一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610894799.2	申请日：	20161013
公开号：	CN106420647A	公开日：	20170222
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	A61K9/22,A61K31/4025,A61K47/32,A61K47/38,A61P13/00,A61P13/10	主分类号：	A61K9/22,A61K31/4025,A61K47/32,A61K47/38,A61P13/00,A61P13/10
申请人：	山东创新药物研发有限公司
发明人：	江鸿,吕传涛,李冉,厉建超,王宪磊,闵清
地址：	250101 山东省济南市高新区舜华路750号C403
优先权：	CN201610894799A
专利代理机构：	济南圣达知识产权代理有限公司	代理人：	董洁
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内容摘要

本发明公开了一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法，是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新1％‑20％，卡波姆0.1％‑0.9％，羟丙基甲基纤维素25％‑40％，填充剂40％‑70％，润滑剂0.1％‑10％。本发明中两种缓释剂的联合使用会产生协同作用，使得药物得到更好的释放。本发明通过改变聚合物的整体水平及两种聚合物的比例来调节药物的释放曲线，使得处方制备工艺的设计空间更大，摆脱了处方中单一缓释剂波动窗狭小的弊端。而且意外发现本发明的在达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新缓释制剂的更加平稳。

权利要求书

1.一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，其特征是：是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新1％-20％，卡波姆0.1％-0.9％，羟丙基甲基纤维素25％-40％，填充剂40％-70％，润滑剂0.1％-10％。 2.如权利要求1所述的组合物，其特征是：是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新1％-10％，卡波姆0.2％-0.5％，羟丙基甲基纤维素25％-30％，填充剂55％-70％，润滑剂0.1％-5％。 3.如权利要求1所述的组合物，其特征是：是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新11％-20％，卡波姆0.2％-0.5％，羟丙基甲基纤维素31％-40％，填充剂40％-54％，润滑剂5.1％-10％。 4.如权利要求1所述的组合物，其特征是：所述卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P中的一种或几种，优选的为卡波姆974p。 5.如权利要求1所述的组合物，其特征是：所述羟丙基甲基纤维素的分子量为85000-95000道尔顿，优选的为HPMCK4M；所述填充剂为无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、糊精、淀粉等中的一种或多种；所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或多种。 6.权利要求1～5中任一项所述的含有氢溴酸达非那新的缓释组合物在制备治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症药物中的应用。 7.一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，其特征是：该制剂包含权利要求1～5中任一项所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物。 8.如权利要求7所述的缓释制剂，其特征是：所述制剂还包含胃溶性包衣材料。 9.如权利要求7所述的缓释制剂，其特征是：所述缓释制剂的剂型为片剂或丸剂。 10.权利要求7～9中的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，其特征是，包括以下步骤：将各原料粉末混合，然后再采用常规的压片技术或制丸技术制备得到缓释制剂。

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法。

背景技术

氢溴酸达非那新缓释片用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症(OAB)，美国FDA于2004年12月22日批准诺华制药公司的氢溴酸达非那新缓释片上市。达非那新通过阻断主要对膀胱肌肉收缩反应的M3受体发挥作用，是强效毒覃碱受体阻断剂，有助于减轻尿失禁的发生率，增加膀胱尿储量，减少排尿次数和减少急于排尿的压迫感和尿急感。氢溴酸达非那新的M3作用在所有OAB治疗药物中具有独特性，制成缓释片使体内血药浓度平稳，减少因峰浓度过高引起的中枢神经和心血管不良反应的发生率。

美国FDA的橙皮书(Orange Book)公开的是采用专利US6106864的处方工艺进行制备的，其采用高分子量的羟丙甲纤维素作为阻滞剂，羟丙甲纤维素的用量较大，占片剂总重量的比例高达56～58％。上述方法虽然达到了较好的生物利用度，但是最终的体外释放度稍低，在体内的血药浓度不是特别平稳。而体内的血药浓度平稳对患者的益处为：在不影响有效性的前提下，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应的严重程度。因此，目前亟需研究一种在体外释放较为完全和在体内的血药浓度比较平稳的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂。

