烟碱剂量方案.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580044621.2 (22)申请日 2015.06.25 (30)优先权数据 1411345.0 2014.06.26 GB 1412130.5 2014.07.08 GB 62/016,861 2014.06.25 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.02.20 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/GB2015/051849 2015.06.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/198051 EN 2015.12.30 (71)

2、申请人 亲切消费者有限公司 地址 英国伦敦 (72)发明人 亚历克斯赫恩 C莫伊塞斯 RM冈萨雷斯坎波斯 R古普塔 D哈克特 SW莫里斯 (74)专利代理机构 北京三友知识产权代理有限 公司 11127 代理人 庞东成 龚泽亮 (51)Int.Cl. A24F 47/00(2006.01) A61M 15/00(2006.01) A61M 15/06(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 31/465(2006.01) A61K 47/10(2006.01) (54)发明名称 烟碱剂量方案 (57)摘要 一种用于在对象中缓解或预防与烟草依赖 相关的烟瘾的方法的经口吸

3、入式制剂， 其包含烟 碱或其药用可接受盐和抛射剂， 其中， 在一个或 多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 该吸 入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用， 所述仿真 香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来自加压容 器的吸入式制剂的装料的贮存器以及出口阀， 并 且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟 碱或其药用可接受盐的可递送日剂量。 权利要求书2页 说明书20页 附图10页 CN 107072313 A 2017.08.18 CN 107072313 A 1.一种仿真香烟系统， 其包括： 包含烟碱或其药用可接受盐和抛射剂的经口吸入式制剂， 含有所述吸入式制剂的加压补充物容器， 用于肺部施用所述

4、制剂的仿真香烟， 所述仿真香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来 自所述加压容器的所述吸入式制剂的装料的贮存器、 以及呼吸致动的出口阀， 所述出口阀 被构造为从其中排出液滴形式的吸入式制剂， 至少部分的所述液滴具有10 m以下的直径， 并且 其中， 所述补充物容器包含2mg20mg烟碱或其药用可接受盐， 所述烟碱或其药用可接 受盐的至少60能够通过肺部施用递送。 2.如权利要求1所述的系统， 其中， 所述加压容器包含所述仿真香烟的约1530次装 料。 3.如权利要求1或2所述的系统， 其中， 第二及后续装料包含约0.1mg1mg烟碱或其药 用可接受盐。 4.如权利要求3所述的系统， 其中， 第二

5、及后续装料包含约0.2mg0.7mg烟碱或其药用 可接受盐。 5.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 第一装料包含小于约1mg烟碱或其药用 可接受盐， 优选小于约0.43mg， 更优选约0.02mg0.3mg。 6.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 所述抛射剂为HFA， 优选为HFA-134a。 7.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 所述制剂进一步包含： 一元醇； 和 二醇和/或二醇醚， 其特征在于， 一元醇:二醇或二醇醚的重量比为6:11:1。 8.如权利要求7所述的系统， 其中， 所述一元醇为乙醇。 9.如权利要求7或8所述的系统， 其中， 所述二醇和/或二醇醚

6、为丙二醇。 10.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 基于所述制剂的总重， 所述制剂包含： 0.03重量0.05重量的薄荷醇， 0.25重量0.4重量的丙二醇， 0.9重量1重量的乙醇， 糖精， 和 下述任一种： (i)0.025重量0.03重量烟碱或其药用可接受盐， 或者 (ii)0.054重量0.058重量烟碱或其药用可接受盐， 或者 (iii)0.08重量0.088重量烟碱或其药用可接受盐， 余量为HFA-134a， 其中， 烟碱或其药用可接受盐与糖精的重量比为9.5:18:1。 11.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 所述烟碱或其药用可接受盐的至少 70能够通过肺部施

7、用递送。 12.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 所述烟碱或其药用可接受盐的至少 75能够通过肺部施用递送。 13.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 所述仿真香烟进一步包括毛细管栓， 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 107072313 A 2 所述毛细管栓从所述出口阀附近延伸至所述贮存器中， 填充所述贮存器体积的至少50， 并构造为将吸入式组合物向所述出口芯吸。 14.如前述权利要求中任一项所述的系统， 其中， 呼吸致动阀具有由弹簧和隔板偏置关 闭的阀元件， 其被设置成当对出口端施加吸力、 在所述隔板上方产生低压时变形， 由此相对 于所述弹簧的偏置力提升所述阀元件

