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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510154569.8 (22)申请日 2015.04.02 A61K 31/58(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/04(2006.01) (71)申请人 广州朗圣药业有限公司 地址 510530 广东省广州市萝岗区科学城金 峰园路 3 号 (72)发明人 张欣 彭贵子 徐华 黄志骢 黎文健 袁永玲 左联 卢智俊 (54) 发明名称 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种糠酸莫米松乳膏及其。
2、制备 方法， 本发明所涉及的糠酸莫米松乳膏， 采用先将 糠酸莫米松与吐温 80 及无水枸橼酸混合物混合， 然后再加入丙二醇水溶液中的工艺方法制备， 本 发明所公开的糠酸莫米松乳膏具有更加好的稳定 性、 适当的皮肤内滞留量、 更低的皮肤透过量。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 CN 106138066 A 2016.11.23 CN 106138066 A 1/2 页 2 1.一种糠酸莫米松乳膏， 其由下述组分组成 ： 物料重量比 糠酸莫米松0.02 2% 白凡士林50 80% 单、 双硬脂酸甘油酯3 20% 司盘 。
3、803 20% 吐温 801 5% 二氧化钛1 5% 无水枸橼酸 0.02 3% 丙二醇5 15% 水5 10% 通过下列步骤制备 ： 1） 白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80， 二氧化钛 6075加热熔融同时搅拌混合 均匀， 得油相 ； 2） 吐温 80、 无水枸橼酸混合均匀， 加入糠酸莫米松加热至 35 50并混合均匀 ； 3） 丙二醇与水混合加热至 6075， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液 中， 6075搅拌混合均匀， 得水相 ； 4) 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌 中通冷却水缓慢冷却。 2.如权利要求。
4、 1 所述的糠酸莫米松乳膏， 其特征在于， 所述组分组成如下 ： 物料重量比 糠酸莫米松0.05 0.5% 白凡士林65 72% 单、 双硬脂酸甘油酯4 8% 司盘 804 10% 吐温 801.5 3% 二氧化钛1.5 3% 无水枸橼酸 0.02 3% 丙二醇8 12% 水6 9% 。 3.如权利要求 1 所述的糠酸莫米松乳膏， 其特征在于， 所述制备步骤为 ： 1） 白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80， 二氧化钛 6570加热熔融同时搅拌混合 均匀， 得油相 ； 2） 吐温 80、 无水枸橼酸混合均匀， 加入糠酸莫米松加热至 45并混合均匀 ； 3） 丙二醇与水混合加热至 60。
5、75， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液 中， 6075搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌 中通冷却水缓慢冷却。 4.如权利要求 1 所述的糠酸莫米松乳膏， 其特征在于， 其由下述组分组成 ： 物料重量比 糠酸莫米松0.1% 白凡士林69.1% 单、 双硬脂酸甘油酯5% 司盘 805% 权 利 要 求 书 CN 106138066 A 2 2/2 页 3 吐温 802.1% 二氧化钛1.2% 无水枸橼酸 0.5% 丙二醇10% 水7% 通过下列步骤制备 ： 1） 白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯，。
6、 司盘 80， 二氧化钛 6570加热熔融同时搅拌混合 均匀， 得油相 ； 2） 吐温 80、 无水枸橼酸混合均匀， 加入糠酸莫米松加热至 45并混合均匀 ； 3） 丙二醇与水混合加热至 6570， 步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液 中， 6570搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌 中通冷却水缓慢冷却。 权 利 要 求 书 CN 106138066 A 3 1/5 页 4 一种糠酸莫米松乳膏及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种糠酸莫米松的乳膏剂及其制备方法。 背景技术 0002 糠酸莫米。
7、松是人工合成的糖皮质激素药， 具有疗效强、 肾上皮质功能抑制低的特 点。糠酸莫米松乳膏， 有减轻炎症和瘙痒的作用， 非常适用于对糖皮质激素有效的皮肤病。 0003 糠酸莫米松极差的溶解性给其局部乳膏制剂的制备带来一定难度， 糠酸莫米松不 溶于水， 在局部用药的常用溶剂， 如丙二醇、 己二醇中的溶解度都较差， 目前， 为研制包含糠 酸莫米松的局部用药用组合物， 已经使用了不同的溶剂， 药用组合物中糠酸莫米松以部分 溶解和部分悬浮的状态存在， 或由于存在增溶剂而处于完全溶解的状态。当糠酸莫米松过 多处于悬浮状态时， 难以进入皮肤达到必要的效果， 当糠酸莫米松溶解部分较多或完全溶 解， 透过皮肤吸收。
