技术领域
本发明涉及一种具有治疗抑郁症作用的中药组合物，还涉及该组合物的制备方法和用途。
背景技术
现代人群面对的各种压力以及接受的外界刺激均随着社会化进程的加速而日益明显，由此引发的抑郁症逐年上升。抑郁症，又称抑郁障碍，作为世界第四大疾病成为21世纪影响人类身心健康的主要疾患。抑郁症以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。但目前，我国对抑郁症的医疗防治还处在识别率低的局面，地级市以上的医院对其识别率不足20％，只有不到10％的患者接受了相关的药物治疗；而且抑郁症的发病(和自杀事件)已开始出现低龄(大学，乃至中小学生群体)化趋势。
治疗抑郁症的西药主要有三类：单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂和杂环类抑郁剂。单胺氧化酶抑制剂是50年代最早发现的抗抑郁药，因为具有严重的毒副反应，很快被三环类抗抑郁药物所取代。三环类抗抑郁剂是目前应用最广泛的抗抑郁药物，包括阿米替林、多虑平以及丙咪嗪等，适用于各种抑郁症，但容易由于骤然停药而出现撤药综合证。杂环类抗抑郁药有米安舍林、氟西汀、帕罗西汀以及舍曲林等，抑郁症属于慢性病，长期服用抗抑郁西药存在诸多问题，例如起效缓慢、价格昂贵、并且副作用明显，如心脏毒性、肝脏毒性及其他严重的变态反应。同时这些西药对于人体神经具有较强的副作用，虽然患者的抑郁情况能够得到一定的缓解，但是副作用大，患者在白天也会精神不振，精神萎靡，对于神经有强大的抑制作用。大量临床实践表明，抗抑郁药疗效不佳的大约占3/5。
用于治疗抑郁症的中药复方种类较多，多以疏肝解郁为主，另辅以具有养阴安神、益气补血、舒经活络等的药物。例如，CN107296841A公布了一种治疗抑郁症的中药组合物，包括如下组分：紫萁贯众13～15份，补骨脂5～8份，炙甘遂0.2～0.37份，巴戟天9～10.8份，鬼箭羽2～6份，鹿衔草1.2～1.5份，黄蜀葵3～4份，旋覆花2～2.6份，地锦草0.38～0.4份，川楝子0.7～0.9份，淫羊藿3.6～5.9份。又如，CN108245641A公开了一种用于通畅气血治疗抑郁症的结香花瑶药方，由以下原料组成：结香花30～35份，香附20～23份，啤酒花11～13份，蓝叶棵11～13份，麦瓶草8～10份，郁金30～35份，千年艾8～10份和龙胆草10～15份。这类药物药味组成多，用药繁杂，主线不清，且处方量大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗抑郁症的中药组合物，其疗效确切，且药味较少。
本发明的另一目的在于提供所述中药组合物的制备方法，该制备方法简单，易于工业化生产。
本发明的再一目的在于提供一种用于治疗抑郁症的中药制剂。
本发明的又一目的在于提供所述中药组合物的用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
一种用于治疗抑郁症的中药组合物，由如下重量份的原料药制成：
附子7～14份、淫羊藿6～12份、茯苓1～5份和甘草3～8份。
根据本发明的中药组合物，优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
附子8～11份、淫羊藿7～10份、茯苓2～4份和甘草4～7份。
根据本发明的中药组合物，优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：
附子10份、淫羊藿8份、茯苓3份和甘草6份；或者
附子9份、淫羊藿9份、茯苓3份和甘草6份；或者
附子11份、淫羊藿9份、茯苓2份和甘草5份。
根据本发明的中药组合物，优选地，所述附子为黑顺片，所述甘草为炙甘草。
本发明还提供所述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将附子用水提取，得到附子提取液和附子药渣；
(2)将所述附子药渣与淫羊藿、茯苓和甘草混合，用水提取，得到混合提取液；
(3)将所述混合提取液与所述附子提取液混合，浓缩，干燥，得到所述中药组合物。
根据本发明的制备方法，优选地，所述步骤(1)中，提取的方法选自加热回流提取法、超声提取法或煎煮法，提取次数为1～2次，每次提取时间为0.5～2.5小时，每次加水量为附子重量的6～10倍。
根据本发明的制备方法，优选地，所述步骤(2)中，提取的方法选自加热回流提取法、超声提取法或煎煮法，提取次数为1～3次，每次提取时间为1～2小时，每次加水量为淫羊藿、茯苓和甘草总重量的5～10倍。