8、， 从而选择性打开所述贮存器出口， 使制剂在所述出 口端流出所述仿真香烟； 其中， 所述弹簧是形成U形的弹性材料条， 其具有第一臂， 所述第一 臂从与所述阀元件相邻的位置在远离所述出口端的方向上沿所述隔板延伸从而将隔板支 撑至顶部， 在此其从所述隔板向外延伸到朝所述出口端向回延伸的第二臂中， 所述第二臂 与壳体啮合以产生促使所述阀元件关闭的偏置力。 15.一种对健康人递送烟碱剂量的方法， 所述方法包括以下步骤： 提供前述权利要求中任一项所述的系统； 通过肺部递送途径递送小于60mg的烟碱日剂量。 16.一种在权利要求114中任一项所述的系统中用于治疗烟碱依赖的经口吸入式制 剂， 其包含烟碱或其

9、药用可接受盐和抛射剂， 其中， 使用者通过肺部递送途径接受小于60mg 的日剂量。 17.权利要求114中任一项所述的系统用于通过肺部施用将至少60的烟碱或其药 用可接受盐从所述补充物容器递送至使用者的应用。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 107072313 A 3 烟碱剂量方案 0001 本发明涉及一种含有烟碱的吸入式制剂的剂量方案， 以及用于递送所述剂量方案 的装置。 0002 吸烟是与烟碱造成的愉悦感相关的成瘾行为， 并且为吸烟者的习惯和仪式所强 化。 这些属性结合使得放弃吸烟非常困难， 尽管烟草的一氧化碳、 焦油和其他燃烧产物对于 健康具有大量不良影响。 不是烟碱自身， 而

10、是烟草烟雾的副产物对健康有害。 0003 当前市面上存在大量在有效的烟碱替代疗法(NRT)中使用的戒烟辅助用具， 如烟 碱皮肤贴片、 含烟碱口香糖、 烟碱盒和烟碱吸入器。 这些辅助用具试图实现烟草烟雾所提供 的血液烟碱含量的升高， 而不存在相关的危险的副产物。 在各种模式的NRT中， 烟碱吸入器 最接近地复刻了吸烟的仪式。 一类烟碱吸入器被命名为 “气化器” 或 “电子烟” 。 在电子 “e” 香 烟中， 正如常规烟草香烟的情况一样， 烟碱必须被加热， 以经口递送至使用者(在常规香烟 的情况下引起燃烧， 或者在e香烟的情况下引起气化)。 这种加热导致产生如醛、 酮、 亚硝胺 和重金属等有害副产

11、物， 通过吸入， 它们随后也被递送至使用者。 因此， 使用e香烟作为NRT 存在潜在的健康后果。 0004 在市场上已有不需要气化的烟碱吸入器。 这些吸入器在聚乙烯多孔塞中提供烟碱 制剂， 例如吸入器。 多孔塞吸入器可用在10mg或15mg的料盒中， 然而烟碱的递送 剂量显著低于该料盒内提供的量。 这是因为在正常使用时， 很多烟碱仍然吸附在聚乙烯塞 上。 例如， 在20分钟的深入使用后， 平均4mg烟碱从10mg料盒中释放(Hukkanen等， Pharmacol.Rev.2005,57,79)。 然而， 从多孔塞吸入器料盒中递送的烟碱剂量的分布是高度 可变的。 每个料盒递送的剂量为1.3mg

12、6.2mg。 此外， 来自聚乙烯塞的烟碱释放曲线具有高 度的温度相关性。 温度每增加10， 递送的剂量增加35。 0005 由于烟碱的药代动力学特征， 当通过多孔塞吸入器递送给使用者时， 这种类型的 吸入器需要多达一天12个10mg料盒或者多达一天6个15mg料盒的剂量方案， 以缓解与烟碱 依赖相关的烟瘾。 以如此高的频率使用如此高强度的烟碱制剂增加了安全问题。 鉴于递送 的烟碱剂量的高度可变性及其温度相关性， 存在以下风险： 在高温环境(例如37以上的温 度)下， 在需要缓解烟瘾的剂量方案下使用多孔塞吸入器可能导致大于60mg的总每日递送 剂量。 如此高水平的每日烟碱摄入会冒有让使用者暴露于

