《一种SΑ羟基ΓN邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种SΑ羟基ΓN邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104098502A43申请公布日20141015CN104098502A21申请号201410338034122申请日20140716C07D209/4820060171申请人成都丽凯手性技术有限公司地址610041四川省成都市高新区紫薇东路16号72发明人肖勋周鸣强雷三忠王川袁仕雪郑宁川刑志奎雷继忠牟行彦龙超久74专利代理机构北京慕达星云知识产权代理事务所特殊普通合伙11465代理人杨兵54发明名称一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法57摘要本发明公开了一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，属于药物合成技术领域，本方法以L谷氨酸为原料经重氮化、水解、氨解、HOFF。
2、MAN降解制得的S4氨基2羟基丁酸不经纯化，直接用其合成S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸；本发明的方法不仅解决了现有方法需要多次使用离子交换树脂分离、纯化产品带来的操作繁琐和高能耗及环境污染重的问题，而且将各步反应有机的结合在一起，全盘考虑整个工艺，减少了许多蒸馏及纯化过程，使整个工艺得到了极大的简化，保证了产品总收率大于60，所得产物含量大于990，光学纯度大于990，质量稳定，反应条件温和、“三废”污染少，制备成本低、适合S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的工业化制备。51INTCL权利要求书2页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页10申请公布号CN1040。
3、98502ACN104098502A1/2页21一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤A以L谷氨酸为原料，在加入酸的酸性亚硝酸盐溶液中，经重氮化反应制得S丁酸内酯；B由步骤A得到的S丁酸内酯经氨解，碱置换反应得到S羟基戊二酸单酰胺钠盐；C由步骤B得到的S羟基戊二酸单酰胺钠盐经HOFFMAN降解反应得到S4氨基2羟基丁酸钠的反应液；D由步骤C得到的S4氨基2羟基丁酸钠的反应液，调PH值后与邻苯二甲酸酐经氨解反应得到S23羧基3羟丙基氨基甲酰基苯甲酸二钠；E由步骤D得到的S23羧基3羟丙基氨基甲酰基苯甲酸二钠，经环合反应，调酸，得到化合物S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸。2根。
4、据权利要求1所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤A中，L谷氨酸与酸的摩尔比为101030，L谷氨酸与亚硝酸盐的摩尔配比为101020；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、类无机酸或C1C4一元脂肪酸、C2C6二元脂肪酸类有机酸中的至少一种；所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的至少一种；所述溶液所采用的溶剂选自水，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液；所述重氮化反应温度为1080，反应时间为28小时。3根据权利要求2所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合。
5、成方法，其特征在于，所述溶液所选取的溶剂为水。4根据权利要求1所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤B中，S丁酸内酯与氨的摩尔配比为1010200；氨解使用的氨选自氨气、液氨、浓氨水、甲醇氨溶液、乙醇氨溶液中的至少一种；所述氨解时的溶剂为强极性质子溶剂；所述碱置换反应所用的碱选自碱金属及碱土金属的氢氧化物及碳酸盐中的至少一种；所述氨解反应温度为1050；氨解反应时间为28小时。5根据权利要求4所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。6根据权利要求1所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其。
6、特征在于，所述步骤C中,S羟基戊二酸单酰胺钠盐与次卤酸盐摩尔配比为101030；S羟基戊二酸单酰胺钠盐与碱摩尔配比为102050；所述次卤酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙中的至少一种；所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐中的至少一种；反应温度为2050；反应时间为210小时。7根据权利要求1所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤D中,以S丁酸内酯计，S丁酸内酯与邻苯二甲酸酐摩尔配比为1008权利要求书CN104098502A2/2页310；调PH值所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、C1C4脂肪类有机酸中的至少一种；所述PH值调至712；反应温。