发明内容

针对以上现有技术，本发明提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法，本发明人经过研究意外发现，将卡波姆和羟丙基甲基纤维素作为缓释剂联合使用，具有出人意料的药学效果，能够使得药物得到更好的释放，在药物达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新的缓释制剂的更加平稳。

本发明采用的技术方案是：

本发明的第一个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，是由以下重量百分比的药物组分组成：

氢溴酸达非那新1％-20％，卡波姆0.1％-0.9％，羟丙基甲基纤维素25％-40％，填充剂40％-70％，润滑剂0.1％-10％。

进一步优选的，所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，是由以下重量百分比的药物组分组成：

氢溴酸达非那新1％-10％，卡波姆0.2％-0.5％，羟丙基甲基纤维素25％-30％，填充剂55％-70％，润滑剂0.1％-5％。

或者，

氢溴酸达非那新11％-20％，卡波姆0.2％-0.5％，羟丙基甲基纤维素31％-40％，填充剂40％-54％，润滑剂5.1％-10％。

所述卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物。根据聚合时使用的材料不同和聚合度的不同，形成了多种药用规格的产品，常用的有卡波姆934P、卡波姆940GE、卡波姆941GE、卡波姆980GE、卡波姆971GE、卡波姆971P、卡波姆974P等，其中GE代表药用级，P代表口服级。本发明对于卡波姆的型号并没有特别限定，但是根据本发明的缓释制剂的药效来讲，优选为卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P中的一种或几种；进一步优选为卡波姆974p。

所述羟丙基甲基纤维素的分子量为85000-95000道尔顿，优选为HPMC K4M。

本发明中的填充剂和润滑剂并没有特别限定，填充剂可以包括无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、糊精、淀粉等其中的一种或多种；润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶,滑石粉,氢化植物油,聚乙二醇等中的一种或多种。但从最终的药物的效果来讲，填充剂优选无水磷酸钙，本发明中选用的无水磷酸钙具有良好的稳定性和流动性，并且成本较低，与本发明中的其他原料配伍，可以较好的使本发明的药物制剂成型，对药物的药效没有负面影响，不会影响主药的溶出和吸收；所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇等中的一种或多种；本发明根据主药和缓释剂的理化性质，选择了硬脂酸镁作为润滑剂，硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易于粉末混匀，制成制剂后表面光滑美观。

本发明的第二个目的是提供上述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物在制备治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症药物中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，该制剂包含所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物。另外，根据剂型的不同，该制剂还可包含胃溶性包衣材料等，包衣材料的种类较多，比如：羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂等。

所述含有氢溴酸达非那新的缓释制剂可以制备成符合缓释药剂的各种剂型，如片剂(包衣片、骨架片、多层片)、丸剂等。当缓释组合物的剂型为包衣片时，可使用胃溶型包衣粉包衣。

本发明的第四个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂的制备方法，包括以下步骤，将各原料粉末混合，然后再采用常规的压片技术或制丸技术制备得到缓释制剂。

以制备包衣片为例，包括以下步骤：

将氢溴酸达非那新、卡波姆、羟丙基甲基纤维素和无水磷酸钙充分混合均匀，然后将硬脂酸镁加入上述混合物料中，继续混合均匀，调节片重和压力，压片，使用胃溶型包衣粉包衣，得到含有氢溴酸达非那新的缓释包衣片。

上述技术方案中的一个技术方案具有如下有益效果：

(1)本发明中的含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，其中以氢溴酸达非那新为主药，以卡波姆和羟丙基甲基纤维素为缓释剂。

其中，本发明中两种缓释剂的联合使用会产生协同作用，使得药物得到更好的释放。本发明使用两种高分子聚合物作为缓释材料，即高分子聚合物可以作为定位给药的载体，同时也可以作为控制达非那新释放的载体，通过改变两种聚合物的整体水平及比例来调节药物的释放曲线，使得处方制备工艺的设计空间更大，摆脱了处方中单一缓释剂波动窗狭小的弊端。同时，简化了处方，降低了制备难度，更易工业大生产。