13、有毒甚至致死剂量的烟碱的风 险： 烟碱的最小致死剂量据报道为低至30mg。 在烟碱代谢受损的使用者中， 此风险加剧。 此 外， 使用由多孔塞吸入器提供的很高且不一致的烟碱剂量可导致高烟碱血浆浓度， 最终导 致长期烟碱依赖和低戒烟成功率。 0006 对于提供克服现有技术中固有问题的吸入式NRT的剂量方案存在需求。 0007 本发明提供了用于NRT的改善的制剂、 治疗应用和剂量方案。 因此， 本发明提供了 包含吸入式烟碱制剂的日剂量的剂量方案， 供用于(1)在对象中缓解或预防与烟草依赖相 关的烟瘾的方法， 或(2)在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的戒断症状的方法， 或(3)在 对象中减少或防止吸入

14、的烟草烟雾消耗的方法， 其中日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用 可接受盐的可递送日剂量。 0008 在一个实施方式中， 本发明提供了一种用于在对象中缓解或预防与烟草依赖相关 说 明 书 1/20 页 4 CN 107072313 A 4 的烟瘾的方法的经口吸入式制剂， 其包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂， 其中在一个或 多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用， 所 述仿真香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以 及出口阀， 并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送 日剂量。 0009 本文

15、所限定的各方面或实施方式可以与任何其他方面或实施方式相结合， 除非明 确指出了相反的情况。 特别是， 被指明为优选或有利的任何特征可以与一个或多个任何其 他被指明为优选或有利的特征相结合。 0010 出乎意料地发现， 本发明的吸入式烟碱制剂对使用者递送的烟碱剂量高度一致， 当以本发明的方式使用时， 其能够使用比已知经口吸入式NRT模式更低剂量的烟碱来缓解 或预防与烟草依赖相关的烟瘾。 当根据本发明的剂量方案施用时， 本发明保护的制剂能够 复制许多与吸烟有关的仪式， 其对施用烟碱的生理效应提供了心理上的促进。 这能够使用 比现有口服吸入式烟碱制剂已知的剂量方案中达到相同水平的缓解所需的更少量的烟

16、碱 来有效地缓解与烟草依赖有关的烟瘾或戒断症状。 0011 此外， 通过本剂量方案的每次吸入递送的剂量通常是均一的， 且是非温度相关的。 因此， 可以提供足以缓解或预防烟瘾而不使使用者暴露于超过60mg/天的潜在可递送剂量 的剂量方案。 0012 在本发明的另一方面中， 提供了一种用于在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的 戒断症状的方法的经口吸入式制剂， 其包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂， 其中， 在一个 或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用， 所述仿真香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器 以及出口阀， 并且所述吸入

17、式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递 送日剂量。 0013 在本发明的另一方面中， 提供了一种用于在对象中减少或防止吸入的烟草烟雾的 消耗的方法的经口吸入式制剂， 其包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂， 其中， 在一个或多 个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 该吸入式制剂用于利用仿真香烟肺部施用， 所述 仿真香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制剂的装料的贮存器以及 出口阀， 并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药用可接受盐的可递送日 剂量。 0014 本发明的另一个实施方式是一种在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾的 方法， 所述方法

18、包括向对象施用包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂的经口吸入式制剂的 步骤， 其中， 在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 该吸入式制剂用于利用仿 真香烟肺部施用， 所述仿真香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来自加压容器的吸入式制 剂的装料的贮存器以及出口阀， 并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其药 用可接受盐的可递送日剂量。 0015 本发明的另一个实施方式是一种在对象中缓解或预防与烟草依赖相关的戒断症 状的方法， 所述方法包括向对象施用包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂的经口吸入式制 剂的步骤， 其中， 在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 该吸入式制剂用于利

19、 用仿真香烟肺部施用， 所述仿真香烟具有壳体、 配置有接收和包含来自加压容器的吸入式 说 明 书 2/20 页 5 CN 107072313 A 5 制剂的装料的贮存器以及出口阀， 并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱或其 药用可接受盐的可递送日剂量。 0016 本发明的另一个实施方式是一种在对象中减少或防止吸入的烟草烟雾的消耗的 方法， 所述方法包括向对象施用包含烟碱或其药用可接受盐及抛射剂的经口吸入式制剂的 步骤， 其中， 在一个或多个加压容器中提供吸入式制剂的日剂量， 其中， 该吸入式制剂用于 利用仿真香烟肺部施用， 所述仿真香烟具有壳体、 被构造为接受和容纳来自加压容器的吸

