本发明涉及一种含有烟碱的吸入式制剂的剂量方案，以及用于递送所述剂量方案的装置。
吸烟是与烟碱造成的愉悦感相关的成瘾行为，并且为吸烟者的习惯和仪式所强化。这些属性结合使得放弃吸烟非常困难，尽管烟草的一氧化碳、焦油和其他燃烧产物对于健康具有大量不良影响。不是烟碱自身，而是烟草烟雾的副产物对健康有害。
当前市面上存在大量在有效的烟碱替代疗法(NRT)中使用的戒烟辅助用具，如烟碱皮肤贴片、含烟碱口香糖、烟碱盒和烟碱吸入器。这些辅助用具试图实现烟草烟雾所提供的血液烟碱含量的升高，而不存在相关的危险的副产物。在各种模式的NRT中，烟碱吸入器最接近地复刻了吸烟的仪式。一类烟碱吸入器被命名为“气化器”或“电子烟”。在电子“e”香烟中，正如常规烟草香烟的情况一样，烟碱必须被加热，以经口递送至使用者(在常规香烟的情况下引起燃烧，或者在e香烟的情况下引起气化)。这种加热导致产生如醛、酮、亚硝胺和重金属等有害副产物，通过吸入，它们随后也被递送至使用者。因此，使用e香烟作为NRT存在潜在的健康后果。
在市场上已有不需要气化的烟碱吸入器。这些吸入器在聚乙烯多孔塞中提供烟碱制剂，例如吸入器。多孔塞吸入器可用在10mg或15mg的料盒中，然而烟碱的递送剂量显著低于该料盒内提供的量。这是因为在正常使用时，很多烟碱仍然吸附在聚乙烯塞上。例如，在20分钟的深入使用后，平均4mg烟碱从10mg料盒中释放(Hukkanen等，Pharmacol.Rev.2005,57,79)。然而，从多孔塞吸入器料盒中递送的烟碱剂量的分布是高度可变的。每个料盒递送的剂量为1.3mg～6.2mg。此外，来自聚乙烯塞的烟碱释放曲线具有高度的温度相关性。温度每增加10℃，递送的剂量增加35％。
由于烟碱的药代动力学特征，当通过多孔塞吸入器递送给使用者时，这种类型的吸入器需要多达一天12个10mg料盒或者多达一天6个15mg料盒的剂量方案，以缓解与烟碱依赖相关的烟瘾。以如此高的频率使用如此高强度的烟碱制剂增加了安全问题。鉴于递送的烟碱剂量的高度可变性及其温度相关性，存在以下风险：在高温环境(例如37℃以上的温度)下，在需要缓解烟瘾的剂量方案下使用多孔塞吸入器可能导致大于60mg的总每日递送剂量。如此高水平的每日烟碱摄入会冒有让使用者暴露于有毒甚至致死剂量的烟碱的风险：烟碱的最小致死剂量据报道为低至30mg。在烟碱代谢受损的使用者中，此风险加剧。此外，使用由多孔塞吸入器提供的很高且不一致的烟碱剂量可导致高烟碱血浆浓度，最终导致长期烟碱依赖和低戒烟成功率。
对于提供克服现有技术中固有问题的吸入式NRT的剂量方案存在需求。
本发明提供了用于NRT的改善的制剂、治疗应用和剂量方案。因此，本发明提供了包含吸入式烟碱制剂的日剂量的剂量方案，供用于(1)在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾的方法，或(2)在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的戒断症状的方法，或(3)在对象中减少或防止吸入的烟草烟雾消耗的方法，其中日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾的方法的经口吸入式制剂，其包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂，其中在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量，该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用，所述仿真香烟具有壳体、被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀，并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
本文所限定的各方面或实施方式可以与任何其他方面或实施方式相结合，除非明确指出了相反的情况。特别是，被指明为优选或有利的任何特征可以与一个或多个任何其他被指明为优选或有利的特征相结合。
出乎意料地发现，本发明的吸入式烟碱制剂对使用者递送的烟碱剂量高度一致，当以本发明的方式使用时，其能够使用比已知经口吸入式NRT模式更低剂量的烟碱来缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾。当根据本发明的剂量方案施用时，本发明保护的制剂能够复制许多与吸烟有关的仪式，其对施用烟碱的生理效应提供了心理上的促进。这能够使用比现有口服吸入式烟碱制剂已知的剂量方案中达到相同水平的缓解所需的更少量的烟碱来有效地缓解与烟草依赖有关的烟瘾或戒断症状。
此外，通过本剂量方案的每次吸入递送的剂量通常是均一的，且是非温度相关的。因此，可以提供足以缓解或预防烟瘾而不使使用者暴露于超过60mg/天的潜在可递送剂量的剂量方案。
在本发明的另一方面中，提供了一种用于在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的戒断症状的方法的经口吸入式制剂，其包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂，其中，在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量，该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用，所述仿真香烟具有壳体、被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀，并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
在本发明的另一方面中，提供了一种用于在对象中减少或防止吸入的烟草烟雾的消耗的方法的经口吸入式制剂，其包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂，其中，在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量，该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用，所述仿真香烟具有壳体、被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀，并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
本发明的另一个实施方式是一种在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾的方法，所述方法包括向对象施用包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂的经口吸入式制剂的步骤，其中，在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量，该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用，所述仿真香烟具有壳体、被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀，并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
本发明的另一个实施方式是一种在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的戒断症状的方法，所述方法包括向对象施用包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂的经口吸入式制剂的步骤，其中，在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量，该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用，所述仿真香烟具有壳体、配置有接收和包含来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀，并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
本发明的另一个实施方式是一种在对象中减少或防止吸入的烟草烟雾的消耗的方法，所述方法包括向对象施用包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂的经口吸入式制剂的步骤，其中，在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量，其中，该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用，所述仿真香烟具有壳体、被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀，并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。
