技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及药品及药品制剂的制备方法。具体涉及莫西沙星或其盐和/或其水合物的分散片及其制备方法。
背景技术
莫西沙星是新一代氟喹喹诺酮类广谱性全合成抗菌药物。临床上主要用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等。有研究表明莫西沙星对社区性获得性肺炎治疗效果好，可以作为社区获得性肺炎的首选药物。
盐酸莫西沙星是德国Bayer公司研发的第四代氟喹诺酮类广谱性抗菌药，1996年在德国率先上市，同年12月美国FDA批准上市。2002年盐酸莫西沙星片剂在中国上市，2005年盐酸莫西沙星氯化钠注射液在中国上市，商品名：拜复乐。
莫西沙星作为超广谱氟喹喹诺酮类抗菌药物，作用靶点是细菌的拓扑异构酶Ⅰ和Ⅳ，不仅对敏感的细菌有效，对耐药株也表现出高度活性。文献报道称莫西沙星母环7-位取代基为二氮杂双环，可减少微生物主动外排所致的耐药，使莫西沙星对耐药株也具有好的抑制作用。同时母环8-位引入甲氧基让莫西沙星保留喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌原有的抗菌活性的同时，增强了对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。由于莫西沙星药效的优越性，至上市以来，全球至少有600万例患者使用过本品，其需求量仍稳步攀升。
目前市售的莫西沙星口服制剂主要为片剂，不便于老、幼以及吞咽固体困难的病人服用，临床上亟需研发一种服用方便，吸收快，生物利用度高，不良反应少的新剂型。
发明内容
鉴于上述问题，本发明提供了一种含莫西沙星或其盐或/和其水合物的分散片及其制备方法。该分散片按重量百分比计算，其处方如下：
莫西沙星或其盐或/和其水合物 10~50%
填充剂 15~65%
粘合剂 5~10%
崩解剂 5~25%
润滑剂 1~5%
润湿剂 适量
其他辅料 适量
所述的莫西沙星或其盐或/和其水合物为活性物质，以单一剂量为基础应含50~800mg莫西沙星或其盐或/和其水合物。其中，莫西沙星的盐包括酸加成盐和碱加成盐，如盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐等酸加成盐，氢氧化钠、氢氧化钾等碱加成盐。本发明优选莫西沙星盐酸盐（又叫盐酸莫西沙星）。
所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉中的一种或多种，优选兼具崩解作用的微晶纤维素作为填充剂。所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，优选羟丙纤维素。所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、可压性淀粉（又叫预胶化淀粉）、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的的一种或多种，优选交联聚维酮。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或者多种，优选硬脂酸镁。所述的润湿剂包括聚维酮K30乙醇溶液、粘合剂溶液，一般配制为4%的浓度。
本发明的分散片加入的其他辅料，包括着色剂、矫味剂等，用以改善口味和外观等，如加入甜菊苷以矫味，范围一般为1~2%。
根据研究结果，本发明优选以下处方的分散片：莫西沙星盐酸盐47%，微晶纤维素33%，交联聚维酮9.4%，羟丙纤维素7%，硬脂酸镁1%，甜菊苷1.6%。其中，选择兼具崩解作用的微晶纤维素作为填充剂，羟丙纤维素作为粘合剂，并选择二者恰当的用量配比，使颗粒具有更好的流动性和可压性，并减少了片重。另外，在本组合中，选择具有粘合作用的聚维酮溶液作润湿剂，既易于润湿崩解，又有利于药物的溶解释放，尤以4%聚维酮K30乙醇溶液效果为佳。
所述的莫西沙星或其盐或/和其水合物的分散片，其制备方法包括以下步骤：
1）备料：将莫西沙星或其盐或/和其水合物过80-120目筛，其余组分分别过60-80目筛，备用；
2）按照各组分重量百分比称取各组分；
3）将莫西沙星或其盐或/和其水合物与填充剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂等辅料混合均匀，再加入适量润湿剂，搅拌均匀，制备成软材；
4）软材过14-30目筛制粒；
5）颗粒于40-60℃干燥；
6）干颗粒过14-30目筛，外加润滑剂、崩解剂，混合均匀；
7）取样进行半成品化验，检测颗粒中莫西沙星或其盐或/和其水合物的含量，确定片重；
8）压片；
9）成品检验，包装入库。
本发明提供的莫西沙星或其盐或/和其水合物的分散片的制备方法，制备的颗粒具有更好的流动性和可压性，分散片遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液，崩解时间短，分散状态佳，药物溶出迅速，而且还服用方便、灵活，既可吞服又可加水分散后服用，为制药领域提供了莫西沙星的又一制剂形式。