20、 入式制剂的装料的贮存器以及出口阀， 并且所述吸入式制剂的日剂量包含小于60mg的烟碱 或其药用可接受盐的可递送日剂量。 0017 本文所使用的术语 “直径” 包括液滴的最大维度。 本文中所述的液滴直径可以利用 Malvern Spraytec装置测量。 0018 本文中使用的术语 “Dv10” 是指下述液滴直径： 制剂中不超过10体积的液滴具有 比其小的直径。 本文中使用的术语 “Dv50” 是指下述液滴直径： 制剂中不超过50体积的液 滴具有比其小的直径。 本文中使用的术语 “Dv90” 是指下述液滴直径： 制剂中不超过90体 积的液滴具有比其小的直径。 Dv10、 Dv50和Dv90值可

21、以使用Malvern Spraytec装置确定。 0019 本文中使用的术语 “烟碱游离碱” 是指在高pH水平， 即在高于7的pH水平， 占主导地 位的烟碱的形态。 0020 本文中使用的术语 “Cmax” 是指在对象血液中化合物(此情况下为烟碱)的最大测量 浓度。 0021 本文中使用的术语 “tmax” 是指从施用化合物起至达到Cmax所耗用的时间。 0022 本文中使用的术语 “患者” 、“对象” 和 “使用者” 可互换使用， 指的是施用NRT的动 物， 优选人类。 0023 术语 “可递送的日剂量” 是指在超过24小时的过程中对使用者肺部施用的烟碱的 累积量。 根据本发明的多个方面，

22、通过两个装置之间的压力梯度的作用， 吸入式制剂从加压 容器中释放到仿真香烟的贮存器中。 考虑到补充过程中制剂的逸出， 烟碱的可递送日剂量 是通过仿真香烟空贮存器的反复装料从加压容器可以转移至使用者的烟碱量。 0024 当介绍本公开内容的要素或其优选实施方式时， 冠词 “a” 、“an” 、“the” 和 “said” 意 在表示存在一个(种)或多个(种)要素。 术语 “包含” 、“包括” 和 “具有” 意在是包容性的， 并且 表示除所列要素外还可以存在另外的要素。 0025 根据本发明的一个实施方式， 一个或多个加压容器内所包含的日剂量中的烟碱或 其药用可接受盐的总含量为0.2mg以上并且不超

23、过75mg、 70mg、 65mg、 60mg、 55mg、 50mg、 45mg、 40mg、 35mg、 30mg、 25mg、 20mg、 19mg、 18mg、 17mg、 16mg、 15mg、 14mg、 13mg、 12mg、 11mg、 10mg、 9.5mg、 9mg、 8.5mg、 8mg、 7.5mg、 7mg、 6.5mg、 6mg、 5.5mg、 5mg、 4.5mg 4mg、 3.5mg、 3mg、 2.5mg、 2mg、 1.5mg、 1mg、 0.9mg、 0.8mg、 0.7mg、 0.6mg、 0.5mg、 0.45mg、 0.4mg、 0.35mg、 0.

24、3mg或 0.25mg。 0026 在本发明的一个实施方式中， 烟碱或其药用可接受盐的可递送日剂量为一个或多 个加压容器中提供的吸入式制剂内所含的烟碱或其药用可接受盐的总剂量的至少60， 优 选至少70， 更优选至少75。 0027 在本发明的一个方面中， 吸入式制剂的日剂量包括可递送日剂量为0.2mg以上， 并 且不超过60mg、 55mg、 50mg、 45mg、 40mg、 35mg、 30mg、 25mg、 20mg、 19mg、 18mg、 17mg、 16mg、 说 明 书 3/20 页 6 CN 107072313 A 6 15mg、 14mg、 13mg、 12mg、 11mg

25、、 10mg、 9.5mg、 9mg、 8.5mg、 8mg、 7.5mg、 7mg、 6.5mg、 6mg、 5.5mg、 5mg、 4.5mg、 4mg、 3.5mg、 3mg、 2.5mg、 2mg、 1.5mg、 1mg、 0.9mg、 0.8mg、 0.7mg、 0.6mg、 0.5mg、 0.45mg、 0.4mg、 0.35mg、 0.3mg、 0.25mg或0.2mg。 在优选实施方式中， 可递送日剂量为40mg以 下， 优选为20mg以下， 更优选为18mg以下。 0028 本发明的制剂、 装置、 施用模式和方案的特别优势为其不包含或产生已知在烟草 烟雾中存在的有害化学物质，