本文所使用的术语“直径”包括液滴的最大维度。本文中所述的液滴直径可以利用Malvern Spraytec装置测量。
本文中使用的术语“Dv10”是指下述液滴直径：制剂中不超过10体积％的液滴具有比其小的直径。本文中使用的术语“Dv50”是指下述液滴直径：制剂中不超过50体积％的液滴具有比其小的直径。本文中使用的术语“Dv90”是指下述液滴直径：制剂中不超过90体积％的液滴具有比其小的直径。Dv10、Dv50和Dv90值可以使用Malvern Spraytec装置确定。
本文中使用的术语“烟碱游离碱”是指在高pH水平，即在高于7的pH水平，占主导地位的烟碱的形态。
本文中使用的术语“Cmax”是指在对象血液中化合物(此情况下为烟碱)的最大测量浓度。
本文中使用的术语“tmax”是指从施用化合物起至达到Cmax所耗用的时间。
本文中使用的术语“患者”、“对象”和“使用者”可互换使用，指的是施用NRT的动物，优选人类。
术语“可递送的日剂量”是指在超过24小时的过程中对使用者肺部施用的烟碱的累积量。根据本发明的多个方面，通过两个装置之间的压力梯度的作用，吸入式制剂从加压容器中释放到仿真香烟的贮存器中。考虑到补充过程中制剂的逸出，烟碱的可递送日剂量是通过仿真香烟空贮存器的反复装料从加压容器可以转移至使用者的烟碱量。
当介绍本公开内容的要素或其优选实施方式时，冠词“a”、“an”、“the”和“said”意在表示存在一个(种)或多个(种)要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在是包容性的，并且表示除所列要素外还可以存在另外的要素。
根据本发明的一个实施方式，一个或多个加压容器内所包含的日剂量中的烟碱或其药用可接受盐的总含量为0.2mg以上并且不超过75mg、70mg、65mg、60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9.5mg、9mg、8.5mg、8mg、7.5mg、7mg、6.5mg、6mg、5.5mg、5mg、4.5mg 4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.45mg、0.4mg、0.35mg、0.3mg或0.25mg。
在本发明的一个实施方式中，烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量为一个或多个加压容器中提供的吸入式制剂内所含的烟碱或其药用可接受盐的总剂量的至少60％，优选至少70％，更优选至少75％。
在本发明的一个方面中，吸入式制剂的日剂量包括可递送日剂量为0.2mg以上，并且不超过60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9.5mg、9mg、8.5mg、8mg、7.5mg、7mg、6.5mg、6mg、5.5mg、5mg、4.5mg、4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.45mg、0.4mg、0.35mg、0.3mg、0.25mg或0.2mg。在优选实施方式中，可递送日剂量为40mg以下，优选为20mg以下，更优选为18mg以下。
本发明的制剂、装置、施用模式和方案的特别优势为其不包含或产生已知在烟草烟雾中存在的有害化学物质，所述有害化学物质除了对使用者有毒之外，还对未出生的胎儿或哺乳的婴儿极其有害。因此，本文所述的制剂、装置、施用模式和方案在妊娠或哺乳期的对象中提供对与烟草依赖相关的烟瘾的有效治疗。因此，在本发明的一个实施方式中，提供了本文所述的用于在妊娠对象或哺乳期对象中缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾的方法的制剂、装置、施用模式和剂量方案。在本发明的另选实施方式中，提供了本文所述的用于在妊娠对象或哺乳期对象中缓解或预防与烟草烟雾相关的戒断症状的方法的制剂、装置、施用模式和剂量方案。在本发明的另选实施方式中，提供了本文所述的用于在妊娠对象或哺乳期对象中减少或防止吸入的烟草烟雾的消耗的方法的制剂、装置、施用模式和剂量方案。
在本发明的一个实施方式中，对象自由地自我施用一定剂量，该剂量低于本文提供的日剂量，并且本文描述的日剂量为最大日剂量。
在本发明的一个方面中，烟碱或其药用可接受盐的可递送剂量基本上是温度不相关的。在本发明的一个实施方式中，在约15℃～约50℃，优选约20℃～约30℃的温度范围内，可递送剂量保持不变。因此，在本发明的一个实施方式中，本发明的方法和剂量方案在50℃以下，优选37℃以下，更优选30℃以下的温度进行施用。
在本发明的实施方式中，加压容器可以包含约2mg～约30mg、或约2mg～约25mg、或约2mg～约20mg、或约3mg～约19mg、或约4mg～约18mg、或约5mg～约17mg、或约6mg～约16mg、或约7mg～约15mg或约8mg～约14mg、或约8mg～约13mg、或约8mg～约12mg、或约8mg～约11mg、或约9mg～约10mg的烟碱或其药用可接受盐。在优选实施方式中，加压容器可以包含约15mg～约20mg，优选约16mg～约18mg，更优选约17mg～约18mg的烟碱或其药用可接受盐。在另选的优选实施方式中，加压容器可以包含约7mg～约14mg，优选约8mg～约13mg，更优选约11mg～约12mg的烟碱或其药用可接受盐。在另选的优选实施方式中，加压容器可以包含约2mg～约7mg，优选约3mg～约6mg，更优选约4mg～约5mg的烟碱或其药用可接受盐。
根据本发明，通过加压容器提供的烟碱或其药用可接受盐的可递送剂量为加压容器内所含的烟碱或药用可接受盐的总量的至少60％，优选至少70％，更优选至少75％，更优选至少78％。
在特别优选的实施方式中，加压容器包含约16mg～约18mg的烟碱或其药用可接受盐，并且提供的可递送剂量为加压容器内所含的烟碱或其药用可接受盐的总量的至少75％，优选至少78％。在另选的优选实施方式中，加压容器包含约11mg～约12mg的烟碱或其药用可接受盐，并且提供的可递送剂量为加压容器内所含的烟碱或其药用可接受盐的总量的至少75％，优选至少78％。在另选的优选实施方式中，加压容器包含约4mg～约5mg的烟碱或其药用可接受盐，并且提供的可递送剂量为加压容器内所含的烟碱或其药用可接受盐的总量的至少75％，优选至少78％。
所述一个或多个加压容器可以由本发明的吸入式制剂的递送日剂量所需的数量的加压容器构成。在本发明的优选实施方式中，总烟碱含量为在两个加压容器中提供的本发明的递送的日剂量。在另一个优选实施方式中，加压容器包含约2mg～约7mg的烟碱或其药用可接受盐，在5个加压容器或作为另选在4个加压容器中提供吸入式制剂的递送的日剂量。
在本发明的一个实施方式中，加压容器包含约5次装料～约40次装料，其中，装料为填充仿真香烟贮存器所需的一定量的吸入式制剂。在优选实施方式中，加压容器包含吸入式制剂的约10次装料～约35次装料，或约15次装料～约30次装料，或约17次装料～约25次装料。在优选实施方式中，加压容器包含吸入式制剂的约20次装料。
在本发明的一个实施方式中，每次装料包含约0.1mg～1mg的烟碱或其药用可接受盐，或者约0.2mg～0.9mg、或约0.3mg～0.8mg、或约0.3mg～0.7mg、或约0.4mg～0.6mg、或约0.4mg～0.5mg、或约0.4～0.6mg的烟碱或其药用可接受盐。在优选实施方式中，每次装料包含约0.66mg～0.69mg的烟碱或其药用可接受盐，或约0.43mg～0.45mg的烟碱或其药用可接受盐，或约0.21mg～0.23mg的烟碱或其药用可接受盐。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明对仿真香烟施用的第一装料包含比第二及后续装料更少的烟碱。因此，在本发明的一个实施方式中，第一装料包含小于约1mg的烟碱或其药用可接受盐，优选小于约0.43mg，更优选约0.02mg～0.3mg。在这些实施方式中，第二及后续装料可以包含约0.1mg～1mg的烟碱或其药用可接受盐，或约0.2mg～0.9mg、或约0.3mg～0.8mg、或约0.3mg～0.7mg、或约0.4mg～0.6mg、或约0.4mg～0.5mg、或约0.4～0.6mg的烟碱或其药用可接受盐，条件是第一装料的烟碱含量小于第二及后续装料。在优选实施方式中，第一装料包含比第二及后续装料更少的烟碱或其药用可接受盐，其中第二及后续装料包含约0.66mg～0.69mg的烟碱或其药用可接受盐，或约0.43mg～0.45mg的烟碱或其药用可接受盐，或约0.21mg～0.23mg的烟碱或其药用可接受盐。
