技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种蒿甲醚微乳及其制备方法。
背景技术
蒿甲醚是以我国科学家屠呦呦[1]等在1972年从菊科植物黄花蒿( Artemisia annua L. ) 中提取出抗疟活性成分青蒿素为起始原料经上海药物多李英教授半合成的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯，对各种疟疾均有疗效，具有高效、快速、低毒、安全等特点。目前临床上主要用于治疗恶性疟(包括抗氯喹虫株)、间日疟和凶险型疟疾，除此之外还可以防治血吸虫病。由于临床使用中发现青蒿素类药物口服活性低、半衰期短，此外它在水及油中的溶解度均较小，难以制成适当剂型，因此相继开发出其衍生物: 二氢青蒿素 ( dihydroartemisinin) 、蒿甲醚( artemether) 、蒿乙醚( arteether) 及青蒿琥酯钠( sodium artesu-nate)[4-5]等，其中蒿甲醚为我国具有自主知识产权的新药，其结构式如下，
20世纪90年代以来对青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用及机制的研究越来越多，研究表明青蒿素及其衍生物在体内及体外实验中均有明确的抑制肿瘤生长的作用。
青蒿素类药物抗肿瘤作用的机制可能有：1.抑制肿瘤细胞生长和增殖。肿瘤细胞的基本特征是细胞生长失控和分化受阻，肿瘤的本质实际上是细胞周期紊乱，细胞失控性生长所致的一类疾病。在肿瘤治疗中，大多将细胞阻滞在S期前抑制细胞DNA的正常合成从而抑制。2.诱导肿瘤细胞凋亡和胀亡。细胞凋亡是由基因严格调控的程序性死亡，当细胞接受凋亡信号，通过一系列的信号传递，影响相关的正负调节基因表达，最终导致细胞凋亡。研究表明，线粒体参与细胞凋亡的发生、发展及调控过程。3抑制血管和淋巴管生成，肿瘤血管的生成对肿瘤细胞的生长和迁移具有重要作用，许多与血管关系密切的肿瘤可以自分泌血管内皮生长因子(VEGF)受体，这一受体可以提高血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移，从而导致肿瘤血管生长，青蒿素类药物可以通过下调肿瘤的VEGF表达及肿瘤细胞和血管内皮细胞KDR/flk-1受体的表达，从而阻止肿瘤新生血管的形成。
邓兴力等研究蒿甲醚对大鼠C6胶质瘤细胞的抑制作用，结果发现蒿甲醚能抑制C6胶质瘤细胞的生长，且其抑制作用呈现时间依赖性和浓度依赖性；蒿甲醚能干扰C6胶质瘤细胞的细胞周期，可将其组织在G0-G1期并诱导死亡。谢如燕[12]等观察蒿甲醚在体外对人胰腺癌SW-1990细胞的杀伤作用和对细胞增殖和凋亡的影响，以及在体内对荷瘤裸鼠的抑制作用，结果显示蒿甲醚对SW-1990细胞的杀伤作用与时间-剂量呈正相关（P<0.05），原因是蒿甲醚使SW-1990细胞阻滞于G0/G1期，并诱导细胞凋亡。伍治平[13]等探讨蒿甲醚对BAL/c小鼠CT-26结直肠癌的抑瘤作用，结果在一定剂量范围内，口服蒿甲醚对小鼠CT-26结直肠癌有明显的抑制作用，且蒿甲醚与铁剂合用具有一定的协同作用。此外，根据研究蒿甲醚对肺腺癌细胞、舌鳞癌Tca8113细胞均有抑制作用。
蒿甲醚具有难溶于水，难于吸收，起效慢，且代谢快，作用时间短，临床上服用剂量大且复燃率高等特征。从国家食品药品监督管理局中可以查到目前我国已上市的蒿甲醚制剂主要有注射液、片剂、胶囊和胶丸。其中片剂、胶囊、胶丸等口服制剂，由于蒿甲醚水溶性差，导致消化道吸收慢，生物利用度低，临床应用受限。而注射液容易引起过敏等不良反应，对注射部位有刺激，注射疼痛，且安全性不如口服制剂。因此，研究开发安全、高效、方便的新型蒿甲醚给药系统，提高其生物利用度，对蒿甲醚药物的应用具有积极的意义。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种蒿甲醚微乳剂；第二目的在于所述的蒿甲醚微乳剂的制备方法。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。