26、 所述有害化学物质除了对使用者有毒之外， 还对未出生的胎 儿或哺乳的婴儿极其有害。 因此， 本文所述的制剂、 装置、 施用模式和方案在妊娠或哺乳期 的对象中提供对与烟草依赖相关的烟瘾的有效治疗。 因此， 在本发明的一个实施方式中， 提 供了本文所述的用于在妊娠对象或哺乳期对象中缓解或预防与烟草依赖相关的烟瘾的方 法的制剂、 装置、 施用模式和剂量方案。 在本发明的另选实施方式中， 提供了本文所述的用 于在妊娠对象或哺乳期对象中缓解或预防与烟草烟雾相关的戒断症状的方法的制剂、 装 置、 施用模式和剂量方案。 在本发明的另选实施方式中， 提供了本文所述的用于在妊娠对象 或哺乳期对象中减少或防止吸入

27、的烟草烟雾的消耗的方法的制剂、 装置、 施用模式和剂量 方案。 0029 在本发明的一个实施方式中， 对象自由地自我施用一定剂量， 该剂量低于本文提 供的日剂量， 并且本文描述的日剂量为最大日剂量。 0030 在本发明的一个方面中， 烟碱或其药用可接受盐的可递送剂量基本上是温度不相 关的。 在本发明的一个实施方式中， 在约15约50， 优选约20约30的温度范围 内， 可递送剂量保持不变。 因此， 在本发明的一个实施方式中， 本发明的方法和剂量方案在 50以下， 优选37以下， 更优选30以下的温度进行施用。 0031 在本发明的实施方式中， 加压容器可以包含约2mg约30mg、 或约2mg约

28、25mg、 或 约2mg约20mg、 或约3mg约19mg、 或约4mg约18mg、 或约5mg约17mg、 或约6mg约 16mg、 或约7mg约15mg或约8mg约14mg、 或约8mg约13mg、 或约8mg约12mg、 或约8mg 约11mg、 或约9mg约10mg的烟碱或其药用可接受盐。 在优选实施方式中， 加压容器可以包 含约15mg约20mg， 优选约16mg约18mg， 更优选约17mg约18mg的烟碱或其药用可接受 盐。 在另选的优选实施方式中， 加压容器可以包含约7mg约14mg， 优选约8mg约13mg， 更 优选约11mg约12mg的烟碱或其药用可接受盐。 在另选的优选

29、实施方式中， 加压容器可以 包含约2mg约7mg， 优选约3mg约6mg， 更优选约4mg约5mg的烟碱或其药用可接受盐。 0032 根据本发明， 通过加压容器提供的烟碱或其药用可接受盐的可递送剂量为加压容 器内所含的烟碱或药用可接受盐的总量的至少60， 优选至少70， 更优选至少75， 更优 选至少78。 0033 在特别优选的实施方式中， 加压容器包含约16mg约18mg的烟碱或其药用可接受 盐， 并且提供的可递送剂量为加压容器内所含的烟碱或其药用可接受盐的总量的至少 75， 优选至少78。 在另选的优选实施方式中， 加压容器包含约11mg约12mg的烟碱或其 药用可接受盐， 并且提供的可

30、递送剂量为加压容器内所含的烟碱或其药用可接受盐的总量 的至少75， 优选至少78。 在另选的优选实施方式中， 加压容器包含约4mg约5mg的烟碱 或其药用可接受盐， 并且提供的可递送剂量为加压容器内所含的烟碱或其药用可接受盐的 总量的至少75， 优选至少78。 0034 所述一个或多个加压容器可以由本发明的吸入式制剂的递送日剂量所需的数量 说 明 书 4/20 页 7 CN 107072313 A 7 的加压容器构成。 在本发明的优选实施方式中， 总烟碱含量为在两个加压容器中提供的本 发明的递送的日剂量。 在另一个优选实施方式中， 加压容器包含约2mg约7mg的烟碱或其 药用可接受盐， 在5个

31、加压容器或作为另选在4个加压容器中提供吸入式制剂的递送的日剂 量。 0035 在本发明的一个实施方式中， 加压容器包含约5次装料约40次装料， 其中， 装料 为填充仿真香烟贮存器所需的一定量的吸入式制剂。 在优选实施方式中， 加压容器包含吸 入式制剂的约10次装料约35次装料， 或约15次装料约30次装料， 或约17次装料约25 次装料。 在优选实施方式中， 加压容器包含吸入式制剂的约20次装料。 0036 在本发明的一个实施方式中， 每次装料包含约0.1mg1mg的烟碱或其药用可接受 盐， 或者约0.2mg0.9mg、 或约0.3mg0.8mg、 或约0.3mg0.7mg、 或约0.4mg0

