S31二甲氨基乙基苯酚的制备方法.pdf

本发明涉及制备治疗早老性痴呆药利伐斯的明关键中间体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法。本发明以(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺为原料，采用L-(+)-酒石酸拆分获得(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，然后在醇溶液中醛溶液和雷氏镍存在下，胺甲基化同时氢化去苄基获得目标产物(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚；同时本发明将拆分后的母液回收R及部分S构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，经碱催化外消旋获得(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺重新作为原料套用拆分。本发明方法具有工艺简便、原材料价廉、拆分后R-对映体外消旋化后可重复回收利用，相比现有技术大幅度提高了收率，降低了成本并适于工业化生产。

1、  (S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法，其特征在于该方法是以(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺为原料，采用L-(+)-酒石酸拆分获得(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，然后在醇溶液中醛溶液和雷氏镍存在下，胺甲基化同时氢化去苄基后获得。

2、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺通过市售获得，或在采用L-(+)-酒石酸拆分分离(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐后的母液中回收R及部分S构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，经碱催化外消旋获得。

3、  (S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法，其特征在于该方法是以(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺为原料，采用L-(+)-酒石酸拆分获得(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，然后在醇溶液中醛溶液和雷氏镍存在下，胺甲基化同时氢化去苄基后获得；其中采用L-(+)-酒石酸拆分分离(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐后的母液回收R及部分S构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，经碱催化外消旋后获得(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，重新用于拆分。

4、  根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于该方法包括：
(1)(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺在醇溶剂或乙酸乙酯中与L-(+)-酒石酸成盐，结晶，过滤，分离得(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐，再经碱析获得(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺；
(2)(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺在醇溶液中加甲醛溶液或聚甲醛，雷氏镍催化，室温，常压或低压氢化，胺甲基化同时去苄基，得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。

5、  根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于采用L-(+)-酒石酸拆分分离(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐后的母液，经碱析游离出(R)及部分(S)构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺碱基，在有机溶剂中，以碱为催化剂，95-105℃反应1-3小时得(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺。

6、  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

7、  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述醇溶液选自甲醇、乙醇和异丙醇。

8、  根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于其中所述的碱析用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、或醇的钠盐或钾盐。

9、  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于其中所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甘醇二甲醚。

10、  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于其中所述的碱催化剂选自叔丁醇钾，氢氧化钠，甲醇钠和乙醇钠。

(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及治疗早老性痴呆药物利伐斯的明关键中间体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备。
背景技术
利伐斯的明是口服长效中枢AchE抑制剂，是有效的治疗老年性痴呆药物。本发明人在中国专利ZL03141995X中公开了以光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为原料与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化制取利伐斯的明的技术。
关于(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的合成文献报道较多，主要集中在手性诱导不对称合成和光学拆分二个途径。
1.手性诱导不对称合成
(1)Tetrahedron Lett 1991，32(49)：7175报道
以间乙酰氧基苯乙酮为原料(见下式)，用Corey’s Oxazaborolidine衍生物诱导，立体选择性还原制得(R)-α-苯乙醇衍生物，经构型反转给出叠氮化物，催化氢化得(S)-α-苯乙胺衍生物。最终制得的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，光学纯度≥95％ee。

(2)J.Labelled.Comp.and Radiopharm.1997，39(8)：651报道
间甲氧基苯乙酮成肟(见下式)，在(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇的诱导下，用NaBH₄-氯化锆还原成胺，最终(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的光学纯度(S)∶(R)＝9∶1。

(3)US5231227
把上述(2)中的间甲氧基苯乙酮的甲氧基改成苄氧基，用类似方法制得产物，光学纯度亦仅87.4％ee。
(4)CN101134738A
间甲氧基苯甲醛与手性诱导剂(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合成亚胺衍生物(见下式)，经格氏试剂(CH₃MgI)反应，磺酰胺水解得(S)-间甲氧基-α-苯乙胺，最终所得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的光学收率约80.7％，总收率21.85％。

(5)CN101239934A
间甲氧基苯乙酮在手性助剂-手性氨基酸、手性氨基醇等存在下催化氢化氨化得(S)-间甲氧基-α-苯乙胺，但未说明手性助剂的具体化合物以及反应的收率和产物的光学纯度。
上述文献表明，手性诱导不对称合成方法虽可获得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，但是，存在产物光学纯度不高，手性试剂的昂贵导致工业生产高成本的缺陷。
2.光学拆分方法
J.Chem.Soc.，1932：2513报道曾用L-酒石酸或L-苹果酸拆分dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚(如下式)，但是，由于其二个对映体盐的溶解度差别非常小，需多次结晶才能获得光学纯的拆分产物，因而收率非常低。后来改为用d-α-溴樟脑磺酸拆分，又由于首先析出的结晶为R构型盐，(S)-对映体的盐需在母液中分离获得，纯化困难，收率也非常低。

