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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610816089.8 (22)申请日 2016.08.31 (71)申请人 北京京科泰来科技有限公司 地址 101111 北京市经济技术开发区科创 六街88号院6号楼3单元 （E3） 201室 (72)发明人 不公告发明人 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/4164(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 33/02(2006.01) A61P 31/00(20。
2、06.01) (54)发明名称 一种奥硝唑注射液 (57)摘要 本发明提供一种过饱和的奥硝唑注射液， 包 含以下含量组分： 奥硝唑1g， 丙二醇0.7g-1.1g， 乙醇加至4ml。 其中丙二醇含量优选为0 .7g- 1.02g， 进一步优选为0.78g-0.91g， 最优选为 0.78g。 本发明提供的过饱和奥硝唑注射液配伍 稳定性好， 并且在储藏过程中亚硝酸盐的含量 低。 权利要求书1页 说明书10页 CN 106309359 A 2017.01.11 CN 106309359 A 1.一种过饱和奥硝唑注射液， 其特征在于， 包含以下含量组分： 奥硝唑1g 丙二醇0.7g-1.1g 乙醇加。
3、至4ml。 2.根据权利要求1所述的过饱和奥硝唑注射液， 其特征在于， 所述丙二醇的含量为 0.7g-1.02g。 3.根据权利要求2所述的过饱和奥硝唑注射液， 其特征在于， 所述丙二醇的含量为 0.78-0.91g。 4.根据权利要求3所述的过饱和奥硝唑注射液， 其特征在于， 所述丙二醇的含量为 0.78g。 5.根据权利要求1-4任一所述的过饱和奥硝唑注射液， 其特征在于， 奥硝唑注射液的规 格为1ml、 2ml或4ml。 6.根据权利要求5所述的过饱和奥硝唑注射液， 其特征在于， 奥硝唑注射液的pH范围为 4.0-8.0。 7.根据权利要求1-6任一所述的过饱和奥硝唑注射液的制备方法， 。
4、包含以下步骤： (1)将奥硝唑和乙醇、 丙二醇混合均匀； (2)将混合均匀的物料加热至30-40； (3)过滤， 灌装； (4)110-130， 2-30min灭菌即得。 8.根据权利要求1-7任一所述的过饱和奥硝唑注射液， 在制备抗感染药物中的用途。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106309359 A 2 一种奥硝唑注射液 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种过饱和的奥硝唑注射液。 背景技术 0002 奥硝唑， 即1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑， 属于第三代硝基咪唑类抗菌 药物， 作用机理是通过其分子中的硝基， 在无氧环境中还原成氨基或。
5、通过自由基的形成， 与 细胞成分相互作用， 从而导致微生物的死亡， 因此对厌氧菌、 滴虫、 阿米巴虫等引起的疾病 具有较强的治疗作用。 0003 奥硝唑注射液在临床应用广泛， 是治疗厌氧菌感染的首选药物， 对部分需氧菌也 有一定的抑制作用。 可用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗， 还可治疗消化系 统严重的阿米巴虫病， 如阿米巴痢疾、 阿米巴肝脓肿。 0004 奥硝唑在水中溶解度不好， 在乙醇中易溶。 法国药监局查询有上市奥硝唑注射液 TIBERAL， 其中奥硝唑1g， 乙醇0.9g， 丙二醇加至6ml。 0005 专利CN102552127A提供了一种奥硝唑注射液， 其中奥硝唑1g， 。
6、丙二醇0-2ml， 乙醇 加至6-20ml， 解决了奥硝唑的稳定性问题， 但是其有机溶剂的用量仍然相对较高。 0006 为了解决有机溶剂用量较高的技术问题， 专利CN104188903A提供一种奥硝唑注射 液的制备方法， 其中奥硝唑1g， 丙二醇1-1.5g， 乙醇2-2.5g。 其中有机溶剂最低的组合物为 奥硝唑1g， 丙二醇1g， 乙醇2g， 本方案将有机溶剂使用量下降了约1/3， 药液体积约为4.3ml， 临床医生很难精确使用。 其次， 该制备方法在制备过程中需要经过两次加热冷循环， 在生产 时不利于操作。 经检测， 室温下， 奥硝唑在丙二醇和乙醇溶剂体系(丙二醇和乙醇重量比为 0.35。
7、 1-0.65 1)中的饱和溶解度为0.236-0.239g/ml。 发明内容 0007 本发明提供一种有机溶剂含量较低并且便于使用的浓度为0.25g/ml的奥硝唑过 饱和溶液。 出人意料的是， 本发明提供的过饱和奥硝唑注射液配伍稳定性好， 并且在储藏过 程中亚硝酸盐含量低。 0008 具体技术方案如下： 0009 本发明提供一种过饱和的奥硝唑注射液， 包含以下含量组分： 奥硝唑1g， 丙二醇 0.7g-1.1g， 乙醇加至4ml。 0010 所述的过饱和奥硝唑注射液， 其中丙二醇的含量优选为0.7g-1.02g。 0011 所述的过饱和奥硝唑注射液， 其中丙二醇的含量优选为0.78g-0.9。
