技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍与维格列汀复方制剂的制备方法。
背景技术
在我国，90％以上发病为II型糖尿病，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖将导致严重的微血管和大血管并发症。
盐酸二甲双胍维格列汀片，商品名为Eucreas，2007年11月14日在欧盟获得批准用于治疗II型糖尿病。维格列汀通过增加活性GLP-1水平调节血糖，同磺脲类、噻唑烷二酮类口服降糖药物相比，在盐酸二甲双胍治疗基础上加用维格列汀，有效降糖的同时无体重增加的风险，并可减少低血糖发生。复方盐酸二甲双胍维格列汀片的上市为II型糖尿病患者更好地控制血糖带来了新方案。
原研公司诺华在CN101277688中公开了一种盐酸二甲双胍和维格列汀的制备方法，将盐酸二甲双胍与粘合剂混合后湿法制粒，再与维格列汀混合压片，这样在一定程度上提高了维格列汀的稳定性，但是由于片剂中维格列汀和盐酸二甲双胍的重量悬殊大(1:17或1:20)，不容易混合均匀，因此维格列汀含量均匀度不易达到药典要求。
CN106265641公开了流化床制粒的方法制备盐酸二甲双胍维格列汀组合物，解决了含量不均匀的问题，但是用流化床制粒动力消耗过大，国内设备清洗相对困难，生产成本高。
湿法制粒技术制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，耐磨性较强等优点，是目前技术最成熟、应用最广泛的制粒技术。因此，若能用湿法制粒工艺生产盐酸二甲双胍维格列汀复方制剂，是比较理想的制备工艺，如何改进工艺以克服含量不均匀的缺点是一个急需解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明目的在于提供含有维格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，该方法解决了含量不均匀的问题，片剂的可压性及流动性良好，脆碎度和硬度符合药典质量标准，稳定性同市售一致。
湿法制粒工艺中，盐酸二甲双胍制成颗粒，再与粉末状的维格列汀混合，由于两种活性成分重量悬殊大，容易造成制剂中维格列汀含量不均匀。申请人通过调整盐酸二甲双胍颗粒和维格列汀的粒径大小，使其充分接触，得到含量均匀的复方片剂，筛选实验结果如表1所示。
基本工艺：
(1)称取维格列汀(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的1％，10g)，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过筛制粒，40℃干燥，过筛整粒。
(2)称取盐酸二甲双胍(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的9％，90g)，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过筛制粒，60℃干燥，过筛整粒。
(3)称取步骤(1)颗粒重量的二十分之一(50.5g)，与步骤(2)得到的颗粒、硬脂酸镁(12g)混合均匀，压成1000片。
按上述基本工艺方法，改变维格列汀和盐酸二甲双胍过筛目数，得到不同片剂，通过测定休止角、硬度、脆碎度和含量均匀度来评价片剂是否符合药典要求，具体如下：
休止角测定
休止角是指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。一般认为，粉末的休止角小于等于35度时，其流动性好，大于40度的流动性不好。
采用固定漏斗法将玻璃颈口内径约10mm的短颈玻璃漏斗竖直固定在铁架台上，颈口下端距台面约75mm，在台面上铺上洁白纸，纸上画有直径10-100mm的同心圆，圆心与漏斗的轴线同轴。先将漏斗颈口挡住，将样品倒入漏斗，打开漏斗颈，使粉体流动，必要时可用细棒搅拌使样品全部排出。停止流动后，测量粉体的锥形高度和粉体形成的圆盘直径，根据公式θ＝arctan(粉体锥形高度/圆盘半径)可求出休止角，测定结果如表1所示。
脆碎度测定
使用仪器：FT-2000AE脆碎度检查仪(天津市天大天发科技有限公司)
脆碎度是指片剂在规定的脆碎度检查仪圆筒中滚动100次后减失重量的百分数，用于检查片剂的脆碎情况及物理强度，按照《中国药典》2015年版第四部0923方法测定，平均减失重量不得超过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，则符合规定。
硬度测定
检测仪器：DP30A单冲压片机(上海天凡药机制造厂)
YD-2片剂硬度仪(天津市鑫洲科技有限公司)
测定方法：调节压片机，使片剂达到一定的硬度；填充物料，压片，随机取样，检查硬度，测定结果如表1所示。
含量均匀度测定
因片剂中维格列汀含量较低，不容易混匀，因此可通过测维格列汀含量来评价片剂含量均匀度。根据《中国药典》2015年版第四部0941方法测定，当A+2.2S≤15.0时，则含量均匀度符合规定。
表1不同目数对片剂的影响
从表1可以看出：
工艺1～4得到的片剂休止角小于30°，流动性好，当目数增大到50目、60目时，休止角≥35°，流动性一般，说明随着目数增大，颗粒粒径变小，比表面积增大，分子间引力、静电作用增强，颗粒的流动性变差。
同工艺2、6和7得到的片剂相比，工艺1、3、4和5得到的片剂维格列汀的含量均匀度较好，分析原因维格列汀和盐酸二甲双胍过筛目数相同时，混合时有利于两者充分接触，工艺1、3、4和5含量均匀度优于工艺2和7；但随着目数增加，由于流动性逐渐变差，含量均匀度数值也随之变大，当增大到60目时，A+2.2S已接近药典规定的上限。
工艺1～4得到的片剂脆碎度≤0.5％，工艺5得到的片剂脆碎度0.9％接近上限，工艺6和7得到的片剂脆碎度大于1％，随着脆碎度的增加，硬度随之下降，说明工艺1～4得到的片剂可压性好，符合药典规定。
综合考虑表1中的数据，当维格列汀和盐酸二甲双胍过筛目数相同，且在20目～40目范围时，得到的片剂流动性、可压性和含量均匀度较好。
本发明提供了含有盐酸二甲双胍与维格列汀复方制剂的制备方法，其特征在于：
(1)称取维格列汀和羟丙基纤维素，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过筛制粒，40℃干燥，过筛整粒；
(2)称取盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过筛制粒，60℃干燥，过筛整粒；
(3)称取步骤(1)颗粒，与步骤(2)得到的颗粒、硬脂酸镁混合均匀，压片，步骤(1)与步骤(2)过筛目数相同，目数在20～40目。
