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1、10申请公布号CN104059024A43申请公布日20140924CN104059024A21申请号201410267893622申请日20140616C07D239/42200601C07D239/22200601C07D239/3820060171申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号72发明人张玲玲戴立言王晓钟陈英奇74专利代理机构杭州天勤知识产权代理有限公司33224代理人胡红娟54发明名称瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物57摘要本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈的制备方法，该方法以异丁酸乙酯与乙腈反应生成异。
2、丁酰乙腈，然后异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲经环合、甲基化、还原、氧化和取代步骤制得该中间体，该方法制备44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈成本低、反应简单、收率高、易于实现工业化生产。51INTCL权利要求书3页说明书15页附图6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书15页附图6页10申请公布号CN104059024ACN104059024A1/3页21一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，包括如下步骤第一步，异丁酸乙酯和乙腈在强碱作用下反应，生成异丁酰乙腈；第二步，异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四氢嘧啶硫酮化合物；所述四。
3、氢嘧啶硫酮化合物的结构如下式所示第三步，四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂反应生成二氢嘧啶甲硫基化合物；所述二氢嘧啶甲硫基化合物的结构如下式所示第四步，二氢嘧啶甲硫基化合物经二氧化锰还原反应生成嘧啶甲硫基化合物；所述嘧啶甲硫基化合物的结构如下式所示第五步，嘧啶甲硫基化合物在催化剂存在下与氧化剂反应生成嘧啶甲磺酰基化合物；所述嘧啶甲磺酰基化合物的结构如下式所示第六步，嘧啶甲磺酰基化合物与N甲基甲磺酰胺反应生成目标产物44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈。2根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第一步中所述的强碱为氢化钠、氢化锂、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一。
4、种或多种；所述的异丁权利要求书CN104059024A2/3页3酸乙酯与乙腈的摩尔用量比为113；所述的异丁酸乙酯与强碱的摩尔用量比为113。3根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第二步中所述的质子化合物为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、甲磺酸、苯磺酸、甲基取代苯磺酸、乙酸、丙酸、苯甲酸中的一种或多种；所述的金属盐为氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化亚铁、氯化铁中的一种或多种；所述的异丁酰乙腈和质子化合物的摩尔用量比为10012；所述的异丁酰乙腈和金属盐的摩尔用量比为10011；所述的异丁酰乙腈和对氟苯甲醛的摩尔用量比为113；所述的异丁酰乙腈和硫脲的摩尔用量比。
5、为115。4根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第三步中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷；所述的四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1113。5根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第四步中所述的二氢嘧啶甲硫基化合物与二氧化锰的质量用量比为136。6根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀中间体的制备方法，其特征在于，第五步中所述的催化剂为钼酸铵、钨酸铵、钨酸钠、钼酸钠中的一种或多种；所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述的嘧啶甲硫基化合物与催化剂的质量用量比为1003008；所述的嘧啶甲硫基化合物与氧化剂的摩尔用量比。
6、为1155；所述的嘧啶甲磺酰基化合物与N甲基甲磺酰胺摩尔用量比为115。7一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示8一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示9一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示权利要求书CN104059024A3/3页410一种瑞舒伐他汀中间体，其特征在于，其结构如下式所示权利要求书CN104059024A1/15页5瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物技术领域0001本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种降血脂药瑞舒伐他汀的中间体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈的制备方法。背景技术0002瑞舒伐他汀，化学名称为3R,。