在本发明的优选实施方式中，每次装料包含约5次～15次吸入，优选约6次～12次吸入，更优选约7次～10次吸入，更优选约8次吸入或约9次吸入。在优选实施方式中，每次装料以约1次吸入/0.05分钟～1次吸入/2分钟，优选约1次吸入/0.1分钟～1次吸入/1分钟，优选约1次吸入/0.2分钟～1次吸入/0.5分钟，更优选约1次吸入/0.25分钟的速率被消耗。在本发明的优选实施方式中，每次装料在至多10分钟、或至多6分钟、或至多5分钟，优选至多4分钟，更优选至多3分钟，更优选至多2分钟的时间内被消耗。
在本发明的优选实施方式中，经口吸入式制剂包含：
烟碱或其药用可接受衍生物或盐；
抛射剂；
一元醇；和
二醇和/或二醇醚，
其特征在于，一元醇:二醇和/或二醇醚的重量比为6:1～1:1。
二醇和/或二醇醚辅助制剂中烟碱或其药用可接受衍生物或盐的溶解。这避免了制剂中烟碱(或如糖精等其他添加剂，如果存在)的沉淀物的存在，这些沉淀物会在递送至使用者时引起刺激。另外，二醇或二醇醚的存在降低了烟碱随时间推移而发生的降解，从而提高了制剂的长期稳定性或“保存期限”。
一元醇具有比二醇或二醇醚更低的粘度。因此，与不存在一元醇的制剂相比，该制剂能够形成更小直径的液滴。本发明人已经出乎意料地发现，上述一元醇与二醇或二醇醚的比例使得制剂同时具有长期稳定性(例如，在2℃～40℃的温度以单相保持至少一周)和小液滴尺寸的理想组合。
有利的是，当具有这种一元醇:二醇或二醇醚的比例的烟碱制剂通过常规的加压计量吸入器(pMDI)递送至使用者时，制剂以液滴的形式递送，其中一些(例如，至少10体积％)具有小于10μm、通常小于5μm的直径。通常，液滴大部分(例如，至少50体积％)具有小于5μm的直径，通常基本上所有(例如，至少90体积％，或者甚至至少95体积％)液滴具有小于5μm的直径。有利的是，当经口施用时，尺寸小于10μm的液滴倾向于沉积在肺而不是例如口咽部中。因此，至少一些(例如，至少10重量％)、通常基本上所有(例如，至少90重量％)烟碱通过肺途径进入血液。这意味着，与现有技术的烟碱制剂相比，当经口吸入时，该制剂更能模仿传统香烟的药代动力学特征。由于该制剂可以通过口服施用并能模仿传统香烟的药代动力学特征，因此在NRT中使用或者作为休闲性吸传统香烟的替代物使用特别有效。
通常至少一些(例如，至少10体积％)液滴具有0.5μm～3μm的尺寸。这种液滴可以沉积在肺部深处，因此尤其能够通过肺部途径进入血液。通常至少一些(例如，至少10体积％)液滴具有0.4μm～0.5μm的直径。这些液滴尤其能够模仿传统香烟的药代动力学特征，因为传统香烟烟雾具有0.4μm～0.5μm的平均粒径。
当通过下述仿真香烟之一将本发明的制剂递送至使用者时，液滴会表现出以下液滴尺寸特征：
Dv 90小于20μm，通常小于5μm，更通常小于3μm，进而更通常小于2.9μm，和/或
Dv 50小于6μm，通常小于0.8μm，更通常小于0.7μm，进而更通常小于0.6μm，和/或
Dv 10小于2μm，通常小于0.3μm，更通常小于0.25μm，进而更通常小于0.2μm。
该特定液滴尺寸特征与烟草烟雾的粒径特征相似。因此，递送的制剂的药代动力学特征接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征。特别是，制剂向使用者的递送产生了具有较短tmax(即，从第一次吸入至最高烟碱-血浆水平的时间)的高烟碱浓度的扩展峰。因此，所述制剂对于在NRT中的使用是高度有效的，并且能够以比NRT的其它吸入式模式更低的烟碱剂量有效缓解与烟草依赖相关的烟瘾或与烟草依赖相关的戒断症状。
可以采用任何适当的烟碱来源。例如，烟碱可以是烟碱游离碱、烟碱衍生物和/或烟碱盐。当采用烟碱游离碱时，其可以以液体形式使用。当采用烟碱盐时，其可以以溶液形式使用。适当的烟碱盐包括由以下酸形成的盐：乙酸、丙酸、1,2-丁酸、甲基丁酸、戊酸、月桂酸、棕榈酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、褐藻酸、盐酸、氯铂酸、硅钨酸、丙酮酸、谷氨酸和天冬氨酸。其他烟碱盐，如二酒石酸烟碱脱水物，也可以使用。可以采用两种以上烟碱盐的混合物。烟碱盐也可以处于脂质体胶囊化。这种胶囊化可使制剂的烟碱浓度进一步提高，而不发生烟碱沉淀。本文使用的烟碱或其药用可接受盐的重量是指烟碱的游离碱形式。因此，当采用烟碱盐时，应当计算游离碱重量的摩尔当量。
如上所述，一元醇:二醇或二醇醚的重量比产生稳定性和理想的液滴尺寸特征的组合。优选的是，一元醇:二醇或二醇醚的重量比为5:1～1.5:1，优选为4:1～2:1，更优选为3:1～2.5:1，进而更优选为约2.8:1。
二醇和/或二醇醚可以选自丙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇(PEG)，或者其两种以上的组合。适当的是，聚乙二醇可以具有小于20,000g/mol的分子量。适当的聚乙二醇的一个实例是PEG 400。优选的是，二醇或二醇醚为丙二醇。丙二醇为制剂提供特别理想的液滴尺寸特征，并提供赋形剂的增强的溶剂化，以及降低赋形剂的分解。优选的是，基于制剂的总重，制剂包含0.1重量％～2重量％的丙二醇，优选0.1重量％～1重量％、更优选0.2重量％～0.5重量％、进而更优选0.25重量％～0.4重量％，甚至更优选约0.34重量％。已知丙二醇对于人类使用是安全的，但是据报道，长时间接触高水平的吸入丙二醇可导致白细胞计数的减少。因此，在本发明的一个实施方式中，一个或多个加压容器包含的丙二醇可递送日剂量小于1000mg，优选小于500mg，更优选小于200mg，更优选小于150mg。
优选的是，一元醇为乙醇。与二醇或二醇醚相比，乙醇具有特别低的粘度，因此在使制剂形成较小直径的液滴方面尤其有效。另外，乙醇廉价，相对无害并且容易获取。优选的是，基于制剂的总重，制剂包含0.5重量％～1.5重量％乙醇，优选0.7重量％～1.3重量％，更优选0.9重量％～1重量％，进而更优选约0.95重量％。
优选的是，制剂还包含人TAS2R苦味受体激动剂。人TAS2R苦味受体激动剂的使用诱导支气管扩张，引起递送相关的咳嗽水平降低。因此，由于其引起非常小的刺激，使用者更能忍受制剂。
人TAS2R苦味受体激动剂可以是天然化合物或合成化合物。适合的天然化合物的实例包括苦艾素、芦荟素、苦杏苷、穿心莲内酯、乔木素、小白菊内酯衍生物(Arglabin)、南艾蒿烯內酯(Artemorin)、樟脑、苦香碱(Cascarillin)、蓟苦素、克里斯波利德(Crispolide)、乙基吡嗪、法卡林二醇(Falcarindiol)、水杨醛葡糖甙、葎草酮异构体、柠檬苦素、诺斯卡品罂粟碱、小白菊内酯、苦木素、芥子甙(Sinigrin)和硫胺。适合的合成化合物的实例包括乙酰舒泛钾、安息香、卡立普多、氯喹、色甘酸、氨苯砜、苯甲酸地那铵、二甲基硫代甲酰胺、苯海拉明、二乙烯基亚砜、法莫替丁、糖精、苯甲酸钠和环己氨磺酸钠。
优选的是，人TAS2R苦味受体激动剂为糖精。糖精可特别有效地作为人TAS2R苦味受体激动剂，可以易溶于制剂中，易于获取，并为制剂提供所需的味道特征。优选的是，烟碱或其药用可接受衍生物或盐:糖精的重量比为12:1～5.5:1，优选为11:1～6:1，更优选为10:1～7:1，进而更优选为9.5:1～8:1，甚至更优选为约8.75:1。较低水平的糖精导致制剂具有不可接受的耐受性。较高水平的糖精产生可接受的耐受性，但是是不利的，因为该糖精水平可能导致在制剂中形成糖精的沉淀物，这在将制剂施用于使用者时可能造成刺激，或者在将制剂引入仿真香烟时可能造成堵塞。这样的比例也为制剂提供优化的味道特征。
抛射剂可以是氢氟烃，优选氢氟烷，进而更优选1,1,2,2-四氟乙烷(HFA-134a)或1,1,1,2,3,3-七氟丙烷(HFC-227)。这些化合物可特别有效地作为抛射剂，并且对于人体不具有副作用。
基于制剂的总重，制剂可以包含至少60重量％抛射剂，优选90重量％～99.5重量％，优选96重量％～99重量％，更优选98重量％～99重量％。抛射剂优选为液化的。