本发明的第二目的是这样实现的，是将配方配比的油相、乳化剂和助乳化剂先行混合均匀，然后加入蒿甲醚，搅拌使蒿甲醚溶解且各相均匀，加入去离子水，搅拌制备得到目标物蒿甲醚微乳剂。
微乳理化性质的变化对其质量有较大影响，在微乳中，有油相、水相及乳化剂和助乳化剂形成的复合凝聚膜相，蒿甲醚脂溶性较强，主要分布在油相和复合凝聚膜中。
蒿甲醚水溶性差导致口服生物利用度低，微乳能该改变水难溶性药物的在水中的溶解性，故本发明制备的蒿甲醚微乳及自微乳制剂有望改善蒿甲醚的口服生物利用度。本发明克服了蒿甲醚在水中溶解性的难题，本发明制备得到的蒿甲醚微乳为O/W型微乳，外观澄清、透明带蓝色乳光，粒度分布均匀，平均粒径为14.65nm,pH值为6.89，电导率为78.1µs/cm，载药量为3.870mg/ml。
本发明制备得到的蒿甲醚微乳剂质量可控且得到的蒿甲醚微乳剂的抑瘤率远高于原料药的抑瘤率，大大提高了蒿甲醚抑瘤率，抑瘤率达到了40%以上，对蒿甲醚药物的应用具有积极的意义。
传统制备伪三元相图的方法为按一定质量比将乳化剂与助乳化剂混合均匀制成混合乳化剂，再将混合乳化剂与油相置于平底玻璃烧杯中混合均匀，然后用恒温磁力搅拌器进行搅拌，搅拌过程中滴加去离子水，直至形成外观澄清透明的微乳。在该过程中会发现随着去离子水的加入体系的黏度会由小到大，当继续滴加并不断地搅拌时，体系会突然变稀,记录临界加水量,然后根据加水量计算水在体系中所占的百分含量，以乳化剂、油相、和去离子水作为等边三角形的3个顶点绘制伪三元相图,从而确定微乳区。在此过程中会有凝胶区、W/O型微乳区、O/W型微乳区的出现，而且由于是肉眼观察，各临界点难以明确判断从而导致各区域误差较大。本发明采用以油相、乳化剂、助乳化剂为伪三元相图的三个顶点，加入约9倍的水量制备相图，避免了凝胶区、W/O型微乳区的出现，而且由于没有临界点的判断，确定的微乳区较为准确。
传统的制备方法为先制备空白微乳，确定空白微乳处方后，加入药物制备成载药微乳。该方法可能由于某些药物对微乳的形成影响较大，从而在加入药物后不能形成再要微乳。本发明采用在处方考察的过程中就制备载药微乳，避免了在空白微乳中加入药物后可能出现的不可预知的变化。
目前制备O/W型微乳的方法都是先做空白微乳,空白微乳的处方确定后，然后将其原料药溶解在油相中从而得到载药微乳,这种方法有可能由于加入药物后由于药物的某些性质影响了微乳的形成而不能够制备出载药微乳，本发明采用在处方确定过程中就制备载药微乳，避免了这种清情况的发生。选择油相为油酸乙酯，乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油，助乳化剂为聚乙二醇400制备蒿甲醚微乳时，所得的伪三元相图微乳区域面积较大。以油酸乙酯为油相，以聚氧乙烯35蓖麻油和F68为混合乳化剂制备蒿甲醚自微乳，所得的伪三元相图微乳区域面积较大。在油相的选择实验中发现以油酸和亚油酸为油相、以聚氧乙烯35蓖麻油为乳化剂时，基本不能形成微乳，其原因可能是由于当油相的HLB值和乳化剂的HLB值较为接近时，才能更好的形成微乳，而油酸和亚油酸的HLB值均较小，约为1，聚氧乙烯35蓖麻油的HLB值为12~14，两者相差较大而不能形成微乳。而油酸乙酯的HLB值约为14.7，故而能更好的形成微乳。助表面活性剂的作用主要包括降低界面的张力;增加界面柔韧性,使界面容易发生弯曲，以乙醇为助乳化剂时形成微乳区域的面积更大，但考虑到乙醇本身有一定的药理活性，且有研究显示，选用乙醇作为助表面活性剂易于形成微乳，但是在长期稳定性考察时发现体系不稳定，易出现浑浊和分层现象[25]。故选择聚乙二醇400为助乳化剂。
附图说明
图1为空白溶剂液相色谱图；