并且，本发明的发明人意外发现采用两种缓释剂的缓释制剂在达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新缓释制剂的更加平稳。经过动物实验验证，本发明中的缓释组合物Tmax达峰时间提前，Cmax峰浓度降低，半衰期Tmax延长但同时不影响AUC。

(2)对于药物领域来讲，所属领域的技术人员通常认为组合物的作用是受药物原料以及原料配比量的影响，各个原料组分是一个有机整体，缺一不可。尤其是，本发明中的药物组合物为缓释药物类型，本发明的发明人在研发中发现，不合适的缓释剂的配比关系会影响缓释效果。相比于现有技术中的其他的氢溴酸达非那新的缓释组合物取得了更好的缓释效果。本发明中的各个原料的配比量是发明人经过长期实验得到的，各原料之间共同发挥作用，使得药物在体外释放的效果更加完全，取得了在体内血药浓度更加平稳的有益效果。

(3)本发明的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)患者。

附图说明

图1是和实施例5中的药物平均血药浓度-时间变化曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步说明。

实施例1

一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：

氢溴酸达非那新8.93g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 60.0g；乳糖128.07g；硬脂酸镁2g。共制得1000片。

所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。

实施例2

一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：

氢溴酸达非那新8.93g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 68.93g；微晶纤维素119.14g；微粉硅胶2g。共制得1000片。

所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的微粉硅胶加入以上混合物料中，继续混合均匀，f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。

实施例3

一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：

氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 50g；糊精129.14g；滑石粉2g。共制得1000片。

实施例4

一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：

氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆1.0g；HPMC K4M 80g；无水磷酸钙99.14g；氢化植物油2g。共制得1000片。

实施例5

一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分：

氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆974P 1.0g；HPMC K4M60g；无水磷酸钙128.14g；硬脂酸镁2g。共制得1000片。

实施例6

释放度比较

实施例1～5与诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片进行体外释放度比较。

实施例1～5的制剂照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩD第一法)来测定其体外释放度，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩC第二法)的装置，以900ml的盐酸作为释放介质，转速为100转/分，依法操作，在1小时、4小时、8小时、16小时、20小时、24小时，分别取溶液10ml(并及时在操作仪器中补充释放介质10ml)，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取氢溴酸达非那新对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加介质稀释至刻度，作为对照品溶液。

分别量取供试品溶液、对照品溶液各20ul，用HPLC法测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调pH值至6.0)-甲醇(30：70)为流动相，柱温25℃，流速1.0ml；检测波长为228nm。按照外标法以峰面积计算每片在不同时间点的释放度。

表1 实施例1～5与上市品的体外释放度比较(％)

由上表可以看出，实施例1～5使用卡波姆974P和HPMC K4M两种缓释剂制备的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂比已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片体外释放效果更好，在24h时，实施例1～5释放度均已达到95％以上，而已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片仅达到87.77％。

实施例7

生物利用度

比较实施例5的片剂(A药)和诺华公司的氢溴酸达非那新缓释片(R药)试验采用自身前后3×2交叉试验设计。6只Beagle狗，雌雄各3只，1龄左右，普通级，用于实验时的体重6.2～6.5kg。按体重分为2组，每组3只动物，设供试品(A药组)及对照品(R药组)，禁食16小时。共给药2次，第1次给药并采集完毕生物样品后，间隔2周清洗期，进行第2次药。采用3×2交叉给药以减少动物个体差异对试验结果造成的影响。给药剂量为4mg/kg。给药前及给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h采集静脉血1.5ml，肝素抗凝，3000r/min离心，取血浆于-80℃保存备检。2周洗净期后，两组动物交叉试验，按上述方法收集。试验结果见表2。

表2 实施例5的片剂(A药)与上市品(R药)的生物利用度AUC及其相对生物利用度和主要药代动力学参数Cmax及其比值

实验结果显示：比格犬经口灌胃给予A药和R药4mg/kg后平均血药浓度-时间变化曲线相比，意外发现A药在达到峰值后血药浓度更加平稳，如图1所示。

供试品A药和对照品R药的主要药代动力学参数(平均值±标准差)分别为，T1/2：7.15±2.995h和6.521±2.686h，Cmax：114.067±92.152ng/ml和125.925±101.827ng/ml，AUC0-t：