本发明优选方案，步骤(1)与步骤(2)过筛目数相同，目数在20～35目，更优选20～30目。
本发明优选方案，步骤(1)与步骤(2)过筛目数相同，目数选自20目、24目、30目、35目或40目，更优选20目、24目、30目或35目，进一步优选20目、24目或30目。
本发明优选方案，步骤(1)中羟丙基纤维素重量为维格列汀重量的1％～10％，更优选1％～5％，w/w，质量百分比。
本发明优选方案，步骤(2)中羟丙基纤维素重量为盐酸二甲双胍重量的5％～15％，更优选8％～12％，w/w，质量百分比。
本发明优选方案，片剂中维格列汀和盐酸二甲双胍的重量比为1:17或1:20。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)将维格列汀与盐酸二甲双胍分别湿法制粒，过筛目数相同，得到的颗粒再混合，两者充分接触，解决了片剂含量不均匀的问题。
(2)过筛目数在20～40目时，所得片剂休止角小于30度，脆碎度小于等于1％，片剂的流动性和可压性好，符合药典规定。
(3)采用湿法制粒，能耗低，生产设备成本低，适于工业生产。
具体实施方式
以下实施例可以有助于理解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。
实施例1
组分 用量(mg/片) 维格列汀 50 盐酸二甲双胍 1000 羟丙基纤维素 80.5 硬脂酸镁 12 片重 1142.5
(1)称取维格列汀(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的1％，10g)，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过20目筛制粒，40℃干燥，过20目筛整粒。
(2)称取盐酸二甲双胍(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的8％，80g)，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒。
(3)称取步骤(1)颗粒重量的二十分之一(50.5g)，与步骤(2)得到的颗粒和硬脂酸镁(12g)混合均匀，压成1000片。
实施例2
组分 用量(mg/片) 维格列汀 50 盐酸二甲双胍 850 羟丙基纤维素 100 硬脂酸镁 12 片重 1012
(1)称取维格列汀(500g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的2％，10g)，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒。
(2)称取盐酸二甲双胍(850g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的11.6％，99g)，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过24目筛制粒，60℃干燥，过24目筛整粒。
(3)称取步骤(1)颗粒重量的十分之一(51g)，与步骤(2)得到的颗粒、硬脂酸镁(12g)混合均匀，压成1000片。
实施例3
组分 用量(mg/片) 维格列汀 50 盐酸二甲双胍 1000 羟丙基纤维素 120 硬脂酸镁 12 片重 1182
(1)称取维格列汀(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的4％，40g)，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过30目筛制粒，40℃干燥，过30目筛整粒。
(2)称取盐酸二甲双胍(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的11.8％，118g)，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过30目筛制粒，60℃干燥，过30目筛整粒。
(3)称取步骤(1)颗粒重量的二十分之一(52g)，与步骤(2)得到的颗粒、硬脂酸镁(12g)混合均匀，压成1000片。
实施例4
组分 用量(mg/片) 维格列汀 50 盐酸二甲双胍 850 羟丙基纤维素 104.5 硬脂酸镁 12 片重 1016.5
(1)称取维格列汀(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的5％，50g)，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过35目筛制粒，40℃干燥，过35目筛整粒。
(2)称取盐酸二甲双胍(850g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的12％，102g)，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过35目筛制粒，60℃干燥，过35目筛整粒。
(3)称取步骤(1)颗粒重量的二十分之一(52.5g)，与步骤(2)得到的颗粒、硬脂酸镁(12g)混合均匀，压成1000片。
实施例5
组分 用量(mg/片) 维格列汀 50 盐酸二甲双胍 1000 羟丙基纤维素 100 硬脂酸镁 12 片重 1162
(1)称取维格列汀(500g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的4％，20g)，等量递增混合均匀，加入95％乙醇制备软材，过40目筛制粒，40℃干燥，过40目筛整粒。
(2)称取盐酸二甲双胍(1000g)和羟丙基纤维素(羟丙基纤维素的重量为维格列汀的9.8％，98g)，等量递增混合均匀，加入水制备软材，过40目筛制粒，60℃干燥，过40目筛整粒。
(3)称取步骤(1)颗粒重量的十分之一(52g)，与步骤(2)得到的颗粒、硬脂酸镁(12g)混合均匀，压成1000片。
实施例6片剂考察
分别测定实施例1～5片剂的休止角、脆碎度、硬度和含量均匀度，考察片剂是否合格，结果如表2所示。
表2实施例1～5片剂考察
结论:实施例1～5得到的片剂休止角、脆碎度、硬度和含量均匀度符合药典要求，片剂流动性、可压性和含量均匀度良好。
实施例7稳定性实验
将实施例1～5所得的复方维格列汀盐酸二甲双胍片剂和市售诺华的复方片Eucreas分别在4500lx强光照射、60℃高温及湿度92.5％条件下放置10天进行影响因素实验，结果表明实施例1～5得到的片剂稳定性与市售一致。