本发明还提供一种用于治疗抑郁症的中药制剂，其包括所述的中药组合物和药学上可接受的辅料。
根据本发明的中药制剂，优选地，其剂型为口服剂型。
本发明还提供所述中药组合物用于制备治疗抑郁症的药物的用途。
本发明的中药组合物思路新颖，组方精炼，用药精准，配伍合理，重用具有补火助阳、温补肾阳作用的附子和淫羊藿，治疗抑郁症效果确切。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
＜中药组合物＞
本发明的具有治疗抑郁症作用的中药组合物，由包括如下重量份的原料药制成：附子7～14份、淫羊藿6～12份、茯苓1～5份和甘草3～8份。根据本发明优选的实施方式，本发明的具有治疗抑郁症作用的中药组合物，仅由如下重量份的原料药制成：附子7～14份、淫羊藿6～12份、茯苓1～5份和甘草3～8份。
本发明中，优选地，所述中药组合物由包括如下重量份的原料药制成：附子8～11份、淫羊藿7～10份、茯苓2～4份和甘草4～7份。根据本发明优选的实施方式，本发明的具有治疗抑郁症作用的中药组合物，仅由如下重量份的原料药制成：附子8～11份、淫羊藿7～10份、茯苓2～4份和甘草4～7份。
根据本发明一个优选的实施方式，所述中药组合物由包括如下重量份的原料药制成或仅由如下重量份的原料药制成：
附子10份、淫羊藿8份、茯苓3份和甘草6份；或者
附子9份、淫羊藿9份、茯苓3份和甘草6份；或者
所述中药组合物由包括如下重量份的原料药制成：附子11份、淫羊藿9份、茯苓2份和甘草5份。
本发明中，所述附子可以选自盐附子、黑顺片、白附片、淡附片或炮附片中的任一种，并优选为黑顺片。附子采用上述炮制品能够有效降低毒性，同时保留其回阳救逆、补火助阳之效。所述甘草可以为生甘草或炙甘草，并优选为炙甘草。采用炙甘草，其功效除调和诸药外，补气和中、益气复脉作用增强。
本发明的中药组合物可以采用常规水煎法制备得到，也可以采用其他制备方法得到，没有特别限制。
本发明的中药组合物，以附子为君药，辛热，上助心阳，中温脾阳，下补肾阳。淫羊藿补肾阳，肾得补而阳有所依。茯苓运脾化阳，使中阳运转，心阳自然归于肾中，可以安神宁心，为佐药。甘草调中，且有引火归根之用，为使药。诸药合用，复肾阳，运中枢以调上下，脾阳复化源有滋，同时收纳微阳于肾中，阴阳化合，交回中宫，则水火既济，切合抑郁阳亢于上，阴亏于下的病机。诸药合用，温阳助肾，开郁安神，则使肾气足，脾土暖，心火生，诸郁得解。
＜制备方法＞
本发明的中药组合物可采用常规的水提取法制备，例如水煎法、加热回流提取法、超声提取法等。
根据本发明的制备方法，优选地，其包括如下步骤：
(1)将附子用水提取，得到附子提取液和附子药渣；
(2)将所述附子药渣与淫羊藿、茯苓和甘草混合，用水提取，得到混合提取液；
(3)将所述混合提取液与所述附子提取液混合，浓缩，干燥，得到所述中药组合物。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(1)中，提取的方法选自加热回流提取法、超声提取法或煎煮法，优选为加热回流提取法或煎煮法，更优选为煎煮法。提取次数为1～2次，优选为1次。每次提取时间为0.5～2.5小时，优选为1～2小时，更优选为1.5～2小时。每次加水量为附子重量的6～10倍，优选为7～9倍，更优选为8倍。所述附子选自盐附子、黑顺片、白附片、淡附片或炮附片中的任一种，并优选为黑顺片。根据本发明的一个实施方式，步骤(1)中，将附子采用煎煮法提取1次，提取时间为2小时，加水量为附子重量的8倍，得到附子提取液和附子药渣；其中所述附子为黑顺片。
采用步骤(1)的提取方法首先单独提取附子，有利于将附子中的有效成分充分溶出，同时通过延长高温提取时间，进一步降低附子的毒性。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(2)中，提取的方法选自加热回流提取法、超声提取法或煎煮法，优选为加热回流提取法或煎煮法，更优选为煎煮法。将附子药渣与淫羊藿、茯苓和甘草混合，采用煎煮法提取1～3次，优选为2～3次，更优选为2次。每次提取时间为1～2小时，优选为1～1.5小时。每次加水量为淫羊藿、茯苓和甘草总重量的5～10倍，优选为6～8倍。所述甘草可以为生甘草或炙甘草，并优选为炙甘草。根据本发明的一个实施方式，步骤(2)中，将附子药渣与淫羊藿、茯苓和炙甘草混合，采用煎煮法提取2次，第一次提取时间为1.5小时，加水量为淫羊藿、茯苓和炙甘草总重量的8倍；第二次提取时间为1小时，加水量为淫羊藿、茯苓和炙甘草总重量的6倍，得到混合提取液。