7、度为035；反应时间为520小时。8根据权利要求1所述的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤E中,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；反应温度为80150；反应时间为26小时。权利要求书CN104098502A1/6页4一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法技术领域0001本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法。背景技术0002阿米卡星是第三代半合成氨基糖苷类抗生素，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等据有较强的药理作用，又具有低耳毒性、低肾毒性等优势，是我国临床广泛应用的抗生素之。
8、一。0003S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸（结构式如式，本申请中简称“PHBA”）是合成药物阿米卡星的重要中间体，目前国内外已有较多文献报道其合成方法。0004根据所使用的起始原料不同，其合成方法分为两种路线。0005方法一以L谷氨酸为起始原料的制备方法，如文献精细化工1997,145,46，又如公开号为CN1066842的中国专利。它们报道了该化合物侧链S4氨基2羟基丁酸的制备方法，即以L谷氨酸为原料，经重氮化反应后环合成内酯，氨解反应，HOFFMAN降解反应得S4氨基2羟基丁酸钠，经酸性离子交换树脂分离得到重要中间体S4氨基2羟基丁酸。它们的共同点是在制备该中间体时都需经过13次离子交换树脂的。
9、分离纯化，收率最高至736（以L谷氨酸计）。而文献中国现代应用药学1997,145,40；TETRAHEDRONLETTERS2002,4327,4747则报道了，用纯化后的固体S4氨基2羟基丁酸与邻苯二甲酸酐在熔融状态下或三乙胺催化下甲苯回流去水，缩合反应得S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸，收率最高至75，含量92（归一法）。其反应式如下所示将上述两类文献报道的两段工艺合起来计算，方法一的PHBA最高收率为55，纯度为92。0006方法二以L苹果酸为原料，经酯化反应，NABH4还原反应，分子内成酯反应得S2羟基丁内酯，再与邻苯二甲酰亚胺反应得S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸，如文献ORGANICPREP。
10、ARATIONSANDPROCEDURESINTERNATIONAL1985,172,91。该路线第一步反应成单酯选择差，收率低，NABH4还原后杂质多，且NABH4价格昂贵，因其不适宜工业化生产从而工业上较少采用该方法。方法二的反应式如下所示说明书CN104098502A2/6页5即，目前国内外工业化生产采用的是上述的方法一。但是，如前所述，现有的文献报道“方法一”必须使用一次以上的强酸性离子交换树脂分离纯化中间体S4氨基2羟基丁酸，然后再用纯化后的S4氨基2羟基丁酸（一般含量在950980）与苯酐缩合制备S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸。而现有的工业化生产采用“方法一”需使用大量离子交换树脂,需。
11、使用大量的纯水，产生大量酸、碱废液。生产纯水、处理废液、浓缩离子交换过程中得到的大量的产品水溶液需要大量的电力,所以此方法工业化生产所需的能耗大，生产操作繁琐，效率低，环境污染严重,生产成本高。发明内容0007本发明的发明目的在于提供一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，以解决上述的能耗大、成本高、环境污染的问题。0008本发明采用的技术方案是这样的一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括如下述反应式的步骤结合上述的反应式，其具体步骤为A以L谷氨酸（A）为原料，在加入酸的酸性亚硝酸盐溶液中，经重氮化反应制得S丁酸内酯（B）；B由步骤A得到的（B）经氨解，碱置换反应得到S羟基戊二酸单酰。
12、胺钠盐（C）；C由步骤B得到的（C）经HOFFMAN降解反应得到S4氨基2羟基丁酸钠（D）的反应液；D由步骤C得到的（D）的反应液，调PH值后与邻苯二甲酸酐经氨解反应得到S23羧基3羟丙基氨基甲酰基苯甲酸二钠（E）；E由步骤D得到的（E），经环合反应，调酸，得到化合物S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸（I）。说明书CN104098502A3/6页60009作为优选的技术方案所述步骤A中，L谷氨酸与酸的摩尔比为101030，L谷氨酸与亚硝酸盐的摩尔配比为101020；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、类无机酸或C1C4一元脂肪酸、C2C6二元脂肪酸类有机酸中的至少一种；所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸。