7、5S744氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰基氨基嘧啶5基3,5二羟基6E庚烯酸，其结构如下式所示，通过研究发现，瑞舒伐他汀钙作为一种HMGCOA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用。00030004瑞舒伐他汀骨架的基本结构是44氟基苯基6异丙基2甲基甲磺酰基氨基嘧啶5取代物，其结构如下式所示，嘧啶环5位上的取代基通常为酯基或氰基，通过官能团化再与侧链进行拼接。00050006根据文献报道，瑞舒伐他汀母核结构的合成主要有以下几种方法。0007一是尿素法，WO03006439A1以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯和尿素为主要原料，。
8、通过缩合、加成、还原、取代等步骤合成过程，得到44氟基苯基6异丙基2甲基甲磺酰基氨基嘧啶5取代物，反应过程如下式所示说明书CN104059024A2/15页600080009WO2008151510A1将异丁酰乙腈替代了通常所用的异丁酰乙酸甲酯，所获得的母核结构在嘧啶环的5位由常见的酯基变为氰基，该方法环合最高收率达87，反应过程如下式所示0010说明书CN104059024A3/15页70011上述文献中，以尿素为环合反应的原料，收率比较高，但是过程中产生的嘧啶2位羟基难以脱去，必须经历磺化或卤化使其成为易离去基团，再以N甲基甲磺酰胺取代，步骤较长，成本较高。0012二是硫脲法，WO2004。
9、103977A2以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、硫脲为原料的合成了瑞舒伐他汀母核，其反应过程如下式所示，该方法的优点在于多为室温反应，较尿素反应而言减少了羟基脱去的步骤。0013说明书CN104059024A4/15页80014三是异硫脲法，WO03097614A2以苄基异硫脲与对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯反应产物34氟苯基22甲基丙酰基丙2烯酸甲酯进行反应合成嘧啶骨架，反应过程如下式所示0015说明书CN104059024A5/15页90016RAMESH等WO2008053334A2以甲基异硫脲合成瑞舒伐他汀母核。该路线反应路线很长，收率不高，所用试剂毒性较大。0017四是盐酸胍法，胍的结构与。
10、2位含氮取代基嘧啶的结构非常契合，由此考虑到以盐酸胍作为成环的重要原料。WO2004054986A2报道了以盐酸胍制备瑞舒伐他汀母核的方法，该方法减少许多复杂反应步骤，可比较容易得到目标产物，但其中所用试剂毒性比较大。发明内容0018本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种成本低、反应简单、收说明书CN104059024A6/15页10率高、易于工业化生产的制备44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈的方法。0019本发明还提供了几种制备44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈用中间体化合物。0020本发明提供了一种瑞舒伐他汀的中间体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺。
11、酰氨基嘧啶5甲腈的制备方法。002144氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈的结构式如下00220023一种瑞舒伐他汀的中间体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈的制备方法，包括如下步骤0024第一步，异丁酸乙酯和乙腈在强碱作用下反应，生成异丁酰乙腈；0025第二步，异丁酰乙腈与对氟苯甲醛和硫脲在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四氢嘧啶硫酮化合物如化合物2所示；0026第三步，四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂反应生成二氢嘧啶甲硫基化合物如化合物3所示；0027第四步，二氢嘧啶甲硫基化合物经二氧化锰还原反应生成嘧啶甲硫基化合物如化合物4所示；0028第五步，嘧啶甲硫基化合物在。
12、催化剂存在下与氧化剂反应生成嘧啶甲磺酰基化合物如化合物5所示；0029第六步，嘧啶甲磺酰基化合物与N甲基甲磺酰胺反应生成目标产物44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈如化合物1所示。0030上述制备方法的反应过程如下式所示0031说明书CN104059024A107/15页110032在上述技术方案基础上，优选的技术方案分别如下0033第一步中0034所述的强碱包括氢化钠、氢化锂、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；第一步可在常规的非质子性溶剂中进行，例如可在四氢呋喃THF中进行；第一步的反应温度可选择4070，进一步优选为5060；该步骤中，异丁酸乙酯与乙腈可采用滴加方。