根据本发明的制备方法，步骤(3)中，浓缩处理得到浓缩液，所述浓缩液在50～60℃下相对密度为1.15～1.20。干燥处理可以采用减压干燥或喷雾干燥，并优选为喷雾干燥。
根据本发明一个优选的实施方式，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将附子采用煎煮法用水提取1次，提取时间为2小时，加水量为附子重量的8倍，得到附子提取液和附子药渣；其中所述附子为黑顺片；
(2)将所述附子药渣和淫羊藿、茯苓和炙甘草混合，用水煎煮两次，第一次提取时间为1.5小时，加水量为淫羊藿、茯苓和炙甘草总重量的8倍；第二次提取时间为1小时，加水量为淫羊藿、茯苓和炙甘草总重量的6倍，得到混合提取液；
(3)将所述混合提取液与所述附子提取液混合，浓缩至在50～60℃下相对密度为1.15～1.20，喷雾干燥，得到所述中药组合物。
采用本发明的制备方法制得的中药组合物具有确切的抗抑郁效果，且制备方法简单，利于工业化生产。
＜制剂及用途＞
本发明还提供一种中药制剂，其包括本发明的中药组合物，还可以包括药学上可接受的辅料。本发明的中药制剂的剂型没有特别限制，可以为领域内的任何剂型，例如片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等。本发明中，优选地，所述中药制剂为口服制剂。
根据本发明的中药制剂，优选地，所述中药制剂的剂型为颗粒剂。优选地，所述颗粒剂由如下组分组成：中药组合物320～380重量份，可压性淀粉120～180重量份和甜菊苷0.1～1重量份。
根据本发明的一个优选实施例，所述颗粒剂由如下组分组成：中药组合物350重量份，可压性淀粉为150重量份和甜菊苷0.2重量份。所述颗粒剂可以采用干压制粒法。
以下通过具体实施例和实验例来详细说明本发明的实施方式和技术效果。
实施例1
按重量份计，取附子10份、淫羊藿8份、茯苓3份和炙甘草6份，按照如下方法制备中药组合物A：
(1)将附子用煎煮法提取1次，提取时间为2小时，加水量为附子重量的8倍，得到附子提取液和附子药渣；该附子采用黑顺片；
(2)将附子药渣和淫羊藿、茯苓和炙甘草混合，采用煎煮法提取2次，第一次提取时间为1.5小时，加水量为淫羊藿、茯苓和炙甘草总重量的8倍；第二次提取时间为1小时，加水量为淫羊藿、茯苓和炙甘草总重量的6倍，得到混合提取液；
(3)将所述混合提取液与所述附子提取液混合，浓缩至50～60℃下相对密度为1.15～1.20，喷雾干燥，得到所述中药组合物A。
实施例2
按重量份计，取附子9份、淫羊藿9份、茯苓3份和炙甘草6份，按照实施例1的制备步骤(1)～(3)制得中药组合物B。
实施例3
按重量份计，取附子11份、淫羊藿9份、茯苓2份和炙甘草5份，按照实施例1的制备步骤(1)～(3)制得中药组合物C。
实施例4
将实施例2的方法得到的中药组合物B 350g、可压性淀粉150g和甜菊苷0.2g混合均匀，干压制粒，得到颗粒剂。
实验例1
1.动物造模及实验方法
动物采用SPF级雄性Wistar大鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK(京)2016-0006，体重180g～200g。
动物于室温下(23±2℃)自由摄食及饮水，安静环境下适应性喂养7天后分组。对大鼠称量体重，运用RAND函数法，将大鼠分为空白对照组、模型对照组、逍遥丸对照组、本发明组合物的高剂量组、中剂量组和低剂量组，每组10只。分组后，每只动物均孤养，开始造模。除空白对照组外，其余的五组开始进行慢性且不可预知的刺激，包括：禁水和/或禁食；冰水游泳；夹尾；噪声；捆绑束缚；潮湿饲养(将250ml水加入到有锯末的笼底)；禁水和/或禁食后倾斜饲养(饲养笼倾斜角度大约45°)，动物本身饥渴，且在倾斜的饲养笼中觅食和/或觅水更困难；间断照明，明暗间隔两小时。应激因素具有以下特点：(1)24小时进行持续不间断刺激；(2)每次刺激只有一种刺激因素；(3)每日一种刺激因素，随机安排，使动物不能预知次日的刺激；(4)刺激因素一周循环1次，使动物对应激具有不可预知性。造模时间为3周。
在造模的同时开始给药，空白对照组和模型对照组给予0.9％生理盐水，剂量10ml/kg，每日灌胃1次。逍遥丸对照组用逍遥丸1.8mg/kg的剂量灌胃给药，每日灌胃1次。本发明组合物的高剂量组、中剂量组以及低剂量组分别给予相应剂量的本发明实施例2的中药组合物B(高、中、低剂量分别相当于生药量15.12g/kg、7.56g/kg、3.78g/kg)，灌胃给药，连续给药21天。