8、1g。 0012 所述的过饱和奥硝唑注射液， 其中丙二醇的含量进一步优选为0.78g。 0013 所述的过饱和奥硝唑注射液， 其规格为1ml、 2ml或4ml。 0014 所述的过饱和奥硝唑注射液的pH范围为4.0-8.0。 pH值检测方法为： 取本品， 加水 稀释成每1ml中约含奥硝唑2mg的溶液， 依法测定( 中华人民共和国药典 通则0631)。 0015 上述过饱和奥硝唑注射液的制备方法， 包含以下步骤： 说 明 书 1/10 页 3 CN 106309359 A 3 0016 (1)将奥硝唑和乙醇、 丙二醇混合均匀； 0017 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0018 (3)。
9、过滤， 灌装； 0019 (4)110-130， 2-30min灭菌即得。 0020 所述过饱和奥硝唑注射液在制备抗感染药物中的用途。 0021 所述的乙醇是体积百分含量为95-100的乙醇， 如95、 96、 98、 99的乙醇、 无水乙醇等。 具体实施方式 0022 实施例1 0023 处方： 0024 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇0.7kg 无水乙醇加至4L 0025 称重， 总量为3.69kg。 0026 制备方法： 0027 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0028 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0029 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4m。
10、l； 0030 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0031 实施例2 0032 处方： 0033 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇0.78kg 无水乙醇加至4L 0034 称重， 总量为3.73kg。 0035 制备方法： 0036 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0037 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0038 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4ml； 0039 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0040 实施例3 0041 处方： 0042 成分用量 说 明 书 2/10 页 4 CN 106309359 A 4 奥硝唑1kg 丙二醇0。
11、.91kg 无水乙醇加至4L 0043 称重， 总量为3.75kg。 0044 制备方法： 0045 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0046 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0047 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4ml； 0048 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0049 实施例4 0050 处方： 0051 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇1.02kg 无水乙醇加至4L 0052 称重， 总量为3.77kg。 0053 制备方法： 0054 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0055 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 00。