32、.6mg、 或约 0.4mg0.5mg、 或约0.40.6mg的烟碱或其药用可接受盐。 在优选实施方式中， 每次装料包 含约0.66mg0.69mg的烟碱或其药用可接受盐， 或约0.43mg0.45mg的烟碱或其药用可接 受盐， 或约0.21mg0.23mg的烟碱或其药用可接受盐。 0037 在本发明的一个实施方式中， 根据本发明对仿真香烟施用的第一装料包含比第二 及后续装料更少的烟碱。 因此， 在本发明的一个实施方式中， 第一装料包含小于约1mg的烟 碱或其药用可接受盐， 优选小于约0.43mg， 更优选约0.02mg0.3mg。 在这些实施方式中， 第 二及后续装料可以包含约0.1mg1m

33、g的烟碱或其药用可接受盐， 或约0.2mg0.9mg、 或约 0.3mg0.8mg、 或约0.3mg0.7mg、 或约0.4mg0.6mg、 或约0.4mg0.5mg、 或约0.4 0.6mg的烟碱或其药用可接受盐， 条件是第一装料的烟碱含量小于第二及后续装料。 在优选 实施方式中， 第一装料包含比第二及后续装料更少的烟碱或其药用可接受盐， 其中第二及 后续装料包含约0.66mg0.69mg的烟碱或其药用可接受盐， 或约0.43mg0.45mg的烟碱或 其药用可接受盐， 或约0.21mg0.23mg的烟碱或其药用可接受盐。 0038 在本发明的优选实施方式中， 每次装料包含约5次15次吸入，

34、优选约6次12次 吸入， 更优选约7次10次吸入， 更优选约8次吸入或约9次吸入。 在优选实施方式中， 每次装 料以约1次吸入/0.05分钟1次吸入/2分钟， 优选约1次吸入/0.1分钟1次吸入/1分钟， 优 选约1次吸入/0.2分钟1次吸入/0.5分钟， 更优选约1次吸入/0.25分钟的速率被消耗。 在 本发明的优选实施方式中， 每次装料在至多10分钟、 或至多6分钟、 或至多5分钟， 优选至多4 分钟， 更优选至多3分钟， 更优选至多2分钟的时间内被消耗。 0039 在本发明的优选实施方式中， 经口吸入式制剂包含： 0040 烟碱或其药用可接受衍生物或盐； 0041 抛射剂； 0042 一

35、元醇； 和 0043 二醇和/或二醇醚， 0044 其特征在于， 一元醇:二醇和/或二醇醚的重量比为6:11:1。 0045 二醇和/或二醇醚辅助制剂中烟碱或其药用可接受衍生物或盐的溶解。 这避免了 制剂中烟碱(或如糖精等其他添加剂， 如果存在)的沉淀物的存在， 这些沉淀物会在递送至 使用者时引起刺激。 另外， 二醇或二醇醚的存在降低了烟碱随时间推移而发生的降解， 从而 提高了制剂的长期稳定性或 “保存期限” 。 0046 一元醇具有比二醇或二醇醚更低的粘度。 因此， 与不存在一元醇的制剂相比， 该制 说 明 书 5/20 页 8 CN 107072313 A 8 剂能够形成更小直径的液滴。

36、本发明人已经出乎意料地发现， 上述一元醇与二醇或二醇醚 的比例使得制剂同时具有长期稳定性(例如， 在240的温度以单相保持至少一周)和 小液滴尺寸的理想组合。 0047 有利的是， 当具有这种一元醇:二醇或二醇醚的比例的烟碱制剂通过常规的加压 计量吸入器(pMDI)递送至使用者时， 制剂以液滴的形式递送， 其中一些(例如， 至少10体 积)具有小于10 m、 通常小于5 m的直径。 通常， 液滴大部分(例如， 至少50体积)具有小 于5 m的直径， 通常基本上所有(例如， 至少90体积， 或者甚至至少95体积)液滴具有小 于5 m的直径。 有利的是， 当经口施用时， 尺寸小于10 m的液滴倾向

37、于沉积在肺而不是例如 口咽部中。 因此， 至少一些(例如， 至少10重量)、 通常基本上所有(例如， 至少90重量)烟 碱通过肺途径进入血液。 这意味着， 与现有技术的烟碱制剂相比， 当经口吸入时， 该制剂更 能模仿传统香烟的药代动力学特征。 由于该制剂可以通过口服施用并能模仿传统香烟的药 代动力学特征， 因此在NRT中使用或者作为休闲性吸传统香烟的替代物使用特别有效。 0048 通常至少一些(例如， 至少10体积)液滴具有0.5 m3 m的尺寸。 这种液滴可以 沉积在肺部深处， 因此尤其能够通过肺部途径进入血液。 通常至少一些(例如， 至少10体 积)液滴具有0.4 m0.5 m的直径。 这