613.467±475.831μg·L-1·h和611.150±474.940μg·L-1·h，Tmax：5.5h和6.00h。A药相对于R药的生物利用度为100.5±0.7％。

数据表明，本发明提供的制剂与已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释相比具有生物等效性，同时血药浓度更加平稳。

血药浓度更加平稳对患者的益处为：在不影响有效性的前提下，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应的严重程度。在数据上体现为：Tmax达峰时间提前，Cmax峰浓度降低，半衰期Tmax延长但同时不影响AUC。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610894799.2 (22)申请日 2016.10.13 (71)申请人山东创新药物研发有限公司地址 250101 山东省济南市高新区舜华路 750号C403 (72)发明人江鸿吕传涛李冉厉建超王宪磊闵清 (74)专利代理机构济南圣达知识产权代理有限公司 37221 代理人董洁 (51)Int.Cl. A61K 9/22(2006.01) A61K 31/4025(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(20。

2、06.01) A61P 13/00(2006.01) A61P 13/10(2006.01) (54)发明名称一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法 (57)摘要本发明公开了一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法，是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新1-20，卡波姆0.1-0.9，羟丙基甲基纤维素25-40，填充剂40-70，润滑剂0.1-10。本发明中两种缓释剂的联合使用会产生协同作用，使得药物得到更好的释放。本发明通过改变聚合物的整体水平及两种聚合物的比例来调节药物的释放曲线，使得处方制备工艺的设计空间更大，摆脱了处方中单。

3、一缓释剂波动窗狭小的弊端。而且意外发现本发明的在达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新缓释制剂的更加平稳。权利要求书1页说明书6页附图1页 CN 106420647 A 2017.02.22 CN 106420647 A 1.一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，其特征是：是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新1-20，卡波姆0.1-0.9，羟丙基甲基纤维素25-40，填充剂 40-70，润滑剂0.1-10。 2.如权利要求1所述的组合物，其特征是：是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新1-10，卡波姆0.2-0.5，羟丙基甲基纤。

4、维素25-30，填充剂 55-70，润滑剂0.1-5。 3.如权利要求1所述的组合物，其特征是：是由以下重量百分比的药物组分组成：氢溴酸达非那新11-20，卡波姆0.2-0.5，羟丙基甲基纤维素31-40，填充剂40-54，润滑剂5.1-10。 4.如权利要求1所述的组合物，其特征是：所述卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P中的一种或几种，优选的为卡波姆974p。 5.如权利要求1所述的组合物，其特征是：所述羟丙基甲基纤维素的分子量为85000- 95000道尔顿，优选的为HPMC K4M；所述填充剂为无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、。

5、乳糖、糊精、淀粉等中的一种或多种；所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或多种。 6.权利要求15中任一项所述的含有氢溴酸达非那新的缓释组合物在制备治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症药物中的应用。 7.一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，其特征是：该制剂包含权利要求15中任一项所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物。 8.如权利要求7所述的缓释制剂，其特征是：所述制剂还包含胃溶性包衣材料。 9.如权利要求7所述的缓释制剂，其特征是：所述缓释制剂的剂型为片剂或丸剂。 10.权利要求79中的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，。

6、其特征是，包括以下步骤：将各原料粉末混合，然后再采用常规的压片技术或制丸技术制备得到缓释制剂。权利要求书 1/1 页 2 CN 106420647 A 2 一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法技术领域 0001 本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法。背景技术 0002 氢溴酸达非那新缓释片用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症(OAB)，美国FDA于2004年12月22日批准诺华制药公司的氢溴酸达非那新缓释片上市。达非那新通过阻断主要对膀胱肌肉收缩反应的M3受体发挥作用，是强效毒覃碱受体阻断剂，有助于减。