制剂可以还包含调味剂成分。烟碱具有苦涩而持久的味道，其通常可以引起燃烧的味觉。调味剂成分的使用可以掩盖此味道。适当的调味剂成分包括通常添加于烟草产品的调味剂成分。实例包括类胡萝卜素产品、醇、醛、酯和δ-内酯调味剂成分。适当的类胡萝卜素产品包括β-紫罗酮、α-紫罗酮、β-大马酮、β-大马烯酮、氧代-依杜兰(edulan I)、、氧代-依杜兰II、茶香螺酮、4-氧-β-紫罗酮、3-氧-α-紫罗酮、二氢猕猴桃内酯(dihydroactinodiolide)、4-氧异佛乐酮、藏花醛、β-环柠檬醛。适当的链烯醇包括C4～C10链烯醇，优选C5～C8链烯醇。具体实例包括：顺式-2-戊烯-1-醇、顺式-2-己烯-1-醇、反式-2-己烯-1-醇、反式-2-己烯-1-醇、顺式-3-己烯-1-醇、反式-3-己烯-1-醇、反式-2-庚烯-1-醇、顺式-3-庚烯-1-醇、反式-3-庚烯-1-醇、顺式-4-庚烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、顺式-3-辛烯-1-醇、顺式-5-辛烯-1-醇、1-辛烯-3-醇和3-辛烯-2-醇。适当的醛包括苯甲醛、葡萄糖和肉桂醛。适当的酯包括己酸烯丙酯、乙酸苄酯、乙酸冰片酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、肉桂酸乙酯、甲酸乙酯、庚酸乙酯、异戊酸乙酯、乳酸乙酯、壬酸乙酯、戊酸乙酯、乙酸香叶酯、丁酸香叶酯、乙酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸芳樟酯、丁酸芳樟酯、甲酸芳樟酯、乙酸甲酯、氨茴酸甲酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲基苄酯、丁酸甲酯、肉桂酸甲酯、戊酸甲酯、乙酸甲基苯酯、水杨酸甲酯(冬青油)、辛酸壬酯、乙酸辛酯、丁酸辛酯、乙酸戊酯(amyl acetate、pentyl acetate)、己酸戊酯、戊酸戊酯、乙酸丙酯、异丁酸丙酯、丁酸松油醇酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、戊酸乙酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、辛酸乙酯、壬酸乙酯、癸酸乙酯、十二烷酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸乙酯。适当的δ-内酯调味剂成分包括δ-己内酯、δ-辛内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、δ-十一内酯、δ-十二内酯、马索亚内酯、茉莉内酯和6-戊基-α-吡喃酮。调味剂成分可以起到遮掩烟碱令人不快的味道的作用。
调味剂成分优选为薄荷醇和/或香草醛。薄荷醇与糖精一起存在降低了使用者经受的刺激。优选的是，基于制剂的总重，制剂包含至多0.1重量％薄荷醇，优选为0.01重量％～0.08重量％，更优选为0.02重量％～0.06重量％，进而更优选为0.03重量％～0.05重量％，甚至进而更优选为约0.04重量％。
基于制剂的总重，制剂可以包含0.001重量％～0.045重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为0.01重量％～0.045重量％，更优选为0.015重量％～0.04重量％，进而更优选为0.02重量％～0.035重量％，甚至进而更优选为0.025重量％～0.03重量％，最优选为约0.028重量％。这样的制剂提供与“低强度”烟碱香烟相似的效果。
基于制剂的总重，制剂可以包含0.04重量％～0.07重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为0.045重量％～0.065重量％，更优选为0.05重量％～0.06重量％，进而更优选为0.054重量％～0.058重量％，甚至进而更优选为约0.056重量％。这样的制剂提供与“中强度”烟碱香烟相似的效果。
基于制剂的总重，制剂可以包含0.065重量％～0.1重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为0.07重量％～0.095重量％，更优选为0.075重量％～0.09重量％，进而更优选为0.08重量％～0.088重量％，甚至进而更优选为约0.084重量％。这样的制剂提供与“高强度”烟碱香烟相似的效果。
基于制剂的总重，特别优选的制剂包含：
0.03重量％～0.05重量％的薄荷醇，优选为约0.04重量％，
0.25重量％～0.4重量％的丙二醇，优选为约0.34重量％，
0.9重量％～1重量％的乙醇，优选为约0.95重量％，
糖精，和
下述任一种：
(i)0.025重量％～0.03重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为约0.028重量％，或者
(ii)0.054重量％～0.058重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为约0.056重量％，或者
(iii)0.08重量％～0.088重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为约0.084重量％，
余量为HFA-134a，其中，烟碱与糖精的重量比为9.5:1～8:1，优选为约8.75:1。这样的制剂表现出上述优点的特别理想的组合。
优选的是，基于制剂的重量，总溶剂含量，即，一元醇和二醇和/或二醇醚的总含量，小于35重量％，优选小于6重量％，更优选为0.1重量％～2.5重量％。降低制剂的总溶剂含量使其粘度降低，这意味着更能形成更有利的液滴尺寸。
优选的是，基于制剂的总重，制剂包含小于0.01重量％的烟酸，更优选小于0.005重量％、进而更优选小于0.001重量％的烟酸。最优选的是，制剂基本不包含烟酸。烟酸的存在会导致制剂中形成沉淀物。
第一方面的制剂可以“由”上述成分“构成”。第一方面的制剂可以“由”上述成分与任何不可避免的杂质共同“构成”。制剂可以“基本上由”上述成分与对制剂的功能无显著影响的任意成分“构成”。
在另一方面中，本发明提供一种容纳用于本文所述方法的制剂的加压容器。
本发明另一方面的加压容器可以用于向使用者释放烟碱制剂的气流。例如，加压容器可以设置有将容器的内容物递送至使用者肺部的手段。
本发明的加压容器可以用于向使用者释放制剂，而无需单独的能源。例如，该制剂可以在无需基材的加热、材料的燃烧或者电池供能的电流的情况下释放。如上所述，这可以引起递送至使用者的有害副产物水平的降低。
本发明的加压容器可以采取加压罐的形式，例如，加压铝罐。该罐可以完全可回收和/或再使用。该罐可以根据需要由自动售货机或者容纳有所需制剂的较大容器在高压力梯度下补充。在一个实施方式中，该罐为AW5052铝罐。
加压容器能够将制剂作为雾化液滴的混合物配送。优选的是，混合物具有类似烟草烟雾的粒径分布。混合物可以具有蒸气或烟雾的外观。
加压容器可以加压至3×105Pa～1.5×107Pa、优选5×105Pa～2×106Pa、更优选5.5×105Pa～1×106Pa、进而更优选约6×105Pa的压力。
加压容器可以用于补充仿真香烟，特别是下述本发明一个方面的仿真香烟。
加压容器内容物可以包含16mg～18mg烟碱，优选约17.18mg烟碱；7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；1mg～3mg糖精，优选约1.963mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.15g HFA-134a。作为另外一种选择，加压容器内容物可以包含10mg～12mg烟碱，优选约11.45mg烟碱；7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；1.1mg～1.4mg糖精，优选约1.288mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.16g HFA-134a。作为另外一种选择，加压容器内容物可以包含5mg～7mg烟碱，优选约5.73mg烟碱；7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；0.5mg～0.8mg糖精，优选约0.654mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.16g HFA-134a。作为另外一种选择，加压容器内容物可以包含约7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；0.1mg～0.3mg糖精，优选约0.204mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.17g HFA-134a。
