技术领域
本发明涉及一种注射液及其制备方法，尤其涉及一种盐酸右美托咪定注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
盐酸右美托咪定是一种高效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，最早由芬兰Orion Pharma公司与美国Abott公司联合研制开发，该药通过作用于两种肾上腺素能受体而具有抗交感、镇痛和镇静作用，是可乐定作用的8倍。FDA批准其为重症监护中短期(<24小时)镇静镇痛药物，尤其是在术后早期。其作用于两种肾上腺素能受体，通过激动突触前膜α2-受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并中止了疼痛信号的传导；另外，通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降。这两种作用综合起来可以产生镇静、缓解焦虑、交感抑制和镇痛的作用。
盐酸右美托咪定是美托咪定的活性右旋异构体，在多种动物实验中，未见明显的毒副作用。该药自国外上市以来临床应用状况良好，疗效佳且副作用小，与其他镇静药物相比具有独特优势。
盐酸右美托咪定(DexmedetomidineHydrochloride)，其化学名为(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。结构式如下：
右美托咪定是一种相对选择性2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10～300g/kg时可见对2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(1000g/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对1和2-受体均有作用。右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94％；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合，似乎被右美托咪定明显取代。右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。
右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95％的放射活性物质从尿中回收，4％在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后24小时内大约85％的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N-葡萄苷酸化产物占34％。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14％。
右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18％。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28％的尿代谢物未被识别。
盐酸右美托咪定为白色至类白色结晶粉末；本品在水中极易溶解、在甲醇、乙醇中易溶，在0.1mol/L的盐酸溶液、甲苯中几乎不溶。盐酸右美托咪定分子式中含有1分子的盐酸，在注射液的配制过程中易与配液罐、过滤器等设备反应，溶解部分器械表面的铁离子，从而形成注射液在放置过程有关物质增加，色泽加深的现象。色泽也是盐酸右美托咪定降解的一种反应，目前的紫外检测器的液相尚不能有效检测此类杂质，需要通过色度进行区分。
CN105168122A公开了一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺，其采用盐酸右美托咪定、渗透压调节剂和金属离子络合剂等制备的注射液，解决了有关物质增加，可见异物增加的趋势，但未能解决长期储存过中色泽加深的现象。
CN103284945A公开了一种预充式盐酸右美托咪定注射液，解决了盐酸右美托咪定注射液使用便利性的情况，但未能解决长期储存过中有关物质增加、色泽加深的现象。
CN105534891A一种盐酸右美托咪定注射液该注射液是以盐酸右美托咪定为主要成分：由盐酸右美托咪定、抗变色组合物、氢氧化钠和注射用水溶解灌封灭菌而成；所述的抗变色组合物按如下方法制备而成：将依地酸钙钠、焦亚硫酸钠混合均匀，依地酸钙钠与焦亚硫酸钠的重量比为1:1-3。本发明的盐酸右美托咪定注射液解决了储存过程中色泽加深和有关物质增加的缺点，提高了药品安全性，具有更理想的治疗效果。
目前尽管其疗效显著，销量很大，但目前国内市场空缺，但是由于药物本身容易受光和金属离子的影响出现可见异物增多等问题。因此在稳定性考察时造成加速6个月及长期9个月样品可见异物增多一直未能解决。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种盐酸右美托咪定冻干粉针，在配药过程中加入适量的丙二醇，并灌装于安瓿瓶中，所得的盐酸右美托咪定冻干粉针水分含量较低，经过长期试验发现含有丙二醇的盐酸右美托咪定冻干粉针，水分含量增加不明显，稳定性好，适用于长期储存。
本发明所述的盐酸右美托咪定冻干粉针，配方组成：盐酸右美托咪定1份，乳糖30-150份，丙二醇10-50份，活性炭0.1～0.9份，PH调节剂适量和注射用水。
进一步地，对所述的辅料进行优选得到盐酸右美托咪定1份，乳糖80-120份，丙二醇20-40份，活性炭0.1～0.9份，PH调节剂适量，更进一步地，盐酸美托咪定1份，乳糖100份，丙二醇30份，活性炭0.5份，PH调节剂适量。
所述的pH调节剂可以是冰醋酸、盐酸、乳酸或者枸橼酸，本发明优选为枸橼酸，更优选为1mol/L枸橼酸。所选的枸橼酸可以与丙二醇协同作用，保持盐酸右美托咪定稳定性，优选的pH值4.0～6.0，最优选为pH值为5.0。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸右美托咪定冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
(1)将乳糖加入枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌溶解；加入丙二醇，搅拌溶解；再加入盐酸右美托咪定，搅拌完全溶解；
(2)活性炭搅拌，然后脱炭；
(3)加适量的注射用水调节pH值；
(4)灌装，冻干并拉封。
所述的步骤(4)中冻干曲线为：灌装得到的制品进箱后，降温至-35±5℃预冻，保持1.5-2.5小时；升温至-10±5℃，保温1～5小时，再降温至-30±5℃保温1.5～2.5小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-17～-10℃，然后保持10～15小时；将隔板温度升温至-5～5℃，然后保持3～5小时；再将隔板温度升温至30～40℃，然后保持3.5～5.5小时。冻干结束后，真空状态下充入惰性气体，出锅。
本发明的提供一种盐酸右美托咪定冻干粉针的制备方法，具体步骤如下：
(1)将乳糖加入枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌溶解；加入丙二醇，搅拌溶解；再加入盐酸右美托咪定，搅拌完全溶解；
(2)加入处方量的活性炭，搅拌15～30分钟，脱炭；
(3)补加注射用水至全量，使用调节剂调节pH值至4.0～6.0，配药过程进行充惰性气体保护；