7、轻尿失禁的发生率，增加膀胱尿储量，减少排尿次数和减少急于排尿的压迫感和尿急感。氢溴酸达非那新的M3作用在所有OAB治疗药物中具有独特性，制成缓释片使体内血药浓度平稳，减少因峰浓度过高引起的中枢神经和心血管不良反应的发生率。 0003美国FDA的橙皮书(Orange Book)公开的是采用专利US6106864的处方工艺进行制备的，其采用高分子量的羟丙甲纤维素作为阻滞剂，羟丙甲纤维素的用量较大，占片剂总重量的比例高达5658。上述方法虽然达到了较好的生物利用度，但是最终的体外释放度稍低，在体内的血药浓度不是特别平稳。而体内的血药浓度平稳对患者的益处为：在不影响。

8、有效性的前提下，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应的严重程度。因此，目前亟需研究一种在体外释放较为完全和在体内的血药浓度比较平稳的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂。发明内容 0004 针对以上现有技术，本发明提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂及其制备方法，本发明人经过研究意外发现，将卡波姆和羟丙基甲基纤维素作为缓释剂联合使用，具有出人意料的药学效果，能够使得药物得到更好的释放，在药物达到峰值后血药浓度比现有技术中的氢溴酸达非那新的缓释制剂的更加平稳。 0005 本发明采用的技术方案是： 0006 本发明的第一个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释组。

9、合物，是由以下重量百分比的药物组分组成： 0007 氢溴酸达非那新1-20，卡波姆0.1-0.9，羟丙基甲基纤维素25-40，填充剂40-70，润滑剂0.1-10。 0008 进一步优选的，所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，是由以下重量百分比的药物组分组成： 0009 氢溴酸达非那新1-10，卡波姆0.2-0.5，羟丙基甲基纤维素25-30，填充剂55-70，润滑剂0.1-5。 0010 或者， 0011 氢溴酸达非那新11-20，卡波姆0.2-0.5，羟丙基甲基纤维素31-40，填充剂40-54，润滑剂5.1-10。说明书 1/6 页 3 CN 。

10、106420647 A 3 0012 所述卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物。根据聚合时使用的材料不同和聚合度的不同，形成了多种药用规格的产品，常用的有卡波姆 934P、卡波姆940GE、卡波姆941GE、卡波姆980GE、卡波姆971GE、卡波姆971P、卡波姆974P等，其中GE代表药用级， P代表口服级。本发明对于卡波姆的型号并没有特别限定，但是根据本发明的缓释制剂的药效来讲，优选为卡波姆974P、卡波姆971P、卡波姆934P中的一种或几种；进一步优选为卡波姆974p。 0013 所述羟丙基甲基纤维素的分子量为85000-。

11、95000道尔顿，优选为HPMC K4M。 0014 本发明中的填充剂和润滑剂并没有特别限定，填充剂可以包括无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、糊精、淀粉等其中的一种或多种；润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶,滑石粉,氢化植物油,聚乙二醇等中的一种或多种。但从最终的药物的效果来讲，填充剂优选无水磷酸钙，本发明中选用的无水磷酸钙具有良好的稳定性和流动性，并且成本较低，与本发明中的其他原料配伍，可以较好的使本发明的药物制剂成型，对药物的药效没有负面影响，不会影响主药的溶出和吸收；所述润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇。

12、等中的一种或多种；本发明根据主药和缓释剂的理化性质，选择了硬脂酸镁作为润滑剂，硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易于粉末混匀，制成制剂后表面光滑美观。 0015 本发明的第二个目的是提供上述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物在制备治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症药物中的应用。 0016 本发明的第三个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂，该制剂包含所述含有氢溴酸达非那新的缓释组合物。另外，根据剂型的不同，该制剂还可包含胃溶性包衣材料等，包衣材料的种类较多，比如：羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙烯酸树脂等。 0017 所述含有氢溴酸达非那新的缓。