13、式加入，以进一步降低副产物的产生。0035所述的异丁酸乙酯与乙腈的摩尔用量比为113，优选为1122；所述的异丁酸乙酯与强碱的摩尔用量比为113，优选为1122；0036第二步中0037所述的质子化合物包括无机酸或其盐，例如优选的无机酸或其盐包括硫酸、盐酸、磷酸、硝酸或硫酸氢钠；或者，所述的质子化合物包括有机磺酸、有机羧酸例如优选的说明书CN104059024A118/15页12有机磺酸包括甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸；所述取代苯磺酸一般为对位、间位或者邻位烷基取代的苯磺酸，所述的烷基包括甲基、乙基、异丙基等，例如对甲苯磺酸等；优选的有机羧酸包括乙酸、丙酸或苯甲酸；更进一步优选，所述的质子化合物。
14、包括硫酸、硫酸氢钠、甲磺酸、乙酸、苯甲酸；再进一步优选为硫酸、甲磺酸或乙酸；质子化合物可单独或组合使用；反应中使用的金属盐包括氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化亚铁、氯化铁中的一种或多种；该步骤中，反应溶剂可选择醇类溶剂，例如可采用ETOH、异丙醇等。该步骤中，反应温度一般根据实际需要反应溶剂确定，一般为7090；0038所述的异丁酰乙腈和质子化合物的摩尔用量比为10012，优选为1011；所述的异丁酰乙腈和金属盐的摩尔用量比为10011，优选为100101；所述的异丁酰乙腈和对氟苯甲醛的摩尔用量比为113，优选为1115；所述的异丁酰乙腈和硫脲的摩尔用量比为115，优选为1153。00。
15、39第三步中0040所述的甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷；甲基化试剂加入时，为避免副反应，作为优选可采用溶液的形式加入，溶剂采用与反应相同的溶剂，例如可采用乙腈作为溶剂；采用溶液的形式加入甲基化试剂时，甲基化试剂的摩尔体积比为24MOL/L。甲基化反应中，一般需要加入缚酸剂，以保证反应的快速彻底进行，作为优选，所述的缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠等；0041所述的四氢嘧啶硫酮化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1113，优选1112；所述的四氢嘧啶硫酮化合物与缚酸剂的摩尔比一般为112。0042第四步中0043该步骤中，反应溶剂可采用甲苯、苯等；反应温度一般为80120；0044所述的二氢嘧啶甲硫基化。
16、合物与二氧化锰的质量用量比为136，优选为134。0045第五步中0046所述的催化剂包括钼酸铵、钨酸铵、钨酸钠、钼酸钠；所述的氧化剂包括双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸；该步骤中，一般采用醇类溶剂为反应溶剂，例如可采用甲醇、乙醇、丙醇等。该步骤中，反应温度可选择室温或者略高于室温等。为进一步保证反应的快速进行，可在反应体系中加入盐酸。0047所述的嘧啶甲硫基化合物与催化剂的质量用量比为1003008，优选1004007；所述的嘧啶甲硫基化合物与氧化剂的摩尔用量比为1155，优选124。0048第五步中0049该步骤中，一般加入缚酸剂，例如可选择碳酸钾、碳酸钠等，缚酸剂的加入量一般为嘧啶甲磺酰。
17、基化合物的15到25倍；反应溶剂可采用乙腈等；反应温度一般为60100。0050所述的嘧啶甲磺酰基化合物与N甲基甲磺酰胺摩尔用量比为115，优选1153。0051与现有技术相比，本发明的有益效果体现在00521与现有技术提供的方法相比，本发明采用自行合成的异丁酰乙腈与硫脲异和说明书CN104059024A129/15页13对氟苯甲醛在质子化合物和金属盐存在下反应，生成四氢嘧啶硫酮化合物，避免嘧啶2位羟基中间体的产生，降低了反应难度，提高了反应的选择性。00532本发明避免采用高度高腐蚀性的溶剂和试剂，避免了对环境的污染，且整个过程避免采用高温高压反应条件，保证本发明的方法适于工业化生产。005。
18、43本发明的制备方法中，每步目标产物的收率基本都在85以上，有些步骤甚至接近100收率；且整个制备方法步骤较少，总收率在55以上，制备成本较低，同时，每步目标产品均可通过简单的处理得到纯品，进一步保证了工业化大生产。附图说明0055图1为由本发明制备得到的异丁酰乙腈的核磁谱图；0056图2为由本发明制备得到的44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈的核磁谱图；0057图3为由本发明制备得到的44氟苯基6异丙基2硫代1,2,3,4四氢嘧啶5甲腈的核磁谱图；0058图4为由本发明制备得到的4氟苯基6异丙基2甲硫基1,4二氢嘧啶5甲腈的核磁谱图；0059图5为由本发明制备得到的44氟苯基6异。
19、丙基2甲硫基嘧啶5甲腈的核磁谱图；0060图6为由本发明制备得到的44氟苯基6异丙基2甲磺酰基嘧啶5甲腈的核磁谱图。具体实施方式0061实施例100621异丁酰乙腈的制备00630064将60NAH质量百分比浓度，893G，022MOL加THF150ML，加热至60，滴加异丁酸乙酯216G，0186MOL和乙腈914G，022MOL混合物，1H内滴完，继续反应6H，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水300ML溶解，CH2CL2洗涤50ML2，浓盐酸调PH3，乙酸乙酯萃取100ML3，水洗50ML，饱和NAHCO3溶液洗50ML，水洗50ML，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈1。