(4)灌装，冻干；冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至-35±5℃预冻，保持1.5-2.5小时；升温至-10±5℃，保温1～5小时，再降温至-30±5℃保温1.5～2.5小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-17～-10℃，然后保持10～15小时；将隔板温度升温至-5～5℃，然后保持3～5小时；再将隔板温度升温至30～40℃，然后保持3.5～5.5小时。
(5)拉封：将冻干后的安瓿拉封即得，环境湿度为相对湿度20％～30％，拉封环境温度控制在10℃～15℃。
与现有技术相比，本发明的技术效果在于，实施例组制备的盐酸右美托咪定冻干粉针剂在存放期间稳定性高，制备工艺简单适合工业化大生产。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：1000支
具体步骤如下：
(1)将处方量的乳糖加入枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，搅拌溶解；加入丙二醇，搅拌溶解；再加入盐酸右美托咪定，搅拌完全溶解；
(2)加入处方量的活性炭，搅拌20分钟，脱炭；
(3)补加注射用水至全量，使用调节剂调节pH值至5.0，配药过程进行充惰性气体保护；
(4)灌装，冻干；冻干曲线：灌装得到的制品进箱后，降温至-35±5℃预冻，保持1.5-2.5小时；升温至-10±5℃，保温1～5小时，再降温至-30±5℃保温1.5～2.5小时；开冷阱，开真空；将隔板温度升温至-17～-10℃，然后保持10～15小时；将隔板温度升温至-5～5℃，然后保持3～5小时；再将隔板温度升温至35℃，然后保持4.5小时。
(5)拉封：将冻干后的安瓿拉封即得，环境湿度为相对湿度25％，拉封环境温度控制在12℃。
实施例2：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：1000支
制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。
实施例3：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：1000支
制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。
实施例4：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：1000支
制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。
实施例5：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：处方：1000支
其他与实施例1基本相同。
对比例1：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：处方：1000支
Ph值为0.7，其他与实施例1基本相同。
对比例2：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：处方：
制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。
对比例3：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：1000支
制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。
对比例4：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：
pH值调节为3.0，其他与实施例1基本相同。
对比例5：盐酸右美托咪定冻干粉针成分以及制备方法，具体如下：
处方：
制法：取处方量75％的注射用水(50℃～60℃)，加入处方量的依地酸钙钠、焦亚硫酸钠、盐酸右美托咪定，搅拌使溶解；降温至35℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，再补注射用水至处方量，搅拌，加入活性炭搅拌吸附，经1μm钛棒、0.45μm聚醚砜滤芯初滤；0.22μm聚醚砜滤芯精滤后灌装，灭菌，即得成品。
验证实施例：
依据2015版《中国药典》第二部原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行检测，长期试验如表1：
【含量测定】照高效液相色谱法(附录VD)测定：
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸溶液(取磷酸11ml，加水800ml，用三乙胺调pH值至2.3，用水稀释至1000ml)～乙腈(75：25)为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为215nm；理论板数按盐酸右美托咪定峰计算应不低于1500；
测定法：取本品5瓶，分别加水适量，使内容物溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，5瓶全量混合并摇匀，作为供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸右美托咪定对照品适量制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；原料药也可类似地测定。
【有关物质】照高效液相色谱法(附录VD)测定：
取本品内容物，加水溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度并摇匀，作为对照溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸溶液(取磷酸11ml，加水800ml，用三乙胺调pH值至2.3，用水稀释至1000ml)为流动相A；乙腈为流动相B；流速为每分钟1.5ml；检测波长为215nm；按下表进行梯度洗脱；理论板数按盐酸右美托咪定峰计算应不低于1500；
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 79 21 18 60 40 20 60 40 21 79 21 26 79 21
取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的一半(1.0％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。
表1实施例、对比例稳定性考察结果
将实施例1-5以及对比例1-5的冻干粉针放入40℃±2℃、RH75％±5％下进行加速试验(检测第1个月、第3个月、第6个月结果)考察的各项指标。
表2实施例、对比例加速考察结果，加速条件(40℃±2℃、RH75％±5％)
由上述表1和表2可以看出：
经过长期试验实施例1～5的冻干粉针水分含量保持稳定，水分含量增加不明显，复溶效果、有关物质和可见异物均优于药典要求；
对比例1的不是本发明的比例，储存过程中外观颜色不合格。对比例2采用甘露醇，结果复溶时间大大收到限制，对比例3采用乙醇代替丙二醇也达不到本发明的技术效果。
对比例5使用的赋形剂和用量完全不同于本发明，在加速试验过程中可以看出，其外观、有关物质的含量均比本发明的实施例1-5的效果差。