38、些液滴尤其能够模仿传统香烟的药代动力学特征， 因为传统香烟烟雾具有0.4 m0.5 m的平均粒径。 0049 当通过下述仿真香烟之一将本发明的制剂递送至使用者时， 液滴会表现出以下液 滴尺寸特征： 0050 Dv 90小于20 m， 通常小于5 m， 更通常小于3 m， 进而更通常小于2.9 m， 和/或 0051 Dv 50小于6 m， 通常小于0.8 m， 更通常小于0.7 m， 进而更通常小于0.6 m， 和/或 0052 Dv 10小于2 m， 通常小于0.3 m， 更通常小于0.25 m， 进而更通常小于0.2 m。 0053 该特定液滴尺寸特征与烟草烟雾的粒径特征相似。 因此， 递

39、送的制剂的药代动力 学特征接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征。 特别是， 制剂向使用者的递送产生了具 有较短tmax(即， 从第一次吸入至最高烟碱-血浆水平的时间)的高烟碱浓度的扩展峰。 因此， 所述制剂对于在NRT中的使用是高度有效的， 并且能够以比NRT的其它吸入式模式更低的烟 碱剂量有效缓解与烟草依赖相关的烟瘾或与烟草依赖相关的戒断症状。 0054 可以采用任何适当的烟碱来源。 例如， 烟碱可以是烟碱游离碱、 烟碱衍生物和/或 烟碱盐。 当采用烟碱游离碱时， 其可以以液体形式使用。 当采用烟碱盐时， 其可以以溶液形 式使用。 适当的烟碱盐包括由以下酸形成的盐： 乙酸、 丙酸、 1,2-

40、丁酸、 甲基丁酸、 戊酸、 月桂 酸、 棕榈酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苹果酸、 草酸、 苯甲酸、 褐藻酸、 盐酸、 氯铂酸、 硅钨酸、 丙酮酸、 谷氨酸和天冬氨酸。 其他烟碱盐， 如二酒石酸烟碱脱水物， 也可以使用。 可以采用两种以上 烟碱盐的混合物。 烟碱盐也可以处于脂质体胶囊化。 这种胶囊化可使制剂的烟碱浓度进一 步提高， 而不发生烟碱沉淀。 本文使用的烟碱或其药用可接受盐的重量是指烟碱的游离碱 形式。 因此， 当采用烟碱盐时， 应当计算游离碱重量的摩尔当量。 0055 如上所述， 一元醇:二醇或二醇醚的重量比产生稳定性和理想的液滴尺寸特征的 组合。 优选的是， 一元醇:二醇或二醇醚的重量

41、比为5:11.5:1， 优选为4:12:1， 更优选为 3:12.5:1， 进而更优选为约2.8:1。 0056 二醇和/或二醇醚可以选自丙二醇、 聚丙二醇和聚乙二醇(PEG)， 或者其两种以上 的组合。 适当的是， 聚乙二醇可以具有小于20,000g/mol的分子量。 适当的聚乙二醇的一个 说 明 书 6/20 页 9 CN 107072313 A 9 实例是PEG 400。 优选的是， 二醇或二醇醚为丙二醇。 丙二醇为制剂提供特别理想的液滴尺 寸特征， 并提供赋形剂的增强的溶剂化， 以及降低赋形剂的分解。 优选的是， 基于制剂的总 重， 制剂包含0.1重量2重量的丙二醇， 优选0.1重量1

42、重量、 更优选0.2重量 0.5重量、 进而更优选0.25重量0.4重量， 甚至更优选约0.34重量。 已知丙二醇 对于人类使用是安全的， 但是据报道， 长时间接触高水平的吸入丙二醇可导致白细胞计数 的减少。 因此， 在本发明的一个实施方式中， 一个或多个加压容器包含的丙二醇可递送日剂 量小于1000mg， 优选小于500mg， 更优选小于200mg， 更优选小于150mg。 0057 优选的是， 一元醇为乙醇。 与二醇或二醇醚相比， 乙醇具有特别低的粘度， 因此在 使制剂形成较小直径的液滴方面尤其有效。 另外， 乙醇廉价， 相对无害并且容易获取。 优选 的是， 基于制剂的总重， 制剂包含0.

