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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810419924.3 (22)申请日 2018.05.04 (71)申请人 北京林业大学 地址 100083 北京市海淀区清华东路35号 (72)发明人 雷建都 郑丹 赵静养 陶英华 刘静 王璐莹 (51)Int.Cl. A61K 47/61(2017.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/715(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61P。
2、 35/00(2006.01) C08B 37/02(2006.01) (54)发明名称 一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨 蝶呤结合物载药纳米粒子及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种具有pH响应的灵芝多糖- 苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子及其制备 方法， 其特征在于， 所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲 氨蝶呤结合物由灵芝多糖、 苯硼酸和甲氨蝶呤化 学连接形成， 灵芝多糖作为亲水段、 甲氨蝶呤作 为疏水段， 灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物在 水溶液中自组装包载10-羟基喜树碱以形成载药 纳米粒子。 权利要求书2页 说明书6页 附图2页 CN 108524947 A 2018.09。
3、.14 CN 108524947 A 1.一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子及其制备方法， 其特征在于， 所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物由灵芝多糖、 苯硼酸和甲氨蝶呤化 学连接形成， 灵芝多糖作为亲水段、 甲氨蝶呤为疏水段， 灵芝多糖-硼酸-甲氨蝶呤结合物在 水溶液中自组装包载10-羟基喜树碱以形成载药纳米粒子。 2.根据权利要求1所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物， 其特征在于， 所述结合物 包括以下结构。 。 3.根据权利要求1和2所述制的具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药 纳米粒子的制备方法， 包括如下步骤： (1)将苯硼酸与甲氨蝶。
4、呤化学连接形成苯硼酸-甲氨蝶呤前药， 将甲氨蝶呤溶于二甲基 亚砜中， 加入碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)有机碱活化甲氨蝶呤羧基3h后， 再 加入氨基苯硼酸， 于室温N2保护下反应24h； 然后将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 并用 去离子水、 丙酮和NH4HCO3洗涤沉淀， 冷冻干燥， 得到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； (2)将步骤(1)得到的苯硼酸-甲氨蝶呤前药与灵芝多糖反应， 将苯硼酸-甲氨蝶呤前药 与灵芝多糖溶解在二甲基亚砜中， 利用0.05mol/L的NaOH调节溶液pH为碱性， 室温下反应 6h， 反应结束后， 将反应液滴入冰乙醇中， 析出沉淀， 并用冰乙醇反复洗涤；。
5、 随后用二甲基亚 砜将固体复溶， 用相应pH的PBS溶液透析48h， 冷冻干燥得到灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结 合物； (3)灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子的制备， 将灵芝多糖-苯硼酸-甲 氨蝶呤结合物与10-羟基喜树碱(HCPT)溶于二甲基亚砜(DMSO)中， 然后将得到的溶液逐滴 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 108524947 A 2 加入到高速搅拌的水溶液中自组装一段时间， 再用磷酸盐缓冲液(PBS)透析3h， 滤膜过滤 后， 冷冻干燥得到灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤/10-羟基喜树碱载药纳米粒子(GLP-PBA- MTX/HCPT)。 4.根据权利要求3所述的。