加压容器可以用于补充仿真香烟。这种“补充物”容器可以包含0.6mg～0.7mg烟碱，优选约0.672mg烟碱；0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.07mg～0.09mg糖精，优选约0.077mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约788.6g HFA-134a。作为另外一种选择，这种补充物可以包含0.4mg～0.5mg烟碱，优选约0.448mg烟碱；0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.04mg～0.06mg糖精，优选约0.051mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约788.9g HFA-134a。作为另外一种选择，每次补充物可以包含0.1mg～0.3mg烟碱，优选约0.224mg烟碱；0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.01mg～0.03mg糖精，优选约0.026mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约789.1g HFA-134a。作为另外一种选择，这种补充物可以包含约0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.007mg～0.009mg糖精，优选约0.008mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约789.4mg HFA-134a。
上述加压容器内容物中的烟碱当然可以用其药用可接受衍生物或盐代替。
在另一方面中，本发明提供一种仿真香烟装置(本文也称作仿真香烟)，其包括：
壳体；
在该壳体内的吸入式制剂的加压贮存器；
吸入式制剂由贮存器流出壳体的出口，该出口构造为从其排出液滴形式的吸入式制剂，至少一些所述液滴具有10μm以下的直径；和
用于控制该吸入式制剂流动通过该出口的出口阀，其中，该吸入式制剂如第一方面所述。
例如，出口可以被构造为从其排出液滴形式的吸入式制剂，至少1体积％的液滴具有10μm以下的直径。
优选的是，大部分液滴(例如，至少50体积％)具有10μm以下的直径，优选基本上所有液滴(例如，至少90体积％)具有10μm以下的直径。优选的是，至少一些液滴(例如，至少1体积％)具有5μm以下的直径，优选大部分液滴(例如，至少50体积％)具有5μm以下的直径，更优选基本上所有液滴(例如，至少90体积％)具有5μm以下的直径。
优选的是，出口阀为呼吸致动阀。
优选的是，该仿真香烟还包括从出口阀附近延伸至贮存器中的毛细管栓，其填充贮存器体积的至少50％，并被构造为将吸入式制剂向出口芯吸。
优选的是，该仿真香烟具有呼吸致动阀，并且壳体具有出口端和相反端，并且该仿真香烟还包括：
制剂流路，其用于使制剂从贮存器沿该流路流动并流出位于壳体的出口端的出口；
在壳体内的柔性隔板，其界定从空气入口至位于壳体的出口端的空气出口的空气流路；
阀元件，其可随隔板移动并通过偏置力而偏置至其关闭制剂流路的位置；
其中，出口端的吸力引起经过空气流路的流动，其在阀元件上提供压差，由此相对于偏置力提升阀元件，从而打开制剂流路；并且
其中，偏置力设置成一旦吸力停止则关闭制剂流路。
优选的是，仿真香烟具有呼吸致动阀，并且呼吸致动阀为位于出口与贮存器之间的非计量阀，呼吸致动阀包括从贮存器延伸至出口端的流路(该流路的至少一部分是可变形管)和夹持部件，所述夹持部件夹紧在无吸力施加于该装置时关闭的可变形管，并且在出口施加吸力时释放该管以打开流路，从而提供从贮存器至出口的不间断的流动。该仿真香烟在下文中称作“夹管阀”仿真香烟。
优选的是，该仿真香烟还包括与贮存器连通的补充阀，贮存器可以通过该补充阀而进行补充。该仿真香烟可以由本发明第二方面的加压容器补充。
优选的是，在贮存器的尺寸、贮存器内的压力和出口在其最窄点处的尺寸被设置为当出口阀完全打开时，贮存器将在少于30秒内排放。
优选的是，仿真香烟被构造为从其排出制剂液滴，其中至少97体积％的液滴具有小于10μm的直径，优选为至少98体积％，更优选为至少98.5体积％，进而更优选为至少99体积％。直径小于10μm的液滴沉积在肺中，意味着提供了类似传统香烟的药代动力学特征。
优选的是，仿真香烟被构造为从其排出具有以下尺寸特征的制剂液滴：
Dv 90小于20μm，优选小于5μm，更优选小于3μm，进而更优选小于2.9μm，和/或
Dv 50小于6μm，优选小于0.8μm，更优选小于0.7μm，进而更优选小于0.6μm，和/或
Dv 10小于2μm，优选小于0.3μm，更优选小于0.25μm，进而更优选小于0.2μm。
因此，在一个实施方式中，仿真香烟被构造为排出具有以下尺寸特征的液滴：Dv 90<20μm，Dv 50<6μm并且Dv 10<2μm；优选具有以下尺寸特征：Dv 90<5μm，Dv 50<0.8μm并且Dv 10<0.3μm；更优选具有以下尺寸特征：Dv 90<3μm，Dv 50<0.7μm和Dv 10<0.25μm；进而更优选具有以下尺寸特征：Dv 90<2.9μm，Dv 50<0.6μm并且Dv 10<0.2μm。
这种尺寸特征类似于传统香烟，意味着所提供的药代动力学特征接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征。
该仿真香烟可以为使用者提供至多15ng/ml、通常2ng/ml～10ng/ml或者甚至4ng/ml～8ng/ml的烟碱动脉Cmax。大于约2ng/ml的Cmax值为使用者提供吸传统香烟时所体验的“冲头(head rush)”。
仿真香烟可以为这些Cmax值提供10秒～20分钟、通常5分钟～15分钟，通常约12分钟的tmax。与现有技术的仿真香烟装置相比，这样的tmax值更接近传统香烟所表现出的值。因此，本发明更接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征，因此在NRT中的使用或作为休闲性吸传统香烟的替代物的使用是特别有效的。
优选的是，该仿真香烟被构造为以0.5升/分钟～3升/分钟的速率从其中排出制剂。该速率类似于从传统香烟中排出烟雾的速率。优选的是，该仿真香烟被构造为提供1kPa～7kPa、优选约4kPa的吸入阻力。该吸入阻力类似于传统香烟所提供的吸入阻力。当仿真香烟被构造为具有以上排出速率和/或吸入阻力时，优选的是，该仿真香烟被构造为以0.01mg/ml～0.06mg/ml的速率将烟碱递送至使用者。这比传统香烟的速率低。但是，由于吸烟的习惯性方面已为以上排出速率和吸入阻力所模仿，因此使用者将体验到与常规戒烟辅助用具相比相同的满意水平，以及较低的吸入烟碱水平。
在另一方面中，本发明提供一种制造本发明制剂的方法，该方法包括：
制备预混物，其包含多元醇和二醇和/或二醇醚，和可选的TAS2R味觉受体激动剂和/或调味剂，其中，多元醇:二醇或二醇醚的重量比为6:1～1:1；
向该预混物添加烟碱或其药用可接受衍生物或盐，以获得含烟碱混合物；和
向该含烟碱混合物添加抛射剂。
如果在多元醇和二醇或二醇醚合并之前添加烟碱，则可能发生烟碱的沉淀。同样，如果该制剂包含如调味成分或TAS2R味觉受体激动剂等其他成分，则这些成分应在添加烟碱之前充分混合至预混物中，以避免烟碱的沉淀。特别是，已经发现，当制剂包含薄荷醇时，薄荷醇应在添加烟碱之前充分溶解至该预混物中，以避免烟碱的沉淀。
当制剂要包含TAS2R味觉受体激动剂和/或调味成分时，优选的是，在添加TAS2R味觉受体激动剂和/或调味成分之前将多元醇和二醇或二醇醚合并。这会避免调味成分或TAS2R味觉受体激动剂的沉淀。
在本发明的一个实施方式中，仿真香烟被构造为向其使用者提供至多15ng/ml的烟碱静脉Cmax和/或10秒～20分钟的tmax。
借助于与以下非限制性附图相关的实例描述本发明。
附图说明
图1示出来自B部分研究的通过治疗而随时间推移的平均血浆烟碱浓度；
图2示出来自D部分研究的通过治疗而随时间推移的平均血浆烟碱浓度；
图3：B部分中通过治疗而随时间推移的平均烟瘾VAS评分；
图4：D部分中通过治疗而随时间推移的平均烟瘾VAS评分；
图5是仿真香烟装置的分解透视图；
图6是仿真香烟的轴向截面；
图7是仿真香烟的另选的弹簧装置的截面；
图8是图7的弹簧的透视图；
图9是打开构造的加压补充物容器和仿真香烟的系统装置的截面；
图10是与图7类似的视图，其中抽屉显示为关闭；和
图11是系统的分解透视图。
*新型烟碱吸入器装置0.45mg和吸入器(10mg)之间的差异显著(p＝0.05)
新型烟碱吸入器装置0.67mg和吸入器(10mg)之间的差异显著(p＝0.05)
SE指标准误，VAS指视觉模拟评分
实施例
这些实施例部分是从在Nicotine and Tobacco Research,Manuscript ID:NTR-2013-681.R2中提交供发表的标题为“Evaluation of Pharmacokinetics,craving and smoking urges when using a novel nicotine inhaler device”的原稿复制的。
现在通过参照以下非限制性实施例来描述本发明。
制造方法
使用以下原料来制备本实施例使用的制剂：
糖精(Ph.Eur)
丙二醇(EP级)
薄荷醇(Ph Eur.)