图2为对照品溶液液相色谱图；
图3为空白微乳溶液液相色谱图；
图4为蒿甲醚微乳供试品溶液液相色谱图；
图5为蒿甲醚微乳样品图；
图6为蒿甲醚微乳类型鉴别示意图；
图7为蒿甲醚微乳粒径分布示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的蒿甲醚微乳剂按重量份计，包括以下组分：蒿甲醚10~30份、油相8~12份、乳化剂400~500份、助乳化剂100~150份。
所述的油相为橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯。
所述的油相为油酸乙酯。
所述的乳化剂为吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或Solutol HS 15 的 6 mg/mL 胶束水溶液。
所述的乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油。
所述的助乳化剂为无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油或聚乙二醇400。
所述的助乳化剂为聚乙二醇400。
本发明所述的蒿甲醚微乳剂的制备方法是将配方配比的油相、乳化剂和助乳化剂先行混合均匀，然后加入蒿甲醚，搅拌使蒿甲醚溶解且各相均匀，加入去离子水，搅拌制备得到目标物蒿甲醚微乳剂。
所述的去离子水的加入量与油相、乳化剂和助乳化剂总量的体积质量比为8~10:1，即油相、乳化剂和助乳化剂总量与去离子水量比为1g：8~10ml。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1 蒿甲醚油水分配系数的测定
1、实验仪器及试剂
恒温振荡仪 国华企业 SHZ-82
高效液相色谱仪 Agilient 1260
PH计 Sartorius PB-10
正辛醇 西陇化工股份有限公司 批号：090403 2
乙腈 Fisher Scientific 批号：L 311812
氢氧化钠 西陇化工股份有限公司 批号：080906 2
磷酸二氢钠 西陇化工股份有限公司 批号：100107 1
磷酸氢二钾 西陇化工股份有限公司 批号：110413 1
磷酸二氢钾 西陇化工股份有限公司 批号：100107 1
盐酸 西陇化工股份有限公司 批号：130202 1
2 实验内容
2.1 不同PH磷酸盐缓冲溶液的配制
按《中华人民共和国药典》2010年版附录配制pH为 4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0的磷酸盐缓冲液用pH计校证，若有偏离，用0.1mol/L的HCl或0.1mol/L的NaOH校正酸度为所需数值。
表观油水分配系数的测定
将正辛醇用去离子水或 pH 4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0的磷酸盐缓冲液饱和，作为油相；去离子水或 pH 4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0的磷酸盐缓冲液分别用正辛醇饱和，作为水相。精密称取蒿甲醚 400 mg，置于 25mL 量瓶中，分别用油相溶解并稀释至刻度，摇匀后分别取200 μL 置于 10 mL 量瓶中，用流动 相稀释至刻度，测其质量浓度为 C1。将未稀释的蒿甲醚油溶液与水相按 1∶7 混合后置于锥型瓶中，摇匀，于 37 ℃水浴中震荡， 分别在24、48、72h取上层油相 200μL置于10 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，用 0.45 μm 的微孔滤膜滤过。取 20 μL 续滤液注入液相色谱仪，记录峰面积，计算其质量浓度 Co，分别平行做 3 组。以C0为纵坐标，取样时间为横坐标绘制曲线，寻找分配平衡时蒿甲醚在油相中的质量浓度Co平衡。