6、一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳 米粒子的制备方法， 其特征在于， 按质量比， 苯硼酸： 甲氨蝶呤0.2： 12： 1。 5.根据权利要求3所述的一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳 米粒子的制备方法， 其特征在于， 按质量比， 苯硼酸-甲氨蝶呤： 灵芝多糖0.5： 12： 1。 6.根据权利要求3所述的一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳 米粒子的制备方法， 其特征在于， 按质量比， EDC： NHS： 甲氨蝶呤0.2： 0.2： 11： 1： 1。 7.根据权利要求3所述的一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合载药纳。
7、米 粒子的制备方法， 其特征在于， 反应液pH为7.48.5。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 108524947 A 3 一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳 米粒子及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子 及其制备方法， 属于生物医药和纳米医药技术领域。 背景技术 0002 灵芝作为中国传统的名贵中药材， 具有滋补强身、 扶正固本、 轻身延年的功效， 灵 芝多糖是灵芝最有效的成分之一。 近年来， 国内外大量的研究工作致力于灵芝多糖的提取、 分离、 纯化和结构验证， 并且研究了灵芝多糖的抗肿瘤和增。
8、强免疫力的药理作用。 但将灵芝 多糖作为纳米药物载体材料的研究目前几乎没有报道。 0003 药物递送系统(drug delivery systems,DDS)具有增强渗透性和保留效应， 且纳 米载体可以有效地改善细胞摄取， 增加疏水性药物的溶解能力， 药物在疾病部位积累无泄 漏， 并控制细胞内药物释放以提高细胞内药物的浓度而导致细胞的死亡。 智能的药物输运 系统(DDSs)提供了一种高效的治疗手段， 可以在患病的组织或细胞定点释放， 以及在特定 的病变及特定生理环境下进行相应的智能控制释放， 从而改善药物在体内分布， 增强治疗 作用， 并降低毒副反应的效果， 具有广阔的应用前景。 0004 多。
9、糖不仅具有安全性、 无毒性、 亲水性和生物可降解性等特点， 而且生物相容性 好， 可降解。 此外， 由于多糖分子链上存在数量较多的活泼基团(如羟基、 氨基等)， 因此可以 很方便地对多糖进行化学修饰， 获得不同种类的多糖衍生物。 以上优点使多糖成为药物输 送系统DDs的重要组成材料。 灵芝多糖GLP是一种天然高分子多糖， 是灵芝最有效的成分之 一， 由三股单糖链构成的、 具有螺旋状立体构形(三级结构)的葡聚糖， 是一种大分子化合 物， 其分子量从数千到数十万， 其分子结构中的大量羟基使其具有较强的亲水能力， 因此可 作为大分子亲水链。 研究表明， 硼酸在弱碱性环境下会自发地与含邻二醇结构的化合。
10、物结 合， 形成在酸性环境下可断裂的硼酸酯键。 人体正常组织的pH为7.4， 是中性环境， 而肿瘤部 位为酸性环境。 甲氨蝶呤(MTX)是一种有抗叶酸类抗肿瘤药物。 但由于其水溶性很差， 缺乏 靶向性， 在体内的循环时间很短， 在很大程度上限制了它的临床应用。 0005 在此基础上， 本研究设计并制备了以硼酸为桥接段， 利用化学键连接的方式， 使疏 水性的小分子抗癌药物甲氨蝶呤与灵芝多糖分子链连接， 同时使其具有刺激 -响应性能， 自组装形成纳米胶束， 灵芝多糖与甲氨蝶呤协同作用， 增加药物的抗癌作用。 迄今为止， 还 没有以灵芝多糖为材料的pH值响应型纳米药物载体研究的报道 发明内容 000。
11、6 本发明的目的是建立一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药 纳米粒子及其制备方法， 本发明方法制备的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤载药纳米粒子具有 良好的pH响应性能和生物相容性。 本发明制备的以灵芝多糖为材料的载药纳米粒子制备方 法操作简单， 没有使用表面活性剂， 具有靶向性和低毒性。 说 明 书 1/6 页 4 CN 108524947 A 4 0007 本发明提出的一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒 子及其制备方法， 其特征在于， 所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物由灵芝多糖、 苯硼 酸和甲氨蝶呤化学连接形成， 灵芝多糖作为亲水段、 甲氨蝶呤作。
12、为疏水段， 灵芝多糖-苯硼 酸-甲氨蝶呤结合物在水溶液中自组装包载10-羟基喜树碱以形成载药纳米粒子； 0008 所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤复合物为式 所示的结构： 0009 0010 本发明的技术方案： 0011 一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物的合成： 说 明 书 2/6 页 5 CN 108524947 A 5 0012 0013 本发明所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子的制备方法， 包括 以下步骤： 0014 (1)将苯硼酸与甲氨蝶呤化学连接形成苯硼酸-甲氨蝶呤前药， 将甲氨蝶呤溶于二 甲基亚砜中， 加入碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(N。