13、释制剂可以制备成符合缓释药剂的各种剂型，如片剂(包衣片、骨架片、多层片)、丸剂等。当缓释组合物的剂型为包衣片时，可使用胃溶型包衣粉包衣。 0018 本发明的第四个目的是提供一种含有氢溴酸达非那新的缓释制剂的制备方法，包括以下步骤，将各原料粉末混合，然后再采用常规的压片技术或制丸技术制备得到缓释制剂。 0019 以制备包衣片为例，包括以下步骤： 0020 将氢溴酸达非那新、卡波姆、羟丙基甲基纤维素和无水磷酸钙充分混合均匀，然后将硬脂酸镁加入上述混合物料中，继续混合均匀，调节片重和压力，压片，使用胃溶型包衣粉包衣，得到含有氢溴酸达非那新的缓释包衣片。。

14、 0021 上述技术方案中的一个技术方案具有如下有益效果： 0022 (1)本发明中的含有氢溴酸达非那新的缓释组合物，其中以氢溴酸达非那新为主药，以卡波姆和羟丙基甲基纤维素为缓释剂。 0023 其中，本发明中两种缓释剂的联合使用会产生协同作用，使得药物得到更好的释放。本发明使用两种高分子聚合物作为缓释材料，即高分子聚合物可以作为定位给药的载体，同时也可以作为控制达非那新释放的载体，通过改变两种聚合物的整体水平及比例来调节药物的释放曲线，使得处方制备工艺的设计空间更大，摆脱了处方中单一缓释剂波动窗狭小的弊端。同时，简化了处方，降低了制备难度，更易工业大生产。。

15、 0024 并且，本发明的发明人意外发现采用两种缓释剂的缓释制剂在达到峰值后血药浓说明书 2/6 页 4 CN 106420647 A 4 度比现有技术中的氢溴酸达非那新缓释制剂的更加平稳。经过动物实验验证，本发明中的缓释组合物Tmax达峰时间提前， Cmax峰浓度降低，半衰期Tmax延长但同时不影响AUC。 0025 (2)对于药物领域来讲，所属领域的技术人员通常认为组合物的作用是受药物原料以及原料配比量的影响，各个原料组分是一个有机整体，缺一不可。尤其是，本发明中的药物组合物为缓释药物类型，本发明的发明人在研发中发现，不合适的缓释剂的配比关系会影响缓释效。

16、果。相比于现有技术中的其他的氢溴酸达非那新的缓释组合物取得了更好的缓释效果。本发明中的各个原料的配比量是发明人经过长期实验得到的，各原料之间共同发挥作用，使得药物在体外释放的效果更加完全，取得了在体内血药浓度更加平稳的有益效果。 0026 (3)本发明的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症(OAB)患者。附图说明 0027图1是和实施例5中的药物平均血药浓度-时间变化曲线。具体实施方式 0028 下面结合实施例对本发明进一步说明。 0029 实施例1 0030 一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分： 0031。

17、氢溴酸达非那新8.93g；卡波姆1.0g； HPMC K4M 60.0g；乳糖128.07g；硬脂酸镁2g。共制得1000片。 0032 所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆 974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀， f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。 0033 实施例2 0034 一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分： 0035 氢溴酸达非那新8.93g；卡波姆1.0g； HPMC K4M 68.93g；微晶纤维素11。

18、9.14g；微粉硅胶2g。共制得1000片。 0036 所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆 974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的微粉硅胶加入以上混合物料中，继续混合均匀， f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。 0037 实施例3 0038 一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分： 0039 氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆1.0g； HPMC K4M 50g；糊精129.14g；滑石粉2g。共制得1000片。 0040 所述制剂的制备方法包括以下步骤：将。

19、氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆 974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀， f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。 0041 实施例4 说明书 3/6 页 5 CN 106420647 A 5 0042 一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分： 0043 氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆1.0g； HPMC K4M 80g；无水磷酸钙99.14g；氢化植物油2g。共制得1000片。 0044 所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，。

20、缓释剂卡波姆 974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混合均匀。将处方量的硬脂酸镁加入以上混合物料中，继续混合均匀， f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。 0045 实施例5 0046 一种含有氢溴酸达非那新的缓释组合物制剂，包括以下组分： 0047 氢溴酸达非那新17.86g；卡波姆974P 1.0g； HPMC K4M60g；无水磷酸钙128.14g；硬脂酸镁2g。共制得1000片。 0048 所述制剂的制备方法包括以下步骤：将氢溴酸达非那新过100目筛，缓释剂卡波姆 974P和HPMC K4M、填充剂磷酸钙过80目筛，然后充分混。