表观油水分配系数 lgP＝lg(Co平衡/Cw)
式中 Co平衡为分配平衡时蒿甲醚在油相中的质量浓度（mg/mL）；Cw为分配平衡时蒿甲醚在水相中的质量浓度（mg/mL），Cw＝（C1－Co平衡）×Vo/Vw，其中 C1为蒿甲醚在油相中的初始质量浓度（mg/mL）； Vo为油相体积；Vw为水相体积
3实验结果
3.1 磷酸盐缓冲液校正结果
用0.1mol/L的HCI或0.1mol/L的NaOH校正磷酸盐缓冲液最终结果为：4.06、5.00、5.95、6.96、7.97、9.01。
3.2 油水分配系数测定结果
实施例2
取油相（橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯）8份、乳化剂（吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或Solutol HS 15 的 6 mg/mL 胶束水溶液）400份、助乳化剂（无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油或聚乙二醇400）100份，于锥形瓶中混合，加入蒿甲醚10份，水浴超声使溶解，加入3264ml去离子水，震摇使之呈无色透明状，既得目标物蒿甲醚微乳剂。
注：去离子水的加入量与油相、乳化剂和助乳化剂总量的体积质量比为8:1，即油相、乳化剂和助乳化剂总量与去离子水量比为1g：8ml。
实施例3
取油相（橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯）12份、乳化剂（吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或Solutol HS 15 的 6 mg/mL 胶束水溶液）500份、助乳化剂（无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油或聚乙二醇400）150份，于锥形瓶中混合，加入蒿甲醚30份，水浴超声使溶解，加入6620ml去离子水，震摇使之呈无色透明状，既得目标物蒿甲醚微乳剂。
注：去离子水的加入量与油相、乳化剂和助乳化剂总量的体积质量比为10:1，即油相、乳化剂和助乳化剂总量与去离子水量比为1g：10ml。
实施例4
取油相（橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯）10份、乳化剂（吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或Solutol HS 15 的 6 mg/mL 胶束水溶液）450份、助乳化剂（无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油或聚乙二醇400）120份，于锥形瓶中混合，加入蒿甲醚20份，水浴超声使溶解，加入5220ml去离子水，震摇使之呈无色透明状，既得目标物蒿甲醚微乳剂。
注：去离子水的加入量与油相、乳化剂和助乳化剂总量的体积质量比为9:1，即油相、乳化剂和助乳化剂总量与去离子水量比为1g：9ml。
实施例5
取油相（橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯）10份、乳化剂（吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或Solutol HS 15 的 6 mg/mL 胶束水溶液）500份、助乳化剂（无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油或聚乙二醇400）140份，于锥形瓶中混合，加入蒿甲醚10份，水浴超声使溶解，加入6500ml去离子水，震摇使之呈无色透明状，既得目标物蒿甲醚微乳剂。