WO2004037771A1和WO2008020452报道用d-樟脑磺酸对dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚进行拆分，获得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，收率在18-27％，光学纯度达到R体含量＜0.4％。
上述光学拆分方法仍存在收率较低的技术障碍、或拆分后R-对映体没有重复利用导致原料损耗大、生产成本高的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种原料易得、拆分效率高、R-对映体可重复利用、制备成本低并适于工业化生产的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法。
本发明公开的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的制备方法是以(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)为原料，采用L-(+)-酒石酸拆分获得(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(III)，然后在醇溶液中醛溶液和雷氏镍存在下，胺甲基化同时氢化去苄基，即得。
本发明所述原料(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)可市售获得，或在上述采用L-(+)-酒石酸拆分分离(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐后的母液中回收R及部分S构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，经碱催化外消旋获得。消旋所得化合物II可重新作为原料，在拆分步骤中套用。
本发明进一步的制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的方法包括：
(1)(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)在醇溶剂或乙酸乙酯中与L-(+)-酒石酸成盐，结晶，过滤，分离得(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐，再经碱析获得(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(III)；
(2)(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(III)在醇溶液中加甲醛溶液或聚甲醛，雷氏镍催化，室温，常压或低压氢化，胺甲基化同时去苄基，得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)；
(3)步骤(1)分离(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐结晶后的拆分母液，经碱析，游离出(R)及部分(S)构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺碱基，在有机溶剂中，以碱为催化剂，95-105℃反应1-3小时得(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)。
其中步骤(1)拆分所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇或乙醇。
步骤(2)胺甲基化氢化所述醇溶液选自甲醇、乙醇和异丙醇。
步骤(3)消旋所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甘醇二甲醚；碱催化剂选自叔丁醇钾，氢氧化钠，甲醇钠和乙醇钠。
步骤(1)和(3)所述的碱析用的碱为常规的无机或有机碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、或醇的钠盐或钾盐。
本发明的制备方法可用下式表示：

本发明以易获得的(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺为原料，在醇溶剂中与廉价的L-(+)-酒石酸成盐进行光学拆分，得高纯度的(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐，其光学纯度可达≥99.3％e.e.。同时本发明对拆分母液中剩余的(R)对映体和部分(S)对映体的混合物(R∶S约2.5～3∶1)，经碱催化外消旋化回收(RS)体，回收率可达95％以上，用于重复套用拆分，从而大大降低了成本。本发明通过对起始原料回收套用，使从化合物II至化合物I的总收率达到76％以上，产物光学纯度≥99％ee。
本发明公开的新的利伐斯的明中间体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法，具有工艺简便、原材料价廉、拆分后另一半R-对映体外消旋化后可重复回收利用等特点，相比现有技术大幅度提高了收率，降低了成本并适于工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(III)的制备
L-酒石酸30.7g，(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺49.3g，乙醇320ml，搅拌回流1小时，冷至室温，静置过夜，析出结晶，过滤，得粗品，经乙醇重结晶，得盐24.2g，加水100ml，30％NaOH液调pH＞10，甲苯提取，无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂得残留液14.9g[α]_D-42°(C，5，MeOH)，光学纯度＞99％e.e.，理论收率的60.5％。
¹HNMR(CD₃OD)：δ1.27(d，3H)，2.12(s，3H)，3.52(q，1H)，5.00(s，2H)，6.79-6.83(m，2H)，6.90-6.91(t，1H)，7.14-7.39(m，6H).
实施例2拆分母液回收外消旋化制取(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)
实施例1拆分后母液，常压回收乙醇后，加30％NaOH溶液，使pH＞10，用石油醚或乙酸乙酯提取，用饱和NaCl液洗，无水Na₂SO₄干燥，回收溶剂得残留液31g。加DMSO或甲苯24ml，叔丁醇钾2.2g，100℃反应2.5小时。回收溶剂，用石油醚或乙酸乙酯提取，饱和NaCl液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺30.2g，[α]_D0.00-0.03°(C，5，MeOH)，回收率96.8％，含量98.6％(GC)，供拆分套用。
实施例3(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的制备
(S)-间苄氧基-α，N-二甲基苄胺35g，38％甲醛溶液18.34g，甲醇630ml，雷氏镍17.5ml，室温常压下通氢进行胺甲基化，同时氢解去苄基得产物23.5g，收率98％，乙醇重结晶m.p.118-119℃，[α]_D-55°(C，5，EtOH)，光学纯度＞99％e.e.。
¹HNMR(CDCl₃)：δ1.39(d，3H)，2.23(s，6H)，3.31(q，1H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，6.78(d，1H)，7.12-7.15(t，1H)，7.5(br，1H).
实施例4拆分母液回收外消旋化制取(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)
操作同实施例2，其中消旋溶剂用DMF，碱催化剂用甲醇钠。
实施例5(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的制备
操作同实施例3，其中用聚甲醛替代38％甲醛溶液，溶剂采用乙醇。