13、HS)有机碱活化甲氨蝶呤羧基3h 后， 再加入氨基苯硼酸， 于室温N2保护下反应24h； 然后将反应液滴入去离子水中， 析出沉 淀， 并用去离子水、 丙酮和NH4HCO3洗涤沉淀， 冷冻干燥， 得到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0015 (2)将步骤(1)得到的苯硼酸-甲氨蝶呤前药与灵芝多糖反应， 将苯硼酸-甲氨蝶呤 前药与灵芝多糖溶解在二甲基亚砜中， 利用0.05mol/L的NaOH调节溶液 pH为碱性， 室温下 反应6h， 反应结束后， 将反应液滴入冰乙醇中， 析出沉淀， 并用冰乙醇反复洗涤； 随后用二甲 基亚砜将固体复溶， 用相应pH的PBS 溶液透析48h， 冷冻干燥得到灵芝多糖-苯硼酸-甲。
14、氨蝶 呤结合物； 0016 (3)灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子的制备， 将灵芝多糖-苯硼酸 -甲氨蝶呤结合物与10-羟基喜树碱(HCPT)溶于二甲基亚砜(DMSO)中， 然后将得到的溶液逐 滴加入到高速搅拌的水溶液中自组装一段时间， 然后再用磷酸盐缓冲液(PBS)透析3h， 滤膜 过滤后， 冷冻干燥得到灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤/10-羟基喜树碱载药纳米粒子(GLP- PBA-MTX/HCPT)。 说 明 书 3/6 页 6 CN 108524947 A 6 0017 本发明所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子的制备方法， 其特 征在于， 按质量比， 苯硼酸： 甲。
15、氨蝶呤0.2： 12： 1， 优选0.5： 1。 0018 本发明所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子的制备方法， 其特 征在于， 按质量比， 苯硼酸-甲氨蝶呤： 灵芝多糖0.5： 12： 1， 优选0.8： 1。 0019 本发明所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子的制备方法， 其特 征在于， 按质量比， EDC： NHS： 甲氨蝶呤0.2： 0.2： 11： 1： 1， 优选0.5： 0.4： 1。 0020 本发明所述的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合载药纳米粒子的制备方法， 其特征 在于， 反应液pH为7.48.5， 优选8.0。 0021 本发明制备了一种具。
16、有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒 子， 基于具有良好生物相容性、 抗癌作用的天然高分子灵芝多糖为药物载体， 提高了抗癌药 物在体内的循环时间， 同时通过接入苯硼酸， 使其具有pH相应性能， 可靶向作用于癌细胞， 减少了药物对正常细胞的破坏。 附图说明 0022 图1为灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤聚合物核磁示意图； 0023 图2为灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤/10-羟基喜树碱纳米粒子TEM示意图； 0024 图3为灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤/10-羟基喜树碱纳米粒子在不同pH磷酸盐缓冲 液中药物缓释示意图； 0025 图4为灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤/10-羟基喜树碱纳米粒子。
17、细胞毒性示意图； 具体实施方式 0026 实施例1： 0027 1.称取150mg MTX置于50mL干燥的三口瓶中， 加入5mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中， 加入75mg EDC和60mg NHS， 在冰水浴中活化2h； 之后向三口瓶中持续通入N2， 加入200mg APBA， 于室温下反应24h； 待反应结束后， 将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 分别用100mL 去离子水、 50 mL丙酮和NH4HCO3溶液反复洗涤沉淀， 过滤得到固体， 将固体冷冻干燥 24h， 得 到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0028 2.称取100mg纯化后的灵芝多糖溶于10mL DMSO中， 加入150mg。