注：去离子水的加入量与油相、乳化剂和助乳化剂总量的体积质量比为10:1，即油相、乳化剂和助乳化剂总量与去离子水量比为1g：10ml。
实施例6
取油相（橄榄油、大豆油、蓖麻油、花生油、油酸、亚油酸或油酸乙酯）10份、乳化剂（吐温20、吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、大豆卵磷脂、F68、OP乳化剂或Solutol HS 15 的 6 mg/mL 胶束水溶液）480份、助乳化剂（无水乙醇、1,2-丙二醇、甘油或聚乙二醇400）140份。于锥形瓶中混合，加入蒿甲醚30份，水浴超声使溶解，加入5670ml去离子水，震摇使之呈无色透明状，既得目标物蒿甲醚微乳剂。
注：去离子水的加入量与油相、乳化剂和助乳化剂总量的体积质量比为9:1，即油相、乳化剂和助乳化剂总量与去离子水量比为1g：9ml。
试验例1
本发明所述的蒿甲醚微乳剂的质量可控性试验：
试验方法：
1、蒿甲醚微乳含量测定
本实验将参照《中国药典》2010版二部蒿甲醚含量测定检测方法测定蒿甲醚微乳制剂的含量，色谱条件如下：色谱柱为C18柱（luna C18 150 mm×4.6 mm，5µm），流动相为乙腈：水（62：38），检测波长 216 nm，柱温 30 ℃，体积流量1.0 mL/min，进样量 20 μL。
对照品溶液的制备：精密称取蒿甲醚对照品适量，用甲醇溶解制成每1ml含有0.4mg的溶液作为对照品溶液。
蒿甲醚微乳供试品溶液的制备：精密量取蒿甲醚微乳5.0ml于50ml容量瓶中，用甲醇破乳溶解定容，既得浓度约为0.4mg/ml的蒿甲醚微乳供试品溶液。
含量测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算样品的含量。
2、方法学验证
2.1专属性
取空白溶剂、空白微乳、供试品进行专属性分析，结果溶剂及微乳中辅料不干扰主峰测定。空白溶剂及样品色谱图见图1~图4。
2.2稳定性试验
分别取含量测定项下的对照品溶液及供试品溶液，于室温条件下放置，分别在0、2、4、6、8、12、16、24、36小时精密量取上述溶液各20µl注入高效液相色谱仪，根据峰面积计算其RSD，结果见表1~表2。
表1 对照品溶液的稳定性试验结果
表2 微乳供试品溶液的稳定性试验结果
结果表明：本品含量测定溶液在室温下放置36小时内稳定性良好；RSD均小于2.0%。
2.3仪器精密度试验
精密量取含量测定项下的对照品溶液20µl，注入高效液相色谱仪，连续进样6次，记录色谱图。考察主峰峰面积变化（RSD），结果见表3
表3 蒿甲醚含量测定进样精密度结果
结果表明：进样精密度良好（RSD=0.30%）。
2.4重复性试验
按含量测定项下供试品配制方法由同一分析人员配置供试品溶液6份，按含量测定项下方法测定，记录色谱图，求各份供试品含量及RSD，结果见表4。
表4 蒿甲醚微乳含量测定重复性实验结果
结果：平行操作测定的6份供试品溶液含量RSD分别为0.26%、0.17%，在规定范围内，说明此测定方法的重复性较好。
2.5线性和范围
由试验可以看出蒿甲醚在0.1016mɡ/ml～0.8128mɡ/ml范围内线性关系良好。
2.6准确性
为了考察测定的结果与真实值的接近程度，配置相当于含量测定项下样品浓度的80%、100%、120%的供试品溶液，进行回收率的测定。具体操作如下：
对照品溶液的配置 精密称取蒿甲醚对照品20mg于50ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为对照溶液。
对照储备液的配置 精密称取蒿甲醚对照品200mg于100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为储备液。