8、， 不仅难以达到必要的效果， 而且对皮肤的刺激性大， 长期使用还可能出 现糖皮质激素累积吸收带来如 HAP 轴的抑制、 柯兴氏综合症， 生理周期紊乱等副作用。市场 销售的糠酸莫米松乳膏， 稳定性普遍较差， 使用开口后乳膏容易硬化， 产品质量变化， 使用 效果反应不良， 并且， 还具有一定的与透过皮肤吸收的糠酸莫米松相关的副作用。 0004 因此， 使用时有适当的皮肤内滞留量、 低的透过皮肤吸收量且稳定性好的糠酸莫 米松乳膏制剂是很有临床优势的。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题为提供一种皮肤内滞留量适当、 透皮吸收率低且稳定性 好的糠酸莫米松乳膏， 为解决上述技术问题， 本发明采用如。
9、下技术方案 ： 糠酸莫米松乳膏， 其由下述组分组成 ： 物料重量比 糠酸莫米松0.02 2% 白凡士林50 80% 单、 双硬脂酸甘油酯3 20% 司盘 803 20% 吐温 801 5% 二氧化钛1 5% 无水枸橼酸 0.02 3% 丙二醇5 15% 水5 10% 通过下列步骤制备 ： 1） 白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80， 二氧化钛 6075加热熔融同时搅拌混合 均匀， 得油相 ； 2） 吐温 80、 无水枸橼酸混合均匀， 加入糠酸莫米松加热至 35 50并混合均匀 ； 3） 丙二醇与水混合加热至 6075， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液 中， 6075。
10、搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌 说 明 书 CN 106138066 A 4 2/5 页 5 中通冷却水缓慢冷却。 0006 本发明公开的糠酸莫米松乳膏， 采用先将糠酸莫米松与吐温 80 及无水枸橼酸混 合物混合， 然后再加入丙二醇水溶液中的工艺方法制备， 药用组合物中糠酸莫米松溶解部 分和悬浮部分配比合宜， 经试验验证， 既有足够剂量能进入皮肤达到必要的效果， 又仅有少 部分能透过皮肤吸收， 即使长期也不至产生糖皮质激素累积吸收带来的副作用 ； 并精选辅 料处方及比例， 不使用现有技术中常用的白蜡或蜂蜡。本。
11、发明所公开的糠酸莫米松乳膏取 得了令人意想不到的有益效果 ： 更加好的稳定性、 适当的皮肤内滞留量、 更低的皮肤透过 量。 0007 具体实施方式 0008 以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 但不应将此理 解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况 下， 根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更， 均应包括在本发明的范 围内。 0009 实施例 1 ： 处方 ： 物料组成处方配比 （g） 糠酸莫米松0.1 白凡士林400 单、 双硬脂酸甘油酯15 司盘 8015 吐温 805 二氧化钛5 无水枸橼酸 0.1 丙二醇25 水。
12、34.8 制成量500 制备方法 ： 1） 按处方量称取白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80 及二氧化钛， 于 60加热熔融同时搅拌混合均匀， 得油相 ； 2） 按处方量称取吐温 80 和无水枸橼酸混合均 匀， 加入糠酸莫米松加热至 35并混合均匀 ； 3）按处方量称取丙二醇与水， 混合加热至 60， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中， 60搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌中通冷 却水缓慢冷却。 0010 实施例 2 ： 处方 ： 物料组成处方配比 （g） 糠酸莫米松2 白凡士林50。
13、 单、 双硬脂酸甘油酯20 司盘 803 吐温 805 二氧化钛5 无水枸橼酸 3 说 明 书 CN 106138066 A 5 3/5 页 6 丙二醇7 水5 制成量100 制备方法 ： 1） 按处方量称取白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80 及二氧化钛， 于 75加热熔融同时搅拌混合均匀， 得油相 ； 2） 按处方量称取吐温 80 和无水枸橼酸混合均 匀， 加入糠酸莫米松加热至 50并混合均匀 ； 3）按处方量称取丙二醇与水， 混合加热至 75， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中， 75搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相。