18、苯硼酸 -甲氨蝶呤 前药， 用0.05mol/L NaOH溶液调节反应液的pH为8.4， 在N2的保护下， 室温搅拌6h； 待反应结 束后， 将反应液滴入冰乙醇， 析出沉淀， 用150mL冰乙醇反复洗涤沉淀后， 将固体复溶于5mL DMSO中， 在pH 为8.4的PBS溶液中透析24h， 除去杂质和有机溶剂， 冷冻干燥， 得到纯度 95 以上的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物； 0029 3.称取16mg灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物与8mg 10-羟基喜树碱溶于 0.5mL DMSO中， 充分溶解后， 逐滴加入到3.5mL高速搅拌的pH为8.4 的PBS溶液中， 转速为550r/min 搅。
19、拌15min； 将反应液转移至1000D的透析袋中透析24h， 之后冷冻干燥24h， 得到载药纳米粒 子； 0030 实施例2： 0031 1.称取100mg MTX置于50mL干燥的三口瓶中， 加入5mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中， 加入48mg EDC和32mg NHS， 在冰水浴中活化2h； 之后向三口瓶中持续通入N2， 加入50mg 说 明 书 4/6 页 7 CN 108524947 A 7 APBA， 于室温下反应24h； 待反应结束后， 将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 分别用100mL 去离子水、 50 mL丙酮和NH4HCO3溶液反复洗涤沉淀， 过滤得到固体， 将固体。
20、冷冻干燥 24h， 得 到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0032 2.称取50mg纯化后的灵芝多糖溶于10mL DMSO中， 加入35.4mg苯硼酸 -甲氨蝶呤 前药， 用0.05mol/L NaOH溶液调节反应液的pH为8.0， 在N2的保护下， 室温搅拌6h； 待反应结 束后， 将反应液滴入冰乙醇， 析出沉淀， 用150mL冰乙醇反复洗涤沉淀后， 将固体复溶于5mL DMSO中， 在pH 为8.0的PBS溶液中透析24h， 除去杂质和有机溶剂， 冷冻干燥， 得到纯度 95 以上的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物； 0033 3.称取20mg灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结物与10mg 10-羟基喜树。
21、碱溶于0.5 mL DMSO中， 充分溶解后， 逐滴加入到4.5mL高速搅拌的pH为8.0的 PBS溶液中， 转速为500r/min 搅拌15min； 将反应液转移至1000D的透析袋中透析24h， 之后冷冻干燥24h， 得到载药纳米粒 子； 0034 实施例3： 0035 1.称取250mg MTX置于50mL干燥的三口瓶中， 加入5mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中， 加入120mg EDC和80mg NHS， 在冰水浴中活化2h； 之后向三口瓶中持续通入N2， 加入88mg APBA， 于室温下反应24h； 待反应结束后， 将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 分别用100mL 去离子水。
22、、 50 mL丙酮和NH4HCO3溶液反复洗涤沉淀， 过滤得到固体， 将固体冷冻干燥 24h， 得 到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0036 2.称取100mg纯化后的灵芝多糖溶于5mL DMSO中， 加入75mg苯硼酸- 甲氨蝶呤前 药， 用0.05mol/L NaOH溶液调节反应液的pH为7.4， 在N2的保护下， 室温搅拌6h； 待反应结束 后， 将反应液滴入冰乙醇， 析出沉淀， 用150mL冰乙醇反复洗涤沉淀后， 将固体复溶于5mL DMSO中， 在pH 为7.4的PBS溶液中透析24h， 除去杂质和有机溶剂， 冷冻干燥， 得到纯度 95 以上的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物； 0037 。
23、3.称取20mg灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物与10mg 10-羟基喜树碱溶于 0.5mL DMSO中， 充分溶解后， 逐滴加入到4.5mL高速搅拌的pH为7.4 的PBS溶液中， 转速为 500r/min搅拌15min； 将反应液转移至1000D的透析袋中透析24h， 之后冷冻干燥24h， 得到载 药纳米粒子； 0038 实施例4： 0039 1.称取200mg MTX置于50mL干燥的三口瓶中， 加入8mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中， 加入96mg EDC和64mg NHS， 在冰水浴中活化2h； 之后向三口瓶中持续通入N2， 加入70.4mg APBA， 于室温下反应24h； 待反。
