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1、10申请公布号CN104072521A43申请公布日20141001CN104072521A21申请号201410296180222申请日20140627C07D501/57200601C07D501/04200601C07D501/1220060171申请人广东省石油化工研究院地址510665广东省广州市天河区车陂西路318号72发明人张小春文武陈伟健74专利代理机构广州粤高专利商标代理有限公司44102代理人任重54发明名称一种头孢西丁酸的制备方法57摘要本发明公开了一种头孢西丁酸的制备方法。所述方法是以7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐为原料与氨甲酰化试剂进行氨甲酰化反应所得反应液经水解反。
2、应、一次水相结晶和二次有机相结晶，获得头孢西丁酸成品。本发明整体合成方案步骤简单易行，原料易得，条件温和，科学设计了纯化工艺，产品质量稳定，易于实现产业化生产；进一步地，本发明科学设计一次结晶为水相结晶，并合理加入活性炭及还原剂，能有效的降低粗品的色度，二次结晶为有机相结晶，使用科学配伍的醇类混合溶剂进行结晶，产品色级比传统的水相结晶低，单杂总杂也明显降低，产品热稳定性更好，不易变色。51INTCL权利要求书1页说明书7页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图2页10申请公布号CN104072521ACN104072521A1/1页21一种头孢西丁。
3、酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤S1氨甲酰化以7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐为原料，有机溶剂溶解，在氨甲酰化试剂的作用下，2060下进行氨甲酰化反应得反应液；S2水解将S1所得反应液倒入010的水中，水解反应至原料7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩10时停止反应得水解反应液；S3一次结晶S2所得水解反应液加乙酸乙酯搅拌萃取，过滤不溶物，分出水层再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，加盐水，碳酸钠水溶液调PH65，搅拌，分出水层，加入活性炭和还原剂的混合物脱色，过滤，滤液加2M盐酸调PH为1530，淡黄色固体析出，搅拌后过滤，真空干燥得头孢西丁酸粗品；有机层加醋酸搅拌析出固体，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤。
4、，回收部分醋酸苄星；S4二次结晶向S3所得头孢西丁酸粗品中加入甲醇和乙醇的混合溶液后水浴溶解，搅拌析晶，白色固体析出，过滤，干燥后得头孢西丁酸成品。2根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S1所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或乙醚的一种或几种，优选四氢呋喃。3根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S1所述的7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐与所述有机溶剂的重量/体积比为13110，其中更为优选17。4根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S1所述的氨甲酰化试剂为溴磺酰异氰酸酯、氯磺酰异氰酸酯、氯乙酰异氰酸酯或氯苯基磺酰基异氰酸酯的一种，其中更为优。
5、选氯磺酰异氰酸酯。5根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S1所述的7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氨甲酰化试剂的摩尔比为1113，其中更为优选115。6根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S1所述反应的温度为5060；反应时间为2小时。7根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S2所述水解反应的反应温度为5；S2所述的反应时间为15H，其中优选2H。8根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S3所述的还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或偏重亚硫酸钠的一种，其中更为优选亚硫酸氢钠。9根据权利要求1所述头孢西丁酸的制备方法，其特征在于，S4所述的。
6、甲醇和乙醇混合溶液中甲醇和乙醇的体积比优选为110410，其中更为优选210；S4所述的头孢西丁酸粗品与甲醇和乙醇混合溶液的重量/体积比为18112，其中更为优选110。10权利要求1至9任一项所述方法制备得到的头孢西丁酸成品。权利要求书CN104072521A1/7页3一种头孢西丁酸的制备方法技术领域0001本发明涉及医药中间体领域的合成技术领域，更具体地，涉及一种头孢西丁钠的关键中间体头孢西丁酸的制备方法。背景技术0002头孢西丁（CEFOXITIN）为内酰胺类抗生素，由美国默沙东公司开发，1974年上市，30年来已被公认为是一较好的品种，其属于第二代头孢菌素；头孢西丁在化学结构上与头孢菌。
7、素相仿，但其头孢烯母核的7位上有甲氧基，该甲氧基处于“反式”，能阻碍内酰胺酶接近内酰胺环，减低酶对药物的亲和，从而保护内酰胺环不被破坏。0003头孢西丁钠的化学名称为（6R,7S）3氨基甲酰基氧甲基7甲氧基8氧代722噻吩、乙酰胺基5硫杂1杂氮双环4,2,0辛2烯甲酸钠盐；属于第二代头孢类抗生素，其结构式为目前头孢西丁酸的合成方法有一些文献和专利报道。公开号为CN1903861A的中国专利公开了一种头孢西丁酸的合成方法，该方法是以头孢噻吩酸为原料，甲氧基化、脱乙酰化、氨甲酰化，中间不分离而制备得到头孢西丁酸。该工艺中间没有设计纯化步骤，产品质量不稳定，产品杂质很难控制。公开号为CN101007。
8、812A的中国专利公开了一种头孢西丁酸的合成方法，该方法是以7甲氧基7氨基头孢烷酸（7MAC）为原料，经酰化、水解、氨甲酰化反应得到头孢西丁酸，该原料（7MAC）不易获得，难以实现产业化生产。0004目前国内报道的头孢西丁酸的纯化方法，一次和二次结晶均为水相结晶，合成产品均以水合物存在，产品单杂总杂偏高。发明内容0005本发明要解决的技术问题是克服现有头孢西丁酸的合成方法的缺陷，提供一种头孢西丁酸的制备方法，步骤简单易行，原料易得，科学设计了纯化工艺，产品质量稳定，易于实现产业化生产。0006本发明要解决的另一技术问题是提供所述方法制备得到的头孢西丁酸，基于本发明制备方法所得头孢西丁酸成品纯度。
9、高，色级好，单杂总杂均达到欧洲药典要求。0007本发明的目的通过以下技术方案予以实现提供一种头孢西丁酸的制备方法，包括以下步骤S1氨甲酰化以7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐为原料，有机溶剂溶解，在氨甲酰化试剂的作用下，2060下进行氨甲酰化反应至7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1时结束反应得反应液；说明书CN104072521A2/7页4S2水解将S1所得反应液倒入010的水中，水解反应至7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩10时停止反应得水解反应液；S3一次结晶S2所得水解反应液加乙酸乙酯搅拌萃取，过滤不溶物，分出水层再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，加盐水，碳酸钠水溶液调PH65，搅拌，分出水。