乙醇(100％BP，Ph.Eur.)
烟碱(Ph.Eur)
HFA-134a(CPMP 1994)
以下述顺序将原料添加至混合容器：(i)5.14g糖精，(ii)227.0g丙二醇，(iii)32.5g薄荷醇和(iv)774.0g乙醇。然后将混合物以600rpm搅拌15分钟，直至薄荷醇粒料已完全溶解并观察到澄清液体。然后将45.6g烟碱添加至混合物，并继续以600rpm再搅拌10分钟。然后将获得的混合物添加至已用HFA 134a清洗的压力容器。然后将容器密封，之后冷却直至内部温度达到8℃～12℃，保持此时的温度。然后将约40kg HFA-134a释放至容器中，之后开始以210rpm进行磁力搅拌。继续将HFA释放至容器中，直至已添加共计80kg，此时以210rpm再搅拌该制剂110分钟。在进一步搅拌过程中，控制压力，以确保不超过4.5巴，并且最终压力为3巴～4巴。搅拌后，将制剂分配至罐中。
通过在添加糖精之前或者在薄荷醇已充分溶解之前添加烟碱来改变该方法，导致烟碱的沉淀。
液滴尺寸特征
制备以下制剂：
0.04重量％薄荷醇，
0.006重量％糖精，
0.34重量％丙二醇，
0.95重量％乙醇，
0.056重量％烟碱，和
其余的HFA-134a。
将制剂插入九个夹管阀仿真香烟中。从各装置中排放5个剂量，并使用Malvern Spraytec装置测量各自的液滴尺寸特征。结果列在下表1中：
MEAN SD Dv 10(μm) 0.198758 0.010005 Dv 50(μm) 0.606342 0.094779 Dv 90(μm) 2.806378 1.063722 体积％<10μm 99.02222 0.77704
表1–液滴尺寸特征
杂质
制备以下制剂：
0.04重量％薄荷醇，
0.0032重量％糖精，
0.34重量％丙二醇，和
0.95重量％乙醇，
0.028重量％烟碱，
其余的HFA-134a。
然后将制剂插入加压容器中。在填充时和六个月后，通过色谱评估杂质相对于烟碱浓度的体积比量。结果列在下表2中：
表2–稳定性数据(反向，40℃/75％RH)。N＝1、2和3是指来自同一批制剂的不同加压容器。
临床研究
B部分：测定两个剂量水平(0.45mg和0.67mg)的经口吸入烟碱的静脉PK的随机化、非盲、单盲、三交叉研究。0.45mg剂量对应于在如本文所述的仿真香烟中为液滴尺寸研究制备的制剂的一次装料。0.67mg剂量对应于在本发明优选实施方式的仿真香烟(本文中称为本发明的装置)中更高强度的制剂的一次装料，其中使用0.084重量％的烟碱制备为液滴尺寸研究制备的制剂。将本发明的剂量与吸入器(10mg)进行比较。
D部分：通过将本发明的烟碱吸入器系统与吸入器(10mg)进行比较来测定对于B部分递送的一个剂量水平(0.45mg)的经口吸入烟碱的静脉PK的随机、非盲、双交叉研究。
参与者
在过去一年中每天至少吸10支成品香烟并在醒来1小时内吸第一支香烟的年龄为18～55岁的健康志愿者(男性或女性)是有资格参与的。全部参与者在筛选时具有至少为10ppm的呼出的一氧化碳水平并被要求在预定的给药时间之前戒烟12小时。
排除已知或怀疑对吸入器或吸入器的烟碱或任何其他成分具有过敏史的参与者。还排除具有确诊的慢性和/或严重的肺部疾病(包括哮喘)或慢性阻塞性肺部疾病的病史、心肌梗死或脑血管意外、其他临床上严重的心脏或肾脏病症、或可使参与者处于风险或干扰本研究数据的解释的任何疾病的病史的参与者。
研究治疗
在接受积极治疗之前，使用安慰剂制剂使参与者熟悉本发明的吸入器装置(下文中为“吸入器装置”)的使用。除烟碱外，安慰剂制剂与活性制剂相同。研究参与者对该研究的各部分施用的烟碱剂量不知情。参与者以与香烟类似的方式吸入本发明装置的一次装料的内容物。全部参与者被指示在约2分钟的时间内以每15秒一次吸入(即总计8次吸入)的相同速率吸入该剂量。对于0.056重量％的烟碱制剂浓度(即35％～68％的烟碱剂量)，细颗粒的剂量(<5m)规范为160～305g。对于0.056重量％和0.084重量％浓度，0.8g制剂(本发明的装置的单剂量/补充物)内所含的烟碱剂量分别被估算为0.45mg和0.67mg。吸入器(10mg)是经口吸入的NRT产品，并被选为比较物，因为其是本吸入器装置最接近的可用展示物。参与者每15秒进行一次吸入器(10mg)的吸入，用不超过20分钟(即80次吸入)完成该剂量，与处方信息(McNeil Products Limited，2010)中描述的方案一致。吸入器(10mg)的每个料盒的可用烟碱剂量被估算为4mg，但其是温度相关的(McNeil Products Limited，2010)。参与者开始对测试产品进行第一下吸入的时间被记录为给药时间(t＝0)。
在B部分中，每个参与者连续三天通过新型烟碱吸入器装置以0.45mg和0.67mg的剂量水平接受单剂量的烟碱，并且通过吸入器(10mg)接受单剂量。
在D部分中，每个参与者连续两天通过新型烟碱吸入器装置(0.45mg)接受单剂量的烟碱，并且通过吸入器(10mg)接受单剂量的烟碱。对于本发明的装置，B部分测试第一次补充物，而D部分检测第四次补充物。在研究的早期，值得注意的是，对于第一剂量(即一个完整补充物)通过新型吸入器装置递送的烟碱量往往仅为后续剂量的约70％。在研究的D部分中，通过使用泵(Cole-Parmer)、临界流控制器(TPK型)和剂量均匀性采样装置填充和冲洗该装置3次来研究本发明装置的第四次补充物。吸入器(10mg)的施用与两个研究部分均相同。
研究评估
PK分析
PK评估是本研究的主要测量结果。对于B部分和D部分，在给药前5分钟(±1分钟)和给药后(即从吸入开始)2、4、7、10分钟(±1分钟)、15、20、30、40、50、60分钟(±2分钟)及120、180、240和300分钟(±5分钟)收集静脉血样品，以便采用液相色谱-质谱联用法来测量血浆烟碱浓度。该方法验证了线性度、精度和准确度。使用浓度为3.0ng/ml、7.5ng/ml和37.5ng/ml的质量对照样品以及37.5ng/ml的用作低量样品的稀质量对照(稀释为1/2)的样品测定间精度和内部精度及间准确度和内部准确度。平均运行间准确度在1％以内，精度在5％以内。导出的PK参数分别按装置和剂量水平汇总。
效力
使用以下方法，通过评估测试装置对烟瘾满足和吸烟冲动的影响以及其对烟碱戒断方面的影响来评估功效：
1.基于对象对问题“你对香烟的烟瘾有多强烈”的答复，在0(无烟瘾)至10(强烈烟瘾)的尺度上评估对象烟瘾水平的视觉模拟评分(VAS)。此评估在给药前1分钟和给药开始后4、20、40、60、120、180、240和300分钟进行。在D部分中，在给药开始后2分钟和10分钟进行额外的评估。
2.基于参与者在1(强烈反对)至7(强烈同意)的尺度上对10项陈述的反应，评估烟瘾和吸烟冲动水平的吸烟冲动问卷(QSU1Brief)(Cox,Tiffany,&Christen,2001)。这些评估在给药前1分钟和给药开始后20、40、60、120、180、240和300分钟进行。测定“希望”和“预期”子量表的成分评分。使用QSU-Brief的“预期”成分评分的结果作为烟瘾的量度。