24、应结束后， 将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 分别用150mL 去离子水、 50 mL丙酮和NH4HCO3溶液反复洗涤沉淀， 过滤得到固体， 将固体冷冻干燥24h， 得 到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0040 2.称取150mg纯化后的灵芝多糖溶于8mL DMSO中， 加入106.2mg苯硼酸 -甲氨蝶呤 前药， 用0.05mol/L NaOH溶液调节反应液的pH为8.4， 在N2的保护下， 室温搅拌6h； 待反应结 束后， 将反应液滴入冰乙醇， 析出沉淀， 用150mL冰乙醇反复洗涤沉淀后， 将固体复溶于5mL DMSO中， 在pH 为8.4的PBS溶液中透析24h， 除去杂质和有机溶剂， 。
25、冷冻干燥， 得到纯度 95 以上的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物； 0041 3.称取10mg灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物与5mg 10-羟基喜树碱溶于 0.5mL 说 明 书 5/6 页 8 CN 108524947 A 8 DMSO中， 充分溶解后， 逐滴加入到3.5mL高速搅拌的pH为8.4 的PBS溶液中， 转速为550r/min 搅拌20min； 将反应液转移至1000D的透析袋中透析24h， 之后冷冻干燥24h， 得到载药纳米粒 子； 0042 实施例5： 0043 1.称取100mg MTX置于20mL干燥的三口瓶中， 加入5mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中， 加入20m。
26、g EDC和20mg NHS， 在冰水浴中活化2h； 之后向三口瓶中持续通入N2， 加入150mg APBA， 于室温下反应24h； 待反应结束后， 将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 分别用50mL 去离子水、 20 mL丙酮和NH4HCO3溶液反复洗涤沉淀， 过滤得到固体， 将固体冷冻干燥 24h， 得 到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0044 2.称取60mg纯化后的灵芝多糖溶于5mL DMSO中， 加入90mg苯硼酸-甲氨蝶呤前药， 用0.05mol/L NaOH溶液调节反应液的pH为8.0， 在N2的保护下， 室温搅拌6h； 待反应结束后， 将反应液滴入冰乙醇， 析出沉淀， 用 100m。
27、L冰乙醇反复洗涤沉淀后， 将固体复溶于5mL DMSO 中， 在pH为 8.0的PBS溶液中透析24h， 除去杂质和有机溶剂， 冷冻干燥， 得到纯度95以上 的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物； 0045 3.称取16mg灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物与8mg 10-羟基喜树碱溶于 0.5mL DMSO中， 充分溶解后， 逐滴加入到4.5mL高速搅拌的pH为8.0 的PBS溶液中， 转速为500r/min 搅拌20min； 将反应液转移至1000D的透析袋中透析24h， 之后冷冻干燥24h， 得到载药纳米粒 子； 0046 实施例6： 0047 1.称取100mg MTX置于20mL干燥的三。
28、口瓶中， 加入5mL N,N-二甲基甲酰胺DMF中， 加入50mg EDC和40mg NHS， 在冰水浴中活化2h； 之后向三口瓶中持续通入N2， 加入100mg APBA， 于室温下反应24h； 待反应结束后， 将反应液滴入去离子水中， 析出沉淀， 分别用100mL 去离子水、 50 mL丙酮和NH4HCO3溶液反复洗涤沉淀， 过滤得到固体， 将固体冷冻干燥 24h， 得 到苯硼酸-甲氨蝶呤前药； 0048 2.称取50mg纯化后的灵芝多糖溶于5mL DMSO中， 加入100mg苯硼酸- 甲氨蝶呤前 药， 用0.05mol/L NaOH溶液调节反应液的pH为8.4， 在N2的保护下， 室温搅。
29、拌6h； 待反应结束 后， 将反应液滴入冰乙醇， 析出沉淀， 用100mL冰乙醇反复洗涤沉淀后， 将固体复溶于5mL DMSO中， 在pH 为8.4的PBS溶液中透析24h， 除去杂质和有机溶剂， 冷冻干燥， 得到纯度 95 以上的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物； 0049 3.称取20mg灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物与10mg 10-羟基喜树碱溶于 0.5mL DMSO中， 充分溶解后， 逐滴加入到4.5mL高速搅拌的pH为8.4 的PBS溶液中， 转速为 550r/min搅拌20min； 将反应液转移至1000D的透析袋中透析24h， 之后冷冻干燥24h， 得到载 药纳米粒子。 说 明 书 6/6 页 9 CN 108524947 A 9 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 10 CN 108524947 A 10 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 11 CN 108524947 A 11 。