12、56 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4ml； 0057 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0058 实施例5 0059 处方： 0060 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇1.1kg 无水乙醇加至4L 0061 称重， 总量为3.83kg。 0062 制备方法： 0063 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0064 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0065 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4ml； 0066 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0067 对比例1 0068 处方： 说 明 书 3/10 页 5 CN 1063093。
13、59 A 5 0069 0070 0071 制备方法： 0072 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0073 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0074 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4ml； 0075 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0076 对比例2 0077 处方： 0078 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇1kg 无水乙醇1.5kg 0079 制备方法： 0080 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0081 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0082 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为4ml； 0083 (4)。
14、122， 12min灭菌， 即得。 0084 对比例3 0085 处方： 0086 成分用量 奥硝唑1kg 无水乙醇0.9kg 丙二醇加至6L 0087 制备方法： 0088 (1)将奥硝唑与丙二醇和无水乙醇混合均匀； 0089 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0090 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为6ml； 0091 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0092 测试例1与0.9氯化钠注射液配伍使用的稳定性 0093 取实施例1-5和对比例1-3的样品， 加入0.9氯化钠溶液配制成奥硝唑浓度为 说 明 书 4/10 页 6 CN 106309359 A 6 。
15、10mg/ml的溶液， 并对配伍溶液的各项指标进行检查。 0094 亚硝酸盐检测方法： 取待测溶液25ml， 加对氨基苯磺酸溶液(取对氨基苯磺酸 0.33g， 加水75ml， 加热搅拌使溶解， 放冷， 加冰醋酸稀释至100ml)2ml与氨基萘磺酸溶液(取 8-氨基-2-萘磺酸0.5g， 加冰醋酸30ml和水120ml， 加热搅拌使溶解， 放冷， 滤过)2ml， 用水稀 释至50ml， 放置1小时， 作为供试品溶液。 取亚硝酸钠0.6g(按干燥品计算)， 精密称定， 加水 溶解并稀释至100ml， 摇匀， 精密量取1ml， 用水稀释至200ml， 取1ml， 自 “加对氨基苯磺酸溶 液” 起， 。
16、同法制备， 作为对照溶液， 照紫外-可见分光光度法(通则0401)， 在524nm的波长处测 定上述溶液的吸光度； 取水40ml， 同法制备， 作为空白溶液。 计算亚硝酸盐的含量。 0095 结果如下表所示： 0096 说 明 书 5/10 页 7 CN 106309359 A 7 0097 0098 测试例2与葡萄糖注射液配伍使用的稳定性 0099 取实施例1-5和对比例1-3的样品加入5葡萄糖溶液配制成奥硝唑浓度为10mg/ ml的溶液， 并对配伍溶液的各项指标进行检查。 0100 亚硝酸盐检测方法： 取待测溶液25ml， 加对氨基苯磺酸溶液(取对氨基苯磺酸 0.33g， 加水75ml， 。
17、加热搅拌使溶解， 放冷， 加冰醋酸稀释至100ml)2ml与氨基萘磺酸溶液(取 8-氨基-2-萘磺酸0.5g， 加冰醋酸30ml和水120ml， 加热搅拌使溶解， 放冷， 滤过)2ml， 用水稀 释至50ml， 放置1小时， 作为供试品溶液。 取亚硝酸钠0.6g(按干燥品计算)， 精密称定， 加水 溶解并稀释至100ml， 摇匀， 精密量取1ml， 用水稀释至200ml， 取1ml， 自 “加对氨基苯磺酸溶 液， ， 起， 同法制备， 作为对照溶液， 照紫外-可见分光光度法(通则0401)， 在524nm的波长处 测定上述溶液的吸光度； 取水40ml， 同法制备， 作为空白溶液。 计算亚硝酸盐。
