(1R，2R)-环己二胺含量的测定方法 【技术领域】
本发明涉及用高效液相法检测1，2-环己二胺中(1R，2R)-环己二胺的含量。
背景技术
(1R，2R)-环己二胺作为手性合成试剂，在有机化学和医药领域发挥着重要的用途。其中一个重要的用途就是作为第三代铂类抗癌药物奥沙利铂的一个重要的原料，且其光学纯度的高低直接决定了奥沙利铂的光学纯度，所以在工业生产中对于(1R，2R)-环己二胺的含量和光学纯度的检测成为关键性课题。
而由于(1R，2R)-环己二胺特殊的理化特性，在其含量和光学纯度的测定上，存在着一定的难度，目前的检测方法只是依靠检测比旋光度和熔点来确定含量，这中方法误差是很大的，精确度不高。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是提供一种(1R，2R)-环己二胺含量的测定方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
在催化量的有机碱催化剂的存在下，在有机溶剂中，通过缩合剂的作用，将1，2-环己二胺与手性有机酸缩合，将反应得到的溶液直接用高效液相仪器进行检测或将反应产物过滤掉固体后，将滤液浓缩后得到的固体，再用液相仪器进行检测，从而可以检测1，2-环己二胺中单一对映体(1R，2R)-环己二胺含量的精确数据。
所说的有机碱催化剂为但不限于吡啶、三乙胺、二乙胺或N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)，其它如1，3-丙二胺、1，4-丁二胺等也是可以的。更优选的是N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)；
所说的有机溶剂为DCM(二氯甲烷)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)中的一种以上；
所说的缩合剂为EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、HOAT(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯)、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)或CDI(碳酰二咪唑)，更优选的为DCC或DIC。
所说的手性有机酸为(S)-萘普生或(R)-扁桃酸，优选(S)-萘普生。
反应温度为-20～30℃，优选反应温度为0～30℃，反应时间为10～30分钟，有机溶剂中，1，2-环己二胺的含量为0.01～0.1g/mL，缩合剂的含量为0.01～0.1g/mL，1，2-环己二胺与手性有机酸的摩尔比为1∶2～4；
本发明方法中，对照品的制备方法如下：将手性有机酸分别与市售的光学纯度为98％以上的(1R，2R)-环己二胺、(1S，2S)-环己二胺进行缩合，反应产物经过一般处理后即可得到对照品。其中(1R，2R)-环己二胺购自美国Alfa aesar试剂公司，(1S，2S)-环己二胺购自上海颗粒生物医药有限公司。
所述液相仪器检测的方法，为现有技术，一般化学仪器分析手册上都有记载。
所述液相仪器可采用美国Waters公司型号为Mircomass ZQ的产品。
反应通式如下：
所述的(1R，2R)-环己二胺的制备方法，可参考EP0567438中报道的方法。
本发明的方法操作简便，成本低廉，对映体液相分离效果好，分离度可达到2.0以上。
另外还可用本发明的方法得到的反应溶液或处理得到的固体进行液相制备后，再水解得到高光学纯度的(1R，2R)-环己二胺和(1S，2S)-环己二胺。
【具体实施方式】
实施例中，液相仪器检测的方法为一般化学仪器分析手册上记载的方法。
液相仪器采用美国Waters公司型号为Mircomass ZQ的产品。
实施例1
对照品的制备：
将(S)-萘普生(2.3g)，加入二氯甲烷(20ml)，冰水浴冷却至0℃。加入二环己基碳二亚胺(0.7g)，反应10分钟。加入(1R，2R)-环己二胺(0.3g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.03g)，自然升温至室温，搅拌过夜。所得的反应产物过滤掉固体后，将滤液浓缩后得到的固体再用高效液相仪器制备分离，得到(1R，2R)-环己基-二[(6′-甲氧基)-2″(S)-萘异丙基]酰胺的对照样品，ms(M+1)：539，光学纯度99.8％。
类似的方法可以得到(1S，2S)-环己基-二[(6′-甲氧基)-2″(S)-萘异丙基]酰胺的对照样品，光学纯度99.3％。
实施例2
将(R)-扁桃酸(3.0g)，加入二氯甲烷(40ml)，冰水浴冷却至0℃。加入二异丙基碳二亚胺(0.9g)，反应10分钟。加入(1R，2R)-环己二胺(0.6g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.06g)，自然升温至室温，搅拌过夜。所得的反应产物过滤掉固体后，将滤液浓缩后得到的固体再用高效液相仪器制备分离，得到(1R，2R)-环己基-二[(2′(R)-羟基)苯乙]酰胺的对照样品，ms(M+1)：383，光学纯度99.5％。
类似的方法可以得到(1S，2S)-环己基-二[(2′(R)-羟基)苯乙]酰胺地对照样品，光学纯度99.3％。
实施例3
将(S)-萘普生(2.3g)，加入到二氯甲烷(20ml)中，冰水浴冷却至0℃。加入二环己基碳二亚胺(1.4g)，反应10分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.03g)，自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物直接经HPLC分析，含量为98.1％，光学纯度98.0％。
实施例4
将(S)-萘普生(2.3g)，加入四氢呋喃(20ml)，冰盐浴冷却至-5℃。加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.7g)，三乙胺(0.2ml)，反应15分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)、自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物直接经HPLC分析，含量为98.1％，光学纯度98.0％。
实施例5
将(S)-萘普生(2.3g)，加入二氯甲烷(20ml)，冰盐浴冷却至-20℃。加入1-羟基苯并三唑(1.9g)，反应10分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.03g)，自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物直接经HPLC分析，含量为98.3％，光学纯度98.1％。
实施例6
将(S)-萘普生(2.3g)，加入四氢呋喃(20ml)，冰水浴冷却至0℃。加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(5.3g)，反应10分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.03g)，自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物将固体滤去后，滤液减压浓缩至干，经HPLC分析，含量为98.7％，光学纯度98.5％。
实施例7
将(S)-萘普生(2.3g)，加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，冰盐浴冷却至-15℃。加入O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(4.5g)，反应10分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.03g)，自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物直接经HPLC分析，含量为98.0％，光学纯度98.1％。
实施例8
将(R)-扁桃酸(1.5g)，加入二氯甲烷(20ml)，冰水浴冷却至0℃。加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(3.6g)、三乙胺(0.2ml)，反应10分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)，自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物直接经HPLC分析，含量为96.5％，光学纯度96.6％。
实施例9
将(R)-扁桃酸(1.5g)，加入四氢呋喃(20ml)，冰水浴冷却至0℃。加入碳酰二咪唑(2.3g)，反应10分钟。加入自制的(1R，2R)-环己二胺(0.5g)、N，N-二甲胺基吡啶(0.03g)，自然升温至室温，搅拌过夜，所得产物直接经HPLC分析，含量为95.7％，光学纯度95.6％。