20、917G，收率884，GC纯度952。00651HNMR500MHZ，CDCL3118119D，6H；279284M，1H；355S，2H。如图1所示。0066244氟苯基6异丙基2硫代1,2,3,4四氢嘧啶5甲腈化合物2的制备0067说明书CN104059024A1310/15页140068将异丁酰乙腈100G，900MMOL、对氟苯甲醛112G，900MMOL、硫脲205G，2700MMOL混合，加ETOH10ML、CUCL001G,090MMOL、H2SO4009G，090MMOL，加热回流反应24H，TLC显示反应完全，加水10ML，过滤，用水ETOH11体积比洗涤20ML，烘干获得黄。
21、色固体四氢嘧啶硫酮化合物化合物2200G，收率810。00691HNMR500MHZ，DDMSO121123M，6H；288291M，1H；514514D，1H；726732M，4H；973S，1H；1044S，1H。如图2所示。0070344氟苯基6异丙基2甲硫基1,4二氢嘧啶5甲腈化合物3和44氟苯基6异丙基2甲硫基嘧啶5甲腈化合物4的制备00710072将四氢嘧啶硫酮化合物化合物2，按照步骤2方法制备得到，500G，182MMOL、碳酸钾250G，182MMOL混合，加乙腈50ML，室温搅拌20MIN，加碘甲烷280G，200MMOL和乙腈10ML混合液，室温反应2H，TLC显示反应完全。
22、。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯100ML，水洗50ML2，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物化合物3，基本为定量反应即产率基本为100；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯100ML溶解，然后加活性二氧化锰1500G，加热至100反应3H至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物化合物4506G，收率970。0073化合物3核磁数据1HNMR500MHZ，CDCL3116118D，6H；240250D，3H；290310M，1H；706M，2H728730M，2H。如图3所示。0074化合物4核磁数据1HNMR500MHZ，CDCL3137138D。
23、，6H；264S，3H；350356M，1H；719723M，2H；804807M，2H。如图4所示。0075444氟苯基6异丙基2甲磺酰基嘧啶5甲腈化合物5的制备0076说明书CN104059024A1411/15页150077将嘧啶甲硫基化合物化合物4，172G，6MMOL加甲醇20ML、钼酸铵0069G、30H2O2质量百分比浓度，136G，120MMOL、盐酸1滴，加热至35搅拌24H，TLC显示反应完全，加水50ML，乙酸乙酯30ML3萃取，水洗30ML，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物化合物5163G，收率851。00781HNMR500MHZ，CDCL314。
24、4146D，6H；343S，3H；369374M，1H；746747M，2H；819822M，2H。如图5所示。0079544氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1的制备00800081将嘧啶甲磺酰基化合物化合物5，按照步骤4方法制备得到，50G，156MMOL、N甲基甲磺酰胺255G，235MMOL、K2CO343G，313MMOL混合，加乙腈50ML，加热至80反应2H，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1491G，收率900。0082化合物1的核磁数据如下1HNMR500MHZ，CDCL3138139D，6H。
25、；352S，3H；355360M，1H；722725M，2H；808811M，2H。如图6所示。0083实施例200841异丁酰乙腈的制备0085将氢化钙1562G，037MOL加THF150ML，加热至60，滴加异丁酸乙酯216G，0186MOL和乙腈1144G，028MOL混合物，1H内滴完，继续反应6H，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水300ML溶解，CH2CL2洗涤50ML2，浓盐酸调PH3，乙酸乙酯萃取100ML3，水洗50ML，饱和NAHCO3溶液洗50ML，水洗50ML，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈1961G，收率893，GC纯度940。0086244氟苯。
26、基6异丙基2硫代1,2,3,4四氢嘧啶5甲腈化合物2的制备0087将异丁酰乙腈100G，900MMOL、对氟苯甲醛123G，990MMOL、硫脲137G，说明书CN104059024A1512/15页161800MMOL混合，加ETOH10ML、CUBR001G,009MMOL、硫酸氢钠032G，27MMOL，加热回流反应24H，TLC显示反应完全，加水10ML，过滤，用水ETOH11洗涤20ML，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物化合物2206G，收率832。0088344氟苯基6异丙基2甲硫基1,4二氢嘧啶5甲腈化合物3和44氟苯基6异丙基2甲硫基嘧啶5甲腈化合物4的制备00890090将。
27、四氢嘧啶硫酮化合物500G，182MMOL、碳酸钾250G，182MMOL混合，加乙腈50ML，室温搅拌20MIN，硫酸二甲酯280G，218MMOL和乙腈10ML混合液，室温反应2H，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯100ML，水洗50ML2，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物化合物3，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯100ML溶解，然后加活性二氧化锰1650G，加热至100反应3H至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物化合物4516G，收率988。0091444氟苯基6异丙基2甲磺酰基嘧啶5甲腈化合物5的。