供试品溶液的配置 精密量取蒿甲醚微乳制剂适量（相当于蒿甲醚10mg），分别置于12个50ml容量瓶中；取其中3份直接甲醇稀释定容，以此作为测定样品含量的溶液；取其中3份，分别精密加入3ml对照品储备液，用甲醇稀释定容，以此作为浓度为80%的供试品溶液；取其中3份，分别精密加入5ml对照品储备液，用甲醇稀释定容，作为浓度为100%的供试品溶液；取其中3份，分别精密加入7ml对照品储备液，用甲醇稀释定容，作为浓度为120%的供试品溶液；
精密量取供试品溶液和对照品溶液各20µl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算蒿甲醚的回收率。结果见表5，
表5 蒿甲醚微乳回收率实验结果
3、含量测定
3.1按本发明的方法制备蒿甲醚微乳制剂，各3批，以上述的测定方法测定含量，结果见表6。
表6 蒿甲醚微乳制剂含量测定结果
由表6可以看出，蒿甲醚微乳的载药量为3.870mg/ml。
3.2外观
外观,直接观察，结果蒿甲醚微乳澄清、透明，略带淡蓝色乳光，见图5。
3.3离心法鉴别稳定性
取蒿甲醚微乳适量置于离心管中，以4000r/min离心15min后,观察是否分层及仍维持澄清、透明，如仍维持澄清、透明则可判定为微乳稳定。
结果蒿甲醚微乳制剂经离心后，未分层，仍澄清透明，表明蒿甲醚稳定性良好。
3.4微乳类型的鉴别
取相同体积蒿甲醚微乳两份,将一滴苏丹红Ⅲ染料和亚甲基蓝染料分别加入到两份微乳中,静止放置30min,观察两份微乳中两种染料(红色和蓝色)扩散快慢，由于苏丹红Ⅲ染料为油溶性染料因此容易在油相中扩散,而亚甲蓝染料为水溶性染料因此易在水溶液中扩散，因此如果蓝色的扩散速度大于红色,则为O/W型微乳,反之则为W/O型微乳；结果见图6，表明蒿甲醚微乳制剂水化后为O/W型。
3.5微乳的粒径考察
微乳最重要的特征之一是直接影响微乳制剂质量的微乳的粒径和分布，通过采用激光粒度分析仪进行粒度分析,测定微乳的粒径及粒度分布。
结果：蒿甲醚微乳的平均粒径为14.65，分散系数为0.070（见图7）。
3.6 pH测定
取微乳适量，根据《中国药典》(2010年版)二部附录VIH pH测定法进行测定，平行3次。
结果蒿甲醚微乳的pH值平均为6.89。
3.7 电导率
取微乳适量，采用DDS-307A型电导率测定仪测定，平行3次。
结果蒿甲醚微乳的电导率平均为78.1µs/cm。
试验例2
1、实验材料
瘤株：Lewis肺癌瘤株购自于中国医学科学院肿瘤细胞库
受试动物：清洁级C57BL/6小鼠，雌性，90只，18-22g（湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供）
受试药物：蒿甲醚微乳制剂、蒿甲醚（昆明制药集团药物研究院提供，批号：I20131017）
器材及试剂：FE20型分析天平（梅特勒-托利多集团）
2、实验方法
2.1 Lewis荷瘤小鼠模型的建立
取接种Lewis肺癌瘤块14d且生长良好的C57BL/6小鼠，处死并无菌取出瘤块，去除坏死部分，剪成2mm小块，取C57BL/6小鼠90只，每只右侧腋窝皮下用套管针接种一小块剪碎的瘤块。
2.2随机分组及给药
待所有动物肿瘤生长一周后，按瘤体积随机分为模型组、原料药高剂量组（160mg/kg）、原料药剂量组(80mg/kg)，乳剂高剂量组（160mg/kg）、乳剂低剂量组(80mg/kg)各组灌胃给药，体积均为20ml/kg，每天给药1次，功给药7天。
2.3指标检测
瘤重及抑瘤率：取动物瘤组织称瘤重，按下式计算抑瘤率。
抑瘤率=（模型组瘤重—给药组瘤重）/模型组瘤重×100%
3、实验结果
表7 蒿甲醚不同剂型对lewis肺癌荷瘤小鼠的影响（ ± s）
注：*表示与模型组比较，P＜0.05，**表示与模型组比较，P＜0.01（下同）
由结果可以看出，乳剂组的抑瘤率远高于原料药组，推测原因可能是因为，微乳本身有一定的器官被动靶向性，同时O/W型微乳能提高水难溶性药物的溶解性，从而提高生物利用度，故抑瘤率较高。