安全性
比较本发明的装置与吸入器的安全性和耐受性。局部耐受性是对本发明的装置或吸入器与参与者嘴唇的接触区域的评估。参与者被问及该装置在其口或唇中的感觉如何，其也进行视觉评估。耐受性是从吸入器经口吸入导致的症状的评估。报告为比服药前更糟的任何症状都被记录为副作用(AE)。AE通过中性提问以及其由研究者记录和评级为与测试产品“不相关”、“可能相关”、“很可能相关”和“明确相关”的发生率和性质而确定。还进行体格检查和生命体征(血压、心率、呼吸速率和温度)的监测。
对于B部分和D部分，在给药前20分钟进行局部耐受性和生命体征的评估。在给药开始后测量的给药后评估包括：4分钟和20分钟时的局部耐受性；300分钟时的体格检查；和4、20、40、60、120、180、240和300分钟时的生命体征和AE、SAE和伴随药物。全部参与者在研究结束后通过电话联系(9±2天)，并记录任何AE、SAE和伴随药物。评估从测试产品给药开始直至安全性电话跟踪访问的治疗出现的AE(TEAE)。
统计分析
接受全部预定剂量烟碱的参与者被纳入PK人群。接受一个剂量烟碱的参与者被纳入安全性意向治疗人群。使用Version 9.2进行统计分析。
PK分析
对于本研究的B部分和D部分，随时间推移测量烟碱的血浆浓度，并分别按装置和剂量水平汇总导出的PK参数。在使用任意装置施用烟碱后，测定的PK参数为从0时刻至样品采集期结束(AUCall)和从0时刻至最终可量化浓度时的平均最大血浆烟碱浓度(Cmax)、达到最大血浆烟碱浓度的平均时间(Tmax)、以及血浆浓度–时间曲线下的平均面积(AUC)。使用利用Cmax和AUC值的对数转化的方差分析(ANOVA)进行新型烟碱吸入器装置和吸入器(10mg)的两种剂量水平之间的比较分析。p＝0.05的差异被认为显著。使用PhoenixTMVersion 6.2进行PK分析。
效力
在研究的B部分和D部分中，按装置和剂量水平随时间汇总烟瘾测量以及QSU-Brief总评分和成分评分。使用配对的student t检验来按装置和时间点分析平均烟瘾VAS和QSU-Brief评分的差异。还由VAS评分-时间曲线下的面积评估烟瘾，其中较低的烟瘾AUC等同于更好的烟瘾下降。使用利用AUC对数转化的ANOVA进行新型烟碱吸入器装置和吸入器(10mg)的两种剂量水平之间的比较分析。
假设潜在的对象内变异系数为15％，B部分和D部分中的参与者数量足以证明在使用两个单侧5％测试方法的20％与80％机能在相似边缘处的等效性。
由装置排出的制剂的重量和制剂的靶标烟碱浓度计算每个参与者从本发明的装置吸入烟碱的量。
结果
研究人群
总共24名参与者随机分入本研究的B部分，另外24名参与者分入D部分。参与者的平均年龄为28.6岁(B部分)和29.7岁(D部分)，且58％(B部分)和54％(D部分)为男性。
B部分
B部分的全部24名参与者接受来自吸入器(10mg)的单剂量，但仅有23名接受新型烟碱吸入器装置的两种剂量水平各自的单剂量，因为一名参与者由于研究的限制而退出。从本发明装置吸入的制剂的平均(标准偏差)重量为0.9472g(0.2051g)和0.8610g(0.3005g)，其分别对应来自本发明的0.45mg和0.67mg装置的0.5304mg和0.7232mg的烟碱。没有由AE导致的退出。
D部分
B部分的全部24名参与者接受来自本发明0.45mg装置的单剂量及来自吸入器(10mg)的单剂量。在D部分中，从本发明装置吸入的制剂的平均(标准偏差)重量为0.7074g(0.3028g)，其对应于0.3961mg的烟碱。
PK分析
最大血浆浓度
在B部分中，在施用全部三种治疗后，平均静脉血浆烟碱浓度增加。在施用吸入装置0.45mg和0.67mg后的平均静脉血浆Cmax分别为3.28ng/ml和3.92ng/ml(参见表3)。在施用吸入器(10mg)后的平均Cmax为6.57ng/ml(表3)。
D部分的结果与B部分的那些结果类似，吸入器(10mg)产生比本发明装置更高但是更晚的峰。在施用本发明的0.45mg装置和吸入器(10mg)后的平均Cmax分别为3.52ng/ml和7.63ng/ml(表3)。
达到Cmax的时间
在施用吸入器(10mg)后，B部分中计算的平均烟碱Cmax高于本发明装置的任何一个剂量(表3)。然而，吸入器(10mg)的Tmax长于任何强度的本发明装置(在B部分中为38.0分钟对18.7分钟和19.2分钟[分别为本发明的0.45mg和0.67mg装置]，在D部分中为36.3分钟对21.0分钟[本发明的0.45mg装置])(表3)。
B部分和D部分的通过治疗而随时间推移的平均血浆烟碱浓度显示在图1和2中。
浓度–时间曲线下方的面积
在B部分中，吸入器(10mg)的平均AUC高于任何强度的本吸入装置。在D部分中可见类似结果(表1)。对在B部分和D部分中的治疗之间进行的烟碱相对生物利用度的比较表明，与吸入器(10mg)相比，本发明的装置产生显著更低的Cmax、AUClast和AUCall，以及显著更短的Tmax(表1)。来自B部分和D部分的AUC0–10分析证实，与吸入器(10mg)相比，本发明的装置在早期递送更高量的烟碱。
效力
烟瘾VAS评分
在B部分(图3)和D部分(图4)中的大部分时间点，本发明的装置的通过VAS评估的平均烟瘾评分比吸入器(10mg)低(更高的烟瘾缓解)。在B部分中，对于本发明的0.45mg装置和吸入器(10mg)的最低评分都是在20分钟时，而对于本发明的0.67mg装置的最低评分是在4分钟时(图3)。在D部分中，对于本发明的0.45mg装置的最低平均烟瘾VAS评分在20分钟时，而对于吸入器(10mg)的评分是在40分钟时(图4)。
平均烟瘾VAS评分的比较显示出，在B部分中，在8个给药后时间点中的7个，本发明的0.45mg装置的平均评分比吸入器(10mg)低(更高的烟瘾缓解)，且在180分钟和240分钟的时间点处此差异达到统计学显著性(图3)。在8个给药后时间点中的6个，本发明的0.67mg装置的平均评分低于吸入器(10mg)，在180分钟时间点处达到统计学显著性(图3)。在D部分中，在全部10个给药后时间点，本发明的0.45mg装置的平均评分低于吸入器(10mg)，且在2分钟、4分钟和10分钟时间点处此差异达到统计学显著性(图4)。
烟瘾VAS评分的AUC
在B部分和D部分中，本发明装置的平均AUC比吸入器(10mg)低(表明更大程度的烟瘾缓解)。在B部分中，本发明的0.45mg装置的烟瘾VAS评分的平均(标准偏差)AUC最低(1356.3[789.4]cm*min)，然后是本发明的0.67mg装置(1431.6[769.0]cm*min)。计算吸入器(10mg)的最大AUC(1566.3[620.4]cm*min)。在D部分中，本发明的0.45mg装置的烟瘾VAS评分的平均AUC(1208.5[724.4]cm*min)低于吸入器(10mg)(1402.3[815.2]cm*min)。