10、层，加入活性炭和还原剂的混合物进行脱色，过滤，滤液加2M盐酸调PH为1530，淡黄色固体析出，搅拌后过滤，真空干燥得头孢西丁酸粗品；有机层加醋酸搅拌析出固体，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，回收部分醋酸苄星；S4二次结晶向S3所得头孢西丁酸粗品中加入甲醇和乙醇的混合溶液后水浴溶解，搅拌析晶，白色固体析出，过滤，干燥后得头孢西丁酸成品。0008优选地，S1所述的有机溶剂可以选择四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或乙醚的一种或几种，其中更为优选四氢呋喃，可获得更高的收率。0009所述的7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐与所述有机溶剂的重量/体积比按照GML（克毫升）计，为13110，其中更为优选1769。0010优选。
11、地，S1所述的氨甲酰化试剂为溴磺酰异氰酸酯、氯磺酰异氰酸酯、氯乙酰异氰酸酯或氯苯基磺酰基异氰酸酯的一种。其中更为优选氯磺酰异氰酸酯，可获得更高的收率。所述的7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐与氨甲酰化试剂的摩尔比为1113，其中更为优选115。0011S1所述氨甲酰化反应反应的反应温度优选5060。氨甲酰化反应的反应时间优选2小时。0012S2所述水解反应的反应温度为010，更为优选5。0013S2所述的反应时间为15H，其中优选2H。0014S3所述加盐水的盐水质量百分比浓度优选为10，优选的加入量为乙酸乙酯体积的1/22/3。0015S3用碳酸钠水溶液调PH后搅拌的时间优选为10MIN；待淡。
12、黄色固体析出后搅拌的时间优选为60MIN。0016S3所述的盐酸调PH优选调节PH值为20。0017S3所述的还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或偏重亚硫酸钠的一种，其中更为优选亚硫酸氢钠。0018S4所述水浴的温度优选为35。0019S4所述的甲醇和乙醇混合溶液中甲醇和乙醇的体积比优选为110410，其中更为优选210。0020S4所述的头孢西丁酸粗品与甲醇和乙醇混合溶液的重量/体积比，按照GML计，为18112，其中更为优选110。0021本发明同时提供所述方法制备得到的头孢西丁酸成品。0022本发明具有以下有益效果本发明基于长期对头孢西丁酸的实验研究和分析，提供了一种新的头孢西丁酸合成方法，合。
13、成步骤简单易行，原料易得，条件温和，科学设计了纯化工艺，产品质量稳定，易于实现产业化生产。0023本发明科学设计一次结晶为水相结晶，并合理加入活性炭及还原剂，能有效的降说明书CN104072521A3/7页5低粗品的色度；本发明的二次结晶为有机相结晶，使用科学配伍的醇类混合溶剂进行结晶，产品色级比传统的水相结晶低，单杂总杂也明显降低，产品热稳定性更好，不易变色。0024本发明提出了一种醋酸苄星的回收方法，可有效降低本发明整体技术方案的经济和原材料成本。附图说明0025图1头孢西丁钠红外谱图。0026图2与标准谱图对照。具体实施方式0027下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。除非特别说明，本。
14、发明实施例采用的原料试剂和设备为本领域常规使用的原料试剂和设备。0028实施例1S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加四氢呋喃100ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将40G的氯磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应2小时；若有条件使用HPLC监控，则保温反应至7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应（下述实施例同）。0029S2将S1所得反应液倒入100ML的0的DI水中，升温到5，水解2H；若有条件使用HPLC监控，则水解反应至7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩10时停止反应（下述实施例同）。0030S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌。
15、10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0031有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0032水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品724G，收率8906。0033实施例2S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢。
16、噻吩苄星盐130G，加四氢呋喃40ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将40G的氯磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应。0034S2将S1所得反应液倒入100ML的0的DI水中，升温到5，水解2H。0035S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0036有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋说。
17、明书CN104072521A4/7页6酸苄星。0037水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品710G，收率8735。0038实施例3S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加四氢呋喃130ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将40G的氯磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应。0039S2将S1所得反应液倒入100ML的0的D。
18、I水中，升温到5，水解2H或者。0040S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0041有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0042水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品708G，收率870。
19、9。0043实施例4S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加丙酮100ML，搅拌溶解，降温到55，然后慢慢将294G氯磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应。0044S2将S1所得反应液倒入100ML的5的DI水中，水解2H。0045S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0046有机层加醋。