以下通过具体实施方式继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1-12
对处方中各辅料的选择进行试验，按表1、2的量取各组分，将莫西沙星盐酸盐过80目筛，填充剂、崩解剂（占总崩解剂量65%）、粘合剂、矫味剂等过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入润滑剂、崩解剂（占总崩解剂量35%），混合均匀压片，制备成每片含200mg莫西沙星盐酸盐的分散片。
表1 实施例1-6各组分量组成及考察结果
表2 实施例7-12各组分量组成及考察结果
对上述处方的颗粒流动性、可压性，以及分散片的崩解时限进行考察，考察结果如表1、2，从中可以发现最优处方为实施例9。
实施例13-21
根据上实施例9优选的辅料，实施例13-21对辅料各组分比例进行研究，按照表3的量取各组分。将莫西沙星盐酸盐过80目筛，微晶纤维素、交联聚维酮（占总量65%）、羟丙基纤维素、甜菊苷等过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入硬脂酸镁、交联聚维酮（占总量35%），混合均匀压片，制备成每片含200mg莫西沙星盐酸盐的分散片。
表3 实施例13-21各组分量组成及考察结果
对上述处方的颗粒流动性、可压性，以及分散片的崩解时限进行考察，考察结果如表3，从中可以发现最优处方为实施例14。
实施例22
制备每片含有50mg盐酸莫西沙星活性物质的分散片，每片活性物质含量约为33%，按照以下的重量称取各组分：
莫西沙星盐酸盐 50g
交联聚维酮 20g
微晶纤维素 50g
羟丙纤维素 23g
硬脂酸镁 3g
甜菊苷 4g
4%聚维酮K30乙醇溶液适量
将上述的莫西沙星盐酸盐50g过80目筛，交联聚维酮13g、微晶纤维素50g、羟丙纤维素23g、甜菊苷4g过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入交联聚维酮7g以及硬脂酸镁3g，混合均匀压片，制备成每片含50mg莫西沙星盐酸盐的分散片。
实施例23
制备每片含有100mg盐酸莫西沙星活性物质的分散片，每片活性物质含量约为40%，按照以下的重量称取各组分：
莫西沙星盐酸盐 100g
交联聚维酮 27g
微晶纤维素 94g
羟丙纤维素 20g
硬脂酸镁 3g
甜菊苷 4.7g
4%聚维酮K30乙醇溶液适量
将上述的莫西沙星盐酸盐100g过80目筛，交联聚维酮17g、微晶纤维素94g、羟丙纤维素20g、甜菊苷4.7g过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入交联聚维酮10g以及硬脂酸镁3g，混合均匀压片，制备成每片含100mg莫西沙星盐酸盐的分散片。
实施例24
制备每片含有200mg盐酸莫西沙星活性物质的分散片，每片活性物质含量约为47%，按照以下的重量称取各组分：
莫西沙星盐酸盐 200g
交联聚维酮 40g
微晶纤维素 140g
羟丙纤维素 30g
硬脂酸镁 4.5g
甜菊苷 7g
4%聚维酮K30乙醇溶液适量
将上述的莫西沙星盐酸盐200g过80目筛，交联聚维酮25g、微晶纤维素140g、羟丙纤维素30g、甜菊苷7g过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入交联聚维酮15g以及硬脂酸镁4.5g，混合均匀压片，制备成每片含200mg莫西沙星盐酸盐的分散片。
实施例25
按照最优处方筛选条件实施例14，制备每片含有400mg盐酸莫西沙星活性物质的分散片，每片活性物质含量约为47%，按照以下的重量称取各组分：
莫西沙星盐酸盐 400g
交联聚维酮 79g
微晶纤维素 280g
羟丙纤维素 59g
硬脂酸镁 9g
甜菊苷 14g
4%聚维酮K30乙醇溶液适量
将上述的莫西沙星盐酸盐400g过80目筛，交联聚维酮45g、微晶纤维素280g、羟丙纤维素59g、甜菊苷14g过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入交联聚维酮34g以及硬脂酸镁9g，混合均匀压片，制备成每片含400mg莫西沙星盐酸盐的分散片。
实施例26
按照最优处方筛选条件实施例14，制备每片含有800mg盐酸莫西沙星活性物质的分散片，每片活性物质含量约为47%，按照以下的重量称取各组分：
莫西沙星盐酸盐 800g
交联聚维酮 160g
微晶纤维素 562g
羟丙纤维素 119g
硬脂酸镁 17g
甜菊苷 27g
4%聚维酮K30乙醇溶液适量
将上述的莫西沙星盐酸盐800g过80目筛，交联聚维酮104g、微晶纤维素562g、羟丙纤维素119g、甜菊苷27g过60目筛，将上述组分混合均匀。随后，用适量4%聚维酮K30乙醇溶液制备成软材，过30目筛制粒，55℃干燥，干粒再过24目筛整粒。然后加入交联聚维酮56g以及硬脂酸镁17g，混合均匀压片，制备成每片含800mg莫西沙星盐酸盐的分散片。