治疗之间进行的烟瘾AUC的统计学比较显示出，在B部分中，本发明的0.45mg装置的AUC显著低于吸入器(10mg)(p＝0.029)；在D部分中，本发明的0.45mg装置的AUC低于吸入器(10mg)，并达到统计学显著性(p＝0.059)。这些结果表明，与吸入器(10mg)相比，利用本发明的装置的介质和高剂量实现了更大程度的烟瘾缓解。
QSU-Brief评分
对于两个部分，对于全部治疗组，在第一测量时间(20分钟)的平均QSU-Brief总评分减少(表明烟瘾缓解)；对于“预期”和“希望”的QSU-Brief成分评分各自可见类似图案。
平均QSU-Brief评分的治疗比较显示出，在B部分中，在给药后120分钟、180分钟和240分钟，本发明的0.45mg装置的总评分在统计学上显著低于吸入器(10mg)(全部p＝0.05)。在D部分中，本发明装置的总评分更低，尽管其差异没有统计学显著性(p>0.05)。
安全性
在B部分中，23/24(96％)名参与者报告了总共87个TEAE。其中，79个TEAE被认为与研究药物有关。实际上大部分TEAE是轻度的。两个TEAE是中度的，其中一个与研究药物有关(局部麻木，其在施用吸入器后的4分钟报告，并在15分钟内化解)。存在一个利用本发明的0.67mg装置给药后20分钟轻度麻木的报告。对于本发明的装置和吸入器，轻度刺痛是最常报告的局部耐受性症状。
在D部分中，22/24(92％)名参与者报告了总共61个TEAE。其中，19名报告的总共50个TEAE被认为与研究药物有关并且全部是轻度的。对于本发明的装置和吸入器，轻度刺痛是最常报告的局部耐受性症状。
实际上在B部分和D部分中所见的全部AE是轻度或中度的，且没有重度的报告。在整个研究中没有严重的AE或死亡，且没有参与者因为AE而停止治疗。总体而言，最常见的AE为口腔感觉异常、咽喉刺激、头疼和口腔感觉减退。就局部耐受性而言，由该研究的两个部分中的参与者报告的最常见的局部AE为口/唇刺痛。
在研究的持续时间内，随时间推移的平均生命体征没有临床上显著的改变。
表3.治疗的药代动力学参数的汇总
数据是平均值(标准偏差)
除AUC之外的全部新型吸入器药代动力学参数与参比产品(吸入器)具有显著差异(p<0.05)。
*对于B部分，N＝23
AUCall，从0时刻至样品采集期结束的血浆浓度与时间曲线下方的面积；AUClast，从0时刻至最终可量化浓度的时间的血浆浓度时间曲线下方的面积；AUC0-10，从0时刻至10分钟的血浆浓度时间曲线下方的面积；Cmax，最大血浆浓度；Tmax，达到最大浓度的时间。
现在将参照图5～11来描述由仿真香烟装置和形成仿真香烟系统的补充物，其中图5和6显示仿真香烟装置，图7和8显示另选的的弹簧构造，图9～11显示如何将其并入补充装置。
如图1所示，装置具有由主底盘2和关闭元件3组成的壳体1。其通过标签(未示出)保持在适当位置。在壳体内存在含有吸入式组合物的加压贮存器5。其可以如WO2009/001082中所述通过填充阀6可补充，或者该装置可以是单次使用装置，或可以设置成使得贮存器5是可更换部件。
呼吸致动阀7位于出口端8和贮存器5之间。呼吸致动阀设置为当使用者在出口端8抽吸时，呼吸致动阀7打开以使来自贮存器5的吸入式组合物被吸入。
出口端处的壳体具有两个孔。其中第一个孔是与将在下面进行更详细描述的腔10相连通的抽吸孔9；而第二个孔为下面进行更详细描述的分配吸入式组合物的出口孔11。如图2所示，出口孔11设置在单独的部件12上。
出口路径13界定在通过可变形管状元件14提供的贮存器5和出口孔11之间。此管状元件在由现将描述的机构所示的关闭位置和打开位置之间移动。
此机构包括枢轴式安装的叶片15和膜16。枢轴式安装的叶片在最靠近出口端8的端部具有枢轴17，和沿其长度运行并远离出口端逐渐变细的中心加强肋18。在中点附近，叶片15设置有接受弹簧20的凹部19，弹簧20使其偏置于图1所示的关闭位置(尽管可变形管状元件以其未变形状态显示)。在凹部19之下是具有三角形截面的颚片21，其构造为在狭窄区域上将叶片15提供的力施加至可变形管14。叶片15由隔板16支撑，隔板16在其端部22、23处密封至壳体。这密封了除了吸力孔9之外的腔10和位于关闭元件3中的气孔。
膜16的下侧24对大气压是开放的，因为当其围绕出口路径1延伸时存在穿过壳体1的泄漏路径(在图中未示出)，并因此在图1的平面内未示出。
当使用者在出口端8上抽吸时，吸力通过抽吸孔9与腔10连通，从而降低此腔内的压力。这使得叶片15抵抗弹簧20的作用而提升，使隔板变形并提升颚片21以使变形管打开，从而使吸入式组合物从贮存器5沿出口路径13经过可变形管14并通过出口孔11排出。使用者施加的吸力的程度将决定叶片15的移动程度，并因此确定使用者接受的组合物的量。一旦使用者停止抽吸，大气压将会通过抽吸孔9返回腔10，并且弹簧20将使叶片返回，从而夹紧管14而关闭。
在贮存器内是毛细管栓30。如图2所示，尽管在杆的端部和补充物阀6之间存在间隙51，但其延伸至贮存器的基本上整个长度。从图2中还可见，栓30至少在远离阀7的区域中不填充贮存器的整个截面。相反，沿着杆的顶面存在间隙32。这允许补充物材料沿着该间隙通过并沿着杆的长度被吸收，而不是全部补充物液体必须穿过杆的端部进入。
现在将描述另选的弹簧构造。如图7和8所示，弹簧33具有U形构造，第一臂34从突出部35沿隔板24从出口端8向外延伸，使得其支撑隔板24的中心部分，从而对隔板24提供必要的刚性并取代图6中的叶片15。隔板24环绕突出部35，且其取代了图6中的颚片21。第一臂34延伸至顶部36，在此弹簧远离隔板24延伸并朝向壳体1的壁弯曲成第二臂37，该第二臂朝阀元件向回延伸。该第二臂37与壳体1的上壁啮合，并构造成使得在两个臂34、37之间产生保持阀关闭的压缩偏置力。这种新的弹簧设计取代了图6中的叶片15和螺旋弹簧20。与图6中的实例相比，其提供了额外的益处，包括容易操作和减少部件的数量。
仿真香烟系统的其余部分为补充装置。其包括作为塑料成型体的主壳体部分42。该部分由薄卡套43包围，在薄卡套上印有诸如促销信息等各种信息。壳体的尺寸优选为与香烟包装的尺寸类似，并且可以调整至适应特定尺寸形式，例如，调整至10支或20支香烟的包装尺寸。壳体42具有凹部44，其中容纳加压补充物气体的补充物罐45。罐45在其最下端具有出口阀杆46。由于罐45在凹部44内，喷嘴46位于补充物出口孔47之上。如下面详细描述的，仿真香烟装置1通过相对于补充物出口孔47按压而进行补充。罐可以简单替代为一个独立圆筒，其继而可具有更大的容量，因为它不受需要装配在香烟包装尺寸的壳体内的限制。
一般而言，壳体42被分成两半，其中一半包含补充物气罐45，而另一部分包含具有由弹簧50偏置的释放机构49的铰链抽屉48。此构造形成WO 2011/095781的主题。