28、制备0092将嘧啶甲硫基化合物172G，6MMOL加甲醇20ML、钨酸铵0086G、过氧乙酸137G，180MMOL、盐酸1滴，加热至35搅拌24H，TLC显示反应完全，加水50ML，乙酸乙酯30ML3萃取，水洗30ML，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物化合物5165G，收率862。0093544氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1的制备0094将嘧啶甲磺酰基化合物5G，156MMOL、N甲基甲磺酰胺34G，313MMOL、K2CO343G，313MMOL混合，加乙腈50ML，加热至80反应2H，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体44氟苯基6异。
29、丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1496G，收率910。0095实施例300961异丁酰乙腈的制备0097将27甲醇钠甲醇溶液质量百分比，5580G，028MOL加THF150ML，加热至60，滴加异丁酸乙酯216G，0186MOL和乙腈1144G，028MOL混合物，1H内滴完，继续反应6H，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水300ML溶解，CH2CL2洗涤50ML2，浓盐酸调PH3，乙酸乙酯萃取100ML3，水洗50ML，饱和NAHCO3溶液洗50ML，水洗50ML，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈1914G，收率866，GC纯度934。0098244氟苯基6异丙。
30、基2硫代1,2,3,4四氢嘧啶5甲腈化合物说明书CN104059024A1613/15页172的制备0099将异丁酰乙腈100G，900MMOL、对氟苯甲醛145G，1170MMOL、硫脲103G，1350MMOL混合，加ETOH10ML、氯化亚铁006G,045MMOL、甲磺酸052G，540MMOL，加热回流反应24H，TLC显示反应完全，加水10ML，过滤，用水ETOH11洗涤20ML，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物化合物2204G，收率824。0100344氟苯基6异丙基2甲硫基1,4二氢嘧啶5甲腈化合物3和44氟苯基6异丙基2甲硫基嘧啶5甲腈化合物4的制备0101将四氢嘧啶硫酮5。
31、00G，182MMOL、碳酸钾250G，182MMOL混合，加乙腈50ML，室温搅拌20MIN，碘甲烷360G，255MMOL和乙腈10ML混合液，室温反应2H，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯100ML，水洗50ML2，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物化合物3，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯100ML溶解，然后加活性二氧化锰1750G，加热至100反应3H至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物化合物4514G，收率985。0102444氟苯基6异丙基2甲磺酰基嘧啶5甲腈化合物5的制备0103将嘧啶甲硫基。
32、化合物172G，6MMOL加甲醇20ML、钨酸铵0103G、间氯过氧苯甲酸414G，240MMOL、盐酸1滴，加热至35搅拌24H，TLC显示反应完全，加水50ML，乙酸乙酯30ML3萃取，水洗30ML，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物化合物5161G，收率840。0104544氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1的制备0105将嘧啶甲磺酰基化合物5G，156MMOL、N甲基甲磺酰胺425G，391MMOL、K2CO343G，313MMOL混合，加乙腈50ML，加热至80反应2H，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲。
33、磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1500G，收率916。0106实施例401071异丁酰乙腈的制备0108将乙醇钠2150G，032MOL加THF150ML，加热至60，滴加异丁酸乙酯216G，0186MOL和乙腈1066G，026MOL混合物，1H内滴完，继续反应6H，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水300ML溶解，CH2CL2洗涤50ML2，浓盐酸调PH3，乙酸乙酯萃取100ML3，水洗50ML，饱和NAHCO3溶液洗50ML，水洗50ML，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈1929G，收率870，GC纯度931。0109244氟苯基6异丙基2硫代1,2,3,4四氢嘧啶5甲腈化合。