14、， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌中通冷 却水缓慢冷却。 0011 实施例 3 ： 处方 ： 物料组成处方配比 （g） 糠酸莫米松0.5 白凡士林720 单、 双硬脂酸甘油酯40 司盘 8060 吐温 8015 二氧化钛15 无水枸橼酸 9.5 丙二醇80 水60 制成量1000 制备方法 ： 1） 按处方量称取白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80 及二氧化钛， 于 65加热熔融同时搅拌混合均匀， 得油相 ； 2） 按处方量称取吐温 80 和无水枸橼酸混合均 匀， 加入糠酸莫米松加热至 45并混合均匀 ； 3）按处方量称取丙二醇与水， 混合加热至 65， 将步骤 2） 制备所得。
15、的混合物中加入丙二醇水溶液中， 70搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌中通冷 却水缓慢冷却。 0012 实施例 4 ： 处方 ： 物料组成处方配比 （g） 糠酸莫米松0.5 白凡士林65 单、 双硬脂酸甘油酯8 司盘 804 吐温 803 二氧化钛3 无水枸橼酸 0.5 丙二醇10 水6 制成量100 制备方法 ： 1） 按处方量称取白凡士林， 单、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80 及二氧化钛， 于 68加热熔融同时搅拌混合均匀， 得油相 ； 2） 按处方量称取吐温 80 和无水枸橼酸混合均 匀， 加入糠酸莫米松加。
16、热至 45并混合均匀 ； 3）按处方量称取丙二醇与水， 混合加热至 68， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中， 65搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 说 明 书 CN 106138066 A 6 4/5 页 7 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌中通冷 却水缓慢冷却。 0013 实施例 5 ： 处方 ： 物料组成处方配比 （g） 糠酸莫米松1 白凡士林691 单、 双硬脂酸甘油酯50 司盘 8050 吐温 8021 二氧化钛12 无水枸橼酸 5 丙二醇100 水70 制成量1000 制备方法 ： 1） 按处方量称取白凡士林， 单。
17、、 双硬脂酸甘油酯， 司盘 80 及二氧化钛， 于 68加热熔融同时搅拌混合均匀， 得油相 ； 2） 按处方量称取吐温 80 和无水枸橼酸混合均 匀， 加入糠酸莫米松加热至 45并混合均匀 ； 3）按处方量称取丙二醇与水， 混合加热至 68， 将步骤 2） 制备所得的混合物中加入丙二醇水溶液中， 65搅拌混合均匀， 得水相 ； 4） 水相缓慢加入油相中， 乳化均质， 加完水相， 继续均质使均匀， 均质结束后继续搅拌中通冷 却水缓慢冷却。 0014 本发明以上实施例所制备的糠酸莫米松乳膏的分析测试结果 ： (1) 以上实施例所制备的糠酸莫米松乳膏的颜色洁白、 膏体细腻、 均匀、 外观良好。 00。
18、15 （2）稳定性试验结果显示 ： -20与 8放置 24 小时候取出外观无变化。60 放置 24 小时稳定性优于参比制剂 【糠酸莫米松乳膏 （商标 ： 艾洛松， 生产厂家上海先灵葆 雅制药有限公司、 批准文号 ： 国药准字 H19991418， 规格 :0.1%（10g ： 10mg） ） ， 所用批次 : 14NGFA107】 。具体结果见下表 1。 0016 （3） 皮肤内滞留量、 皮肤透过量试验结果显示 ： 检测方法 ： 小型猪猪皮固定在扩散 池上， 取糠酸莫米松乳膏乳膏约 0.3g， 涂抹于猪皮上， ， 接收介质为 50% 乙醇溶液， 温度为 32， 转速为 400 转 / 分钟。2。
19、4h 后取接受介质测定糠酸莫米松含量， 计算得皮肤透过量。 猪皮清洗干净， 剪成小片， 匀浆， 加甲醇提取， 甲醇离心去上清液测定糠酸莫米松含量， 计 算得皮肤内滞留量。糠酸莫米松含量测定使用反相高效液相色谱法， 色谱柱 ： C18 柱， 流动 相 ： 甲醇 - 水 （80:20） ， 流速 ： 1ml/min ， 检测波长 254nm。皮肤内滞留量与参比制剂 【糠 酸莫米松乳膏 （商标 ： 艾洛松， 生产厂家上海先灵葆雅制药有限公司、 批准文号 ： 国药准字 H19991418， 规格 :0.1%（10g ： 10mg） ， 所用批次 : 14NGFA107） 】 相近， 皮肤透过量低于参比。
20、 制剂。具体结果见下表 2。 0017 表 1 稳定性实验结果 -20 24小时8 24小时60 24小时 参比制剂外观无变化外观无变化分层， 油层 35% 实施例 1样品外观无变化外观无变化分层， 油层 19% 实施例 2样品外观无变化外观无变化分层， 油层 17% 实施例 3样品外观无变化外观无变化分层， 油层 17% 实施例 4样品外观无变化外观无变化分层， 油层 13% 实施例 5样品外观无变化外观无变化分层， 油层 10% 说 明 书 CN 106138066 A 7 5/5 页 8 表 2 皮肤内滞留量、 皮肤透过率实验结果 皮肤透过量 （g/ cm2）皮肤内滞留量 （g/g） 参比制剂4.023.2 实施例 1样品2.321.4 实施例 2样品1.724.2 实施例 3样品2.122.7 实施例 4样品2.625.1 实施例 5样品1.623.5 说 明 书 CN 106138066 A 8 。