13、钾中的至少一种；所述溶液所采用的溶剂选自水，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液；所述重氮化反应温度为1080，反应时间为28小时。0010作为进一步优选的技术方案所述溶液所选取的溶剂为水。采用水作为溶剂，更经济，更适合工业化生产。0011作为优选的技术方案所述步骤B中，S丁酸内酯与氨的摩尔配比为1010200；氨解使用的氨选自氨气、液氨、浓氨水、甲醇氨溶液、乙醇氨溶液中的至少一种；所述氨解时的溶剂为强极性质子溶剂；所述碱置换反应所用的碱选自碱金属及碱土金属的氢氧化物及碳酸盐中的至少一种。
14、；所述氨解反应温度为1050；氨解反应时间为28小时。0012作为进一步优选的技术方案所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。0013作为优选的技术方案所述步骤C中,S羟基戊二酸单酰胺钠盐与次卤酸盐摩尔配比为101030；S羟基戊二酸单酰胺钠盐与碱摩尔配比为102050；所述次卤酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙中的至少一种；所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐中的至少一种；反应温度为2050；反应时间为210小时。0014作为优选的技术方案所述步骤D中,以S丁酸内酯计，S丁酸内酯与邻苯二甲酸酐摩尔配比为100810；调PH值所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、C1C。
15、4脂肪类有机酸中的至少一种；所述PH值调至712；反应温度为035；反应时间为520小时。0015作为优选的技术方案所述步骤E中,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；反应温度为80150；反应时间为26小时。0016综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是本发明首次以L谷氨酸为原料经重氮化、水解、氨解、HOFFMAN降解制得的S4氨基2羟基丁酸不经纯化，直接用其合成S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸。与现有技术相比，本发明的方法不仅解决了制备中间体S4氨基2羟基丁酸过程中，多次使用离子交换树脂分离、纯化产品带来的操作繁琐和高能耗及环境污染重的问题。
16、，而且将各步反应有机的结合在一起，全盘考虑整个工艺，减少了许多蒸馏及纯化过程，使整个工艺得到了极大的简化，保证了产品总收率大于60，所得产物含量大于990（外标法），光学纯度大于990（现有工艺产品含量为970，光学纯度为970），质量稳定，反应条件温和、“三废”污染少，制备成本低、适合S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的工业化制备。具体实施方式0017下面对本发明作详细的说明。说明书CN104098502A4/6页70018为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。0019实施例。
17、1一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括以下步骤（1）S丁酸内酯的制备的制备在反应瓶中加入600G水，搅拌下依次加入330G盐酸，147GL谷氨酸（按含量折纯），溶解后，缓慢滴加NANO2溶液（1035GNANO2，400G水配制），控制于35小时由于反应放热，冷却环境很难每次保持一致，滴加时间也较难控制在一特定时间，在此时间段内滴完均不影响反应加完，滴加完毕，4045继续反应05小时；停止反应，减压蒸除水，冷却至室温，残余物用65G2乙酸乙酯萃取，减压蒸去乙酸乙酯得S丁酸内酯135G，含量891，收率925；（2）S羟基戊二酸单酰胺钠盐的制备将6000G甲醇氨溶液降温至10以下，搅拌。
18、下分批加入S丁酸内酯135G，加毕，继续反应35小时，待内酯溶解完毕后，减压除氨至PH810，随后，维持负压滴加质量百分比浓度为30NAOH溶液，置换铵盐，使溶液的PH值维持在PH79，除完氨后，得S羟基戊二酸单酰胺钠水溶液，直接用于下步反应；（3）S4氨基2羟基丁酸钠的制备将S羟基戊二酸单酰胺钠水溶液降温至0以下，滴加6403GNACLO/NAOH溶液，控制温度0以下，滴加完毕，继续反应2小时，维持反应液PH14，然后升温至5055反应30分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液破坏剩余NACLO，得S4氨基2羟基丁酸钠水溶液，浓缩水溶液,所得产物溶液直接用于下步反应；（4）S23羧基3羟丙基氨。