18、的含量。 说 明 书 6/10 页 8 CN 106309359 A 8 0101 结果如下表所示： 0102 说 明 书 7/10 页 9 CN 106309359 A 9 0103 0104 测试例3亚硝酸盐的检测 0105 将实施例1-5和对比例1-3样品分别于40条件下放置5天， 10天， 30天， 测定其亚 硝酸盐含量。 0106 定量检查取样品适量(相当于奥硝唑0.25g)， 加对氨基苯磺酸溶液(取对氨基苯磺 酸0.33g， 加水75ml， 加热搅拌使溶解， 放冷， 加冰醋酸稀释至100ml)2ml与氨基萘磺酸溶液 (取8-氨基-2-萘磺酸0.5g， 加冰醋酸30ml和水120ml。
19、， 加热搅拌使溶解， 放冷， 滤过)2ml， 用 水稀释至50ml， 放置1小时， 作为供试品溶液。 取亚硝酸钠0.6g(按干燥品计算)， 精密称定， 加水溶解并稀释至100ml， 摇匀， 精密量取1ml， 用水稀释至200ml， 取1ml， 自 “加对氨基苯磺 酸溶液” 起， 同法制备， 作为对照溶液， 照紫外-可见分光光度法(通则0401)， 在524nm的波长 处测定上述溶液的吸光度； 取水40ml， 同法制备， 作为空白溶液。 计算亚硝酸盐的含量。 0107 结果如下表所示： 0108 说 明 书 8/10 页 10 CN 106309359 A 10 0109 0110 根据测试例1。
20、和测试例2的结果可以发现， 本发明的实施例1-5所制备的过饱和奥 硝唑注射液(浓度为0.25g/ml)与对比例1和对比例3制备的奥硝唑注射液相比， 在配伍时具 有明显较低的亚硝酸盐水平， 具有更高的安全性和稳定性； 对比例2制备的过饱和奥硝唑注 射液(浓度达到0.27g/ml)在配伍过程中会有晶体析出， 临床使用时有很高的安全性风险。 0111 根据测试例3的结果可以发现， 本发明实施例1-5所制备出的样品与对比例1-3相 比具有明显较低的亚硝酸盐水平， 有更好的稳定性和安全性。 0112 测试例4 0113 根据 中华人民共和国药典 2010年版二部附录中的规定方法， 对实施例1-5中奥 硝。
21、唑注射液的颜色、 有关物质、 细菌内毒素、 无菌和渗透压进行检测， 检测结果均符合 中华 人民共和国药典 2010版二部附录的规定。 0114 按照 中华人民共和国药典 2010年版二部附录中的规定方法， 对实施例1-5的奥 硝唑注射液室温(20)稳定性、 低温(4)稳定性和冰温(-18)稳定性进行测定。 具体方 法包括： 将样品分别于20、 4和-18下储藏3天， 进行不溶性微粒检查(参照 中华人民 共和国药典 2010年版二部附录IX R进行)的检查， 检测结果符合规定。 0115 实施例6 0116 处方： 0117 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇0.97kg 95乙醇加至4L 0118。
22、 称重， 总量为3.76kg。 0119 制备方法： 0120 (1)将奥硝唑与丙二醇和95乙醇混合均匀； 0121 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 说 明 书 9/10 页 11 CN 106309359 A 11 0122 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为1ml； 0123 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0124 经检测， 使用测试例1-4的方法进行检测， 各项指标均符合要求。 0125 实施例7 0126 处方： 0127 成分用量 奥硝唑1kg 丙二醇0.85kg 97乙醇加至4L 0128 称重， 总量为3.74kg。 0129 制备方法： 01。
23、30 (1)将奥硝唑与丙二醇和97乙醇混合均匀； 0131 (2)将混合均匀的物料加热至30-40； 0132 (3)0.22 m滤膜过滤除菌， 灌封， 规格为2ml； 0133 (4)122， 12min灭菌， 即得。 0134 经检测， 使用测试例1-4的方法进行检测， 各项指标均符合要求。 0135 上详细描述了本发明的优选实施方式。 但是， 本发明并不限于上述实施方式中的 具体细节， 在本发明的技术构思范围内， 可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。 这些 简单变型均属于本发明的保护范围。 0136 另外需要说明的是， 在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征， 在不矛 盾的情况下， 可以通过任何方式进行组合。 为了避免不必要的重复， 本发明对各种可能的组 合方式不再另行说明。 0137 此外， 本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合， 只要不违背本发 明的思想， 其同样应当视为本发明所公开的内容。 说 明 书 10/10 页 12 CN 106309359 A 12 。