0069 将单侧密封的钛片浸入由吡咯单体(0.8mol/L)和磺基水杨酸(0.2mol/L)组成的 水溶液中， 以该钛。
22、片为工作电极， 铂电极为辅助电极， 饱和甘汞电极为参比电极， 采用循环 伏安法， 在 0 1.2V 的电势范围， 扫描速率为 50mV/S 下扫描 50 周， 在钛片另一侧未密封的 表面上生长固载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛片取出， 用去离子水彻底清洗后再用 N2吹干。 0070 4) 二十烷的涂布 0071 将上述钛片密封一侧的环氧树脂除去， 再在该表面上均匀涂布一层二十烷， 即得 最终的药物释放体系。 0072 5) 磺基水杨酸的释放 0073 将该药物释放体系置于 pH7.2 的磷酸盐缓冲液中， 升温至 36.8 37.5， 固载到 聚吡咯膜中的磺基水杨酸即。
23、可陆续释放到溶液中。采用紫外 - 可见分光光度计检测释放的 药物浓度， 10h 磺基水杨酸累计释放量为固载总量的 30。 0074 实施例 6 0075 1) 钛片的预处理 0076 将面积为150mm2， 厚度为0.8mm的钛片， 依次用甲苯、 丙酮、 无水乙醇分别超声处理 10min 后， 置于氢氟酸中浸泡 30s， 再用无水乙醇超声处理 10min， 取出用 N2吹干。 说 明 书 CN 101292953 B5/5 页 7 0077 2) 钛片的单侧密封 0078 将预处理后的钛片的一个表面用绝缘材料环氧树脂密封。 0079 3) 磺基水杨酸的固载 0080 将单侧密封的钛片浸入由吡咯。
24、单体(1.0mol/L)和磺基水杨酸(0.2mol/L)组成的 水溶液中， 以该钛片为工作电极， 铂电极为辅助电极， 饱和甘汞电极为参比电极， 采用恒电 流法， 控制电流密度为 1.0mA/cm2， 施加时间为 600s， 在钛片另一侧未密封的表面上生长固 载了磺基水杨酸的聚吡咯膜， 反应结束后将一侧长有聚吡咯膜的钛片取出， 用去离子水彻 底清洗后再用 N2吹干。 0081 4) 二十烷的涂布 0082 将上述钛片密封一侧的环氧树脂除去， 再在该表面上均匀涂布一层二十烷， 即得 最终的药物释放体系。 0083 5) 磺基水杨酸的释放 0084 将该药物释放体系置于 0.9生理盐水中， 升温至 36.8 37.5， 固载到聚吡咯 膜中的磺基水杨酸即可陆续释放到溶液中。采用紫外 - 可见分光光度计检测释放的药物浓 度， 60h 磺基水杨酸累计释放量为固载总量的 80。 说 明 书 。