19、基甲酰基苯甲酸二钠制备上步反应产物加入400ML反应溶剂异丙醇,用盐酸调节PH值后，分批加入邻苯二甲酸酐10405G，加毕，继续搅拌反应12小时，停止反应，反应液不经处理，直接用于下步反应；（5）S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的制备上步反应液减压蒸除水所得溶液回收套用,残余物中加入N,N二甲基甲酰胺950G，搅拌下，升温至100120，保温反应5小时，停止反应，减压蒸去溶剂，残余物中加入900G纯水，用硫酸调PH2，缓慢搅拌析晶至10；析晶完全后，过滤，滤饼用纯水洗涤2次，得S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸粗品1359G（含量9939，外标），粗品用纯水重结晶得1505G精制品，含量9950（HPLC，。
20、外标法），9932EE，收率600（以L谷氨酸计）。0020实施例2一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括以下步骤（1）S丁酸内酯的制备的制备在反应瓶中加入600G水，搅拌下依次加入541G硫酸，147GL谷氨酸（按含量折纯），溶解后，缓慢滴加NANO2溶液（1035GNANO2，400G水配制），控制于35小时加完，滴加完毕，4045继续反应05小时；停止反应，减压蒸除水，冷却至室温，残余物用65G2乙酸乙酯萃取，减压蒸去乙酸乙酯得S丁酸内酯140G，含量891，收率959；说明书CN104098502A5/6页8（2）S羟基戊二酸单酰胺钠盐的制备将3143G25的氨水溶液降温至10。
21、以下，搅拌下分批加入S丁酸内酯135G，加毕，继续反应35小时，待内酯溶解完毕后，减压除氨至PH810，随后，维持负压滴加质量百分比浓度为32的K2CO3，置换铵盐，使溶液的PH值维持在PH79，除完氨后，得S羟基戊二酸单酰胺钠水溶液，直接用于下步反应；（3）S4氨基2羟基丁酸钠的制备将S羟基戊二酸单酰胺钠水溶液降温至0以下，滴加6403GNACLO/NAOH溶液，控制温度0以下，滴加完毕，继续反应2小时，维持反应液PH14，然后升温至5055反应30分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液破坏剩余NACLO，得S4氨基2羟基丁酸钠水溶液，浓缩水溶液,所得产物溶液直接用于下步反应；（4）S23羧基。
22、3羟丙基氨基甲酰基苯甲酸二钠制备上步反应产物加入400ML乙醇,用盐酸调节PH值后，分批加入邻苯二甲酸酐10405G，加毕，继续搅拌反应12小时，停止反应，反应液不经处理，直接用于下步反应；（5）S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的制备上步反应液减压蒸除水所得溶液回收套用,残余物中加入二氧六环900G，搅拌下，升温至100120，保温反应5小时，停止反应，减压蒸去溶剂，残余物中加入900G纯水，用乙酸调PH2，缓慢搅拌析晶至10；析晶完全后，过滤，滤饼用纯水洗涤2次，得S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸粗品1359G（含量9941，外标），粗品用纯水重结晶得1530G精制品，含量9951（HPLC，外标法），。
23、9938EE，收率610（以L谷氨酸计）。0021实施例3一种S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括以下步骤（1）S丁酸内酯的制备的制备将204KG纯水和327KG2N硫酸由底阀抽入反应釜，搅拌下加入524KGL谷氨酸，滴加352KG亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后于4045保温反应2小时。减压浓缩至无馏分馏出，加入55KG乙酸乙酯，萃取，浓缩萃取液至干得S丁酸内酯600KG含量891，收率959；（2）S羟基戊二酸单酰胺钠盐的制备将400KG25的氨水溶液投入反应釜中，降温至10以下，搅拌下分批加入S丁酸内酯60KG，加毕，继续反应35小时，待内酯溶解完毕后，减压除氨至PH810，随后，维持负。
24、压滴加30NAOH溶液，置换铵盐，使溶液的PH值维持在PH79，除完氨后，得S羟基戊二酸单酰胺钠水溶液，直接用于下步反应；（3）S4氨基2羟基丁酸钠的制备将S羟基戊二酸单酰胺钠水溶液降温至0以下，滴加240KGNACLO/NAOH溶液，控制温度0以下，滴加完毕，继续反应2小时，维持反应液PH14，然后升温至5055反应30分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液破坏剩余NACLO，得S4氨基2羟基丁酸钠水溶液，浓缩水溶液,所得产物溶液直接用于下步反应；（4）S23羧基3羟丙基氨基甲酰基苯甲酸二钠制备上步反应产物釜加入500KG乙醇,用盐酸调节PH值后，分批加入邻苯二甲酸酐说明书CN104098502A6/6页9900KG，加毕，继续搅拌反应12小时，停止反应，反应液不经处理，直接用于下步反应；（5）S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸的制备上步反应液减压蒸除水所得溶液回收套用,残余物中加入甲苯1000KG，搅拌下，升温至100120，保温反应5小时，停止反应，减压蒸去溶剂，残余物中加入900G纯水，用盐酸调PH2，缓慢搅拌析晶至10；析晶完全后，过滤，滤饼用纯水洗涤2次，得S羟基N邻苯二甲酰氨基丁酸粗品1359G（含量9932，外标），粗品用纯水重结晶得50KG精制品，含量9946（HPLC，外标法），9919EE，收率600（以L谷氨酸计）。说明书CN104098502A。