20、酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0047水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸氢钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品687G，收率8452。0048实施例5S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加四氢呋喃100ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将673G氯磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应。0049S2将S1所得。
21、反应液倒入100ML的0的DI水中，升温到5，水解2H。0050S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再说明书CN104072521A5/7页7用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0051有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0052水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，偏重亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30M。
22、IN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品713G，收率8770。0053实施例6S1在30L玻璃反应釜中，加入7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐650G，加四氢呋喃5L，搅拌溶解，降温到60，然后慢慢将202G氯磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应。0054S2将5L冰的DI水加入玻璃反应釜中，升温到5，水解2H。0055S3停止反应，加乙酸乙酯10L搅拌20MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用5L乙酸乙酯搅拌20MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水11L，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌20。
23、MIN后，静置，分出水层。0056有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0057水层用乙酸调PH55，加活性炭25G，亚硫酸钠50G，搅拌30MIN，过滤，滤液加10L水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品36053G，收率8872。0058实施例7S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加乙酸乙酯100ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将531G溴磺酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星。
24、盐残留量1结束反应。0059S2将S1所得反应液倒入100ML冰水中，升温到5，水解2H。0060S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0061有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0062水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过。
25、滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品487G，收率5988。0063实施例8S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加乙醚100ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将353G氯乙酰异氰酸酯滴加进去，半小时滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1说明书CN104072521A6/7页8结束反应。0064S2将S1所得反应液倒入100ML冰水中，升温到5，水解2H。0065S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10。
26、盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0066有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0067水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品598G，收率7358。0068实施例9S1在250ML三口圆底烧瓶中，称取7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐130G，加四氢呋喃100ML，搅拌溶解，降温到50，然后慢慢将621G氯苯基磺酰基异氰酸酯滴加进去，半小时。
27、滴完，然后保温反应，HPLC监控7甲氧基3去乙酰基头孢噻吩苄星盐残留量1结束反应。0069S2将S1所得反应液倒入100ML冰水中，升温到5，水解2H。0070S3停止反应，加乙酸乙酯250ML搅拌10MIN，过滤不溶物，静置分层，分出水层再用100ML乙酸乙酯搅拌10MIN，分出乙酸乙酯层，合并乙酸乙酯层，加10盐水220ML，搅拌下用碳酸钠水溶液调PH65，搅拌10MIN后，静置，分出水层。0071有机层加醋酸搅拌，有固体析出，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，烘干，回收部分醋酸苄星。0072水层用乙酸调PH55，加活性炭05G，亚硫酸钠01G，搅拌10MIN，过滤，滤液加200ML水稀释，搅拌。
28、下滴加2M盐酸到PH2，有淡黄色固体析出，搅拌30MIN后，过滤，水洗，40真空干燥得头孢西丁酸粗品458G，收率6836。0073实施例10分别取实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9所得头孢西丁酸粗品，加入甲醇和乙醇的混合溶液后35水浴溶解，搅拌析晶，白色固体析出，过滤，真空干燥后得头孢西丁酸成品。0074表1中显示了甲醇和乙醇混合溶液中甲醇和乙醇的不同体积比条件下，所得头孢西丁酸成品收率及纯度结果表1说明书CN104072521A7/7页9以实施例5所得粗品为例，考察头孢西丁酸粗品与甲醇和乙醇混合溶液的不同重量/体积比条件下头孢西丁酸成品收率及纯度、单杂、总杂，结果如表2所示表2说明书CN104072521A1/2页10图1说明书附图CN104072521A102/2页11图2说明书附图CN104072521A11。