34、物2的制备0110将异丁酰乙腈100G，900MMOL、对氟苯甲醛156G，1260MMOL、硫脲123G，1620MMOL混合，加ETOH10ML、氯化铜010G,072MMOL、乙酸043G，720MMOL，加热回流反应24H，TLC显示反应完全，加水10ML，过滤，用水ETOH11洗涤20ML，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物化合物2208G，收率840。0111344氟苯基6异丙基2甲硫基1,4二氢嘧啶5甲腈化合物3说明书CN104059024A1714/15页18和44氟苯基6异丙基2甲硫基嘧啶5甲腈化合物4的制备0112将四氢嘧啶硫酮化合物500G，182MMOL、碳酸钾250G。
35、，182MMOL混合，加乙腈50ML，室温搅拌20MIN，硫酸二甲酯460G，364MMOL和乙腈10ML混合液，室温反应2H，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯100ML，水洗50ML2，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物化合物3，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯100ML溶解，然后加活性二氧化锰1850G，加热至100反应3H至TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物化合物4509G，收率974。0113444氟苯基6异丙基2甲磺酰基嘧啶5甲腈化合物5的制备0114将嘧啶甲硫基化合物172G，6MMOL加甲醇2。
36、0ML、钼酸铵012G、30H2O2质量百分比，170G，150MMOL、盐酸1滴，加热至35搅拌24H，TLC显示反应完全，加水50ML，乙酸乙酯30ML3萃取，水洗30ML，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物化合物5164G，收率856。0115544氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1的制备0116将嘧啶甲磺酰基化合物50G，156MMOL、N甲基甲磺酰胺510G，470MMOL、K2CO343G，313MMOL混合，加乙腈50ML，加热至80反应2H，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物。
37、1493G，收率904。0117实施例501181异丁酰乙腈的制备0119将叔丁醇钠2500G，026MOL加THF150ML，加热至60，滴加异丁酸乙酯216G，0186MOL和乙腈1296G，032MOL混合物，1H内滴完，继续反应6H，GC显示原料反应几乎完全，停止，减压蒸干，残余物加水300ML溶解，CH2CL2洗涤50ML2，浓盐酸调PH3，乙酸乙酯萃取100ML3，水洗50ML，饱和NAHCO3溶液洗50ML，水洗50ML，减压蒸干获得红色油状物异丁酰乙腈1917G，收率880，GC纯度945。0120244氟苯基6异丙基2硫代1,2,3,4四氢嘧啶5甲腈化合物2的制备0121将异。
38、丁酰乙腈100G，900MMOL、对氟苯甲醛167G，135MMOL、硫脲171G，2250MMOL混合，加ETOH10ML、氯化铁004G,027MMOL、苯甲酸110G，900MMOL，加热回流反应24H，TLC显示反应完全，加水10ML，过滤，用水ETOH11洗涤20ML，烘干获得黄色固体四氢嘧啶硫酮化合物化合物2205G，收率828。0122344氟苯基6异丙基2甲硫基1,4二氢嘧啶5甲腈化合物3和44氟苯基6异丙基2甲硫基嘧啶5甲腈化合物4的制备0123将四氢嘧啶硫酮化合物500G，182MMOL、碳酸钾250G，182MMOL混合，加乙腈50ML，室温搅拌20MIN，碘甲烷440G。
39、，309MMOL和乙腈10ML混合液，室温反应2H，TLC显示反应完全。过滤，减压蒸干除溶剂，残余物加甲苯100ML，水洗50ML2，减压蒸干溶剂既得二氢嘧啶甲硫基化合物化合物3，基本为定量反应；所得二氢嘧啶甲硫基化合物加入甲苯100ML溶解，然后加活性二氧化锰2000G，加热至100反应3H至说明书CN104059024A1815/15页19TLC显示二氢嘧啶甲硫基化合物反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体嘧啶甲硫基化合物化合物4512G，收率980。0124444氟苯基6异丙基2甲磺酰基嘧啶5甲腈化合物5的制备0125将嘧啶甲硫基化合物172G，6MMOL加甲醇20ML、钼酸铵0086G、。
40、30H2O2237G，210MMOL、盐酸1滴，加热至35搅拌24H，TLC显示反应完全，加水50ML，乙酸乙酯30ML3萃取，水洗30ML，减压蒸干，异丙醇重结晶后获得黄色固体嘧啶甲磺酰基化合物化合物5162G，收率847。0126544氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1的制备0127将嘧啶甲磺酰基化合物50G，156MMOL、N甲基甲磺酰胺305G，280MMOL、K2CO343G，313MMOL混合，加乙腈50ML，加热至80反应2H，TLC显示反应完全，过滤，减压蒸干获得黄色固体44氟苯基6异丙基2N甲基N甲磺酰氨基嘧啶5甲腈化合物1502G，收率920。说明书CN104059024A191/6页20图1说明书附图CN104059024A202/6页21图2说明书附图CN104059024A213/6页22图3说明书附图CN104059024A224/6页23图4说明书附图CN104059024A235/6页24图5说明书附图CN104059024A246/6页25图6说明书附图CN104059024A25。