给药结束后，测定血清中血清皮脂醇(Cort)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清素(5-HT)的含量，并对大鼠进行行为学观察、旷场实验、强迫游泳实验。
测定血清中血清皮脂醇、促肾上腺皮质激素、血清素的含量的方法：全部大鼠禁食不禁水12h，水合氯醛麻醉后腹主动脉取血，放入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中，4℃环境下静置2h，3000r/min离心15min取上游血浆用移液器枪头吸出放到试管里，于-20℃保存，检测血清中血清皮脂醇、促肾上腺皮质激素、血清素的含量。
旷场实验方法：采用立方形敞箱(40cm×80cm×80cm)，周壁、底面为黑色。底面由面积相等的25块组成，用白线划分。以动物穿越底面块数为水平活动得分，以直立次数为垂直活动得分。每只动物测定1次，每次测定时间为3min，计算旷场实验得分。
强迫游泳实验方法：将大鼠放入盛有水的透明玻璃容器内(60cm×30cm)，保证大鼠四肢及尾巴不能触及容器底部，水温(25±1)℃，观察6min并记录每只大鼠在后4min内的累计不动时间。
2.统计分析方法
以下所有实验数据以均值±标准差表示，采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，组间比较采用方差分析及LSD-t检验，P<0.05为差异，有统计学意义。
3.实验结果
3.1行为学观察
观察各组大鼠行为学变化。空白对照组大鼠未见明显异常行为状态。模型对照组大鼠表现为易激惹、挣扎，有活动减少的状态，且对外界刺激反应减少，安静时埋首、拱背，大便松散且含水量大，皮毛失去光泽。
3.2旷场实验
各组大鼠旷场实验情况见表1。
表1各组大鼠旷场实验结果(n＝10)
组别 n 剂量 穿越格数 直立次数 空白对照组 10 - 22.63±5.47 6.75±2.76 模型对照组 10 - 3.75±0.92** 1.50±0.69** 逍遥丸对照组 10 1.8mg/kg 21.38±4.63 10.50±3.63 本发明低剂量组 10 3.78g/kg 15.75±4.61Δ 6.63±3.07Δ 本发明中剂量组 10 7.56g/kg 8.88±3.23ΔΔ 6.00±2.93ΔΔ 本发明高剂量组 10 15.2g/kg 8.00±3.21ΔΔ 5.13±1.48ΔΔ
注：与空白对照组比较，**P<0.01；与模型对照组比较，ΔΔP<0.01，ΔP<0.05。
与空白对照组比较，模型对照组旷场实验大鼠穿越横格数和直立次数均显著减少(P＜0.01)。与模型对照组比较，逍遥丸对照组以及本发明各剂量组的大鼠穿越横格数和直立次数显著增加(P＜0.05、P＜0.01)。
3.3强迫游泳实验
各组大鼠强迫游泳不动时间见表2。
表2强迫游泳实验结果(n＝10)
注：与空白对照组比较，**P<0.01；与模型对照组比较，ΔΔP<0.01，ΔP<0.05。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠强迫游泳不动时间明显增加(P<0.01)。与模型对照组比较，逍遥丸对照组大鼠强迫游泳不动时间显著降低(P<0.05)。与模型对照组比较，本发明高、中剂量组大鼠强迫游泳不动时间均有所降低(P<0.05或P<0.01)。
3.4血清中Cort、ACTH、5-HT的含量
各组大鼠血清中Cort、ACTH、5-HT含量如表3所示。
表3各组大鼠血清中Cort、ACTH、5-HT含量(n＝10)
注：与空白对照组比较，**P<0.01；与模型对照组比较，ΔΔP<0.01，ΔP<0.05。
与空白对照组相比，模型对照组大鼠血清中Cort、ACTH含量明显增高(P<0.01)，5-HT含量明显降低(P<0.01)。与模型对照组相比，逍遥丸对照组大鼠血清中Cort、ACTH含量显著降低(P<0.01)，5-HT含量明显增加(P<0.05)。本发明组合物的高、中剂量组大鼠血清中Cort、ACTH含量下降(P<0.01或P<0.05)；5-HT含量明显增加，与模型组对照组比较有差异(P<0.05)。实验结果表明本发明组合物具有确切的抗抑郁作用。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。