21、合均匀。将处方量的微粉硅胶加入以上混合物料中，继续混合均匀， f8mm浅凹冲压片，使用胃溶型包衣粉包衣。 0049 实施例6 0050 释放度比较 0051实施例15与诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片进行体外释放度比较。 0052 实施例15的制剂照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录D第一法)来测定其体外释放度，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录C第二法)的装置，以 900ml的盐酸作为释放介质，转速为100转/分，依法操作，在1小时、 4小时、 8小时、 16小时、 20 小时、 24小时，分别取溶液10ml(并及时在操作仪器中补充释放介质10m。

22、l)，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取氢溴酸达非那新对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加介质稀释至刻度，作为对照品溶液。 0053 分别量取供试品溶液、对照品溶液各20ul，用HPLC法测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调pH值至6.0)-甲醇(30： 70)为流动相，柱温25，流速1.0ml；检测波长为228nm。按照外标法以峰面积计算每片在不同时间点的释放度。 0054表1 实施例15与上市品的体外释放度比较(。

23、) 0055 说明书 4/6 页 6 CN 106420647 A 6 0056 由上表可以看出，实施例15使用卡波姆974P和HPMC K4M两种缓释剂制备的含有氢溴酸达非那新的缓释制剂比已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片体外释放效果更好，在24h时，实施例15释放度均已达到95以上，而已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释片仅达到87.77。 0057 实施例7 0058 生物利用度 0059比较实施例5的片剂(A药)和诺华公司的氢溴酸达非那新缓释片(R药) 试验采用自身前后32交叉试验设计。 6只Beagle狗，雌雄各3只， 1龄左右，普通级，用于实验。

24、时的体重6.26.5kg。按体重分为2组，每组3只动物，设供试品(A药组)及对照品(R药组)，禁食16小时。共给药2次，第1次给药并采集完毕生物样品后，间隔2周清洗期，进行第2 次药。采用32交叉给药以减少动物个体差异对试验结果造成的影响。给药剂量为4mg/kg。给药前及给药后0.5h、 1h、 2h、 3h、 4h、 5h、 6h、 8h、 12h、 24h、 36h采集静脉血1.5ml，肝素抗凝， 3000r/min离心，取血浆于-80保存备检。 2周洗净期后，两组动物交叉试验，按上述方法收集。试验结果见表2。 0060表2 实施例5的片剂(A药)与上市。

25、品(R药)的生物利用度AUC及其相对生物利用度和主要药代动力学参数Cmax及其比值 0061 0062 实验结果显示：比格犬经口灌胃给予A药和R药4mg/kg后平均血药浓度-时间变化曲线相比，意外发现A药在达到峰值后血药浓度更加平稳，如图1所示。 0063 供试品A药和对照品R药的主要药代动力学参数(平均值标准差)分别为， T1/2： 7.152.995h和6.5212.686h， Cmax： 114.06792.152ng/ml和125.925101.827ng/ml， AUC0-t： 0064 613.467475.831 gL-1h和611.150474.940 gL-1h，。

26、Tmax： 5.5h和 6.00h。 A药相对于R药的生物利用度为100.50.7。 0065 数据表明，本发明提供的制剂与已上市的诺华公司生产的氢溴酸达非那新缓释说明书 5/6 页 7 CN 106420647 A 7 相比具有生物等效性，同时血药浓度更加平稳。 0066 血药浓度更加平稳对患者的益处为：在不影响有效性的前提下，减小了与过高峰浓度相关的不良反应的发生率或不良反应的严重程度。在数据上体现为： Tmax达峰时间提前， Cmax峰浓度降低，半衰期Tmax延长但同时不影响AUC。说明书 6/6 页 8 CN 106420647 A 8 图1 说明书附图 1/1 页 9 CN 106420647 A 9 。

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