43、5重量1.5重量乙醇， 优选0.7重量1.3重 量， 更优选0.9重量1重量， 进而更优选约0.95重量。 0058 优选的是， 制剂还包含人TAS2R苦味受体激动剂。 人TAS2R苦味受体激动剂的使用 诱导支气管扩张， 引起递送相关的咳嗽水平降低。 因此， 由于其引起非常小的刺激， 使用者 更能忍受制剂。 0059 人TAS2R苦味受体激动剂可以是天然化合物或合成化合物。 适合的天然化合物的 实例包括苦艾素、 芦荟素、 苦杏苷、 穿心莲内酯、 乔木素、 小白菊内酯衍生物(Arglabin)、 南 艾蒿烯內酯(Artemorin)、 樟脑、 苦香碱(Cascarillin)、 蓟苦素、 克里斯

44、波利德 (Crispolide)、 乙基吡嗪、 法卡林二醇(Falcarindiol)、 水杨醛葡糖甙、 葎草酮异构体、 柠檬 苦素、 诺斯卡品罂粟碱、 小白菊内酯、 苦木素、 芥子甙(Sinigrin)和硫胺。 适合的合成化合物 的实例包括乙酰舒泛钾、 安息香、 卡立普多、 氯喹、 色甘酸、 氨苯砜、 苯甲酸地那铵、 二甲基硫 代甲酰胺、 苯海拉明、 二乙烯基亚砜、 法莫替丁、 糖精、 苯甲酸钠和环己氨磺酸钠。 0060 优选的是， 人TAS2R苦味受体激动剂为糖精。 糖精可特别有效地作为人TAS2R苦味 受体激动剂， 可以易溶于制剂中， 易于获取， 并为制剂提供所需的味道特征。 优选的是，

45、 烟碱 或其药用可接受衍生物或盐:糖精的重量比为12:15.5:1， 优选为11:16:1， 更优选为 10:17:1， 进而更优选为9.5:18:1， 甚至更优选为约8.75:1。 较低水平的糖精导致制剂 具有不可接受的耐受性。 较高水平的糖精产生可接受的耐受性， 但是是不利的， 因为该糖精 水平可能导致在制剂中形成糖精的沉淀物， 这在将制剂施用于使用者时可能造成刺激， 或 者在将制剂引入仿真香烟时可能造成堵塞。 这样的比例也为制剂提供优化的味道特征。 0061 抛射剂可以是氢氟烃， 优选氢氟烷， 进而更优选1,1,2,2-四氟乙烷(HFA-134a)或 1,1,1,2,3,3-七氟丙烷(H

46、FC-227)。 这些化合物可特别有效地作为抛射剂， 并且对于人体不 具有副作用。 0062 基于制剂的总重， 制剂可以包含至少60重量抛射剂， 优选90重量99.5重 量， 优选96重量99重量， 更优选98重量99重量。 抛射剂优选为液化的。 0063 制剂可以还包含调味剂成分。 烟碱具有苦涩而持久的味道， 其通常可以引起燃烧 的味觉。 调味剂成分的使用可以掩盖此味道。 适当的调味剂成分包括通常添加于烟草产品 的调味剂成分。 实例包括类胡萝 卜素产品、 醇、 醛、 酯和 -内酯调味剂成分。 适当的类胡萝 卜素 产品包括 -紫罗酮、 -紫罗酮、 -大马酮、 -大马烯酮、 氧代-依杜兰(edu

47、lan I)、 、 氧代-依 杜 兰 I I 、 茶 香 螺 酮 、 4 - 氧 - 紫 罗 酮 、 3 - 氧 - 紫 罗 酮 、 二 氢 猕 猴 桃 内 酯 (dihydroactinodiolide)、 4-氧异佛乐酮、 藏花醛、 -环柠檬醛。 适当的链烯醇包括C4C10 说 明 书 7/20 页 10 CN 107072313 A 10 链烯醇， 优选C5C8链烯醇。 具体实例包括： 顺式-2-戊烯-1-醇、 顺式-2-己烯-1-醇、 反式- 2-己烯-1-醇、 反式-2-己烯-1-醇、 顺式-3-己烯-1-醇、 反式-3-己烯-1-醇、 反式-2-庚烯-1- 醇、 顺式-3-庚烯-1

48、-醇、 反式-3-庚烯-1-醇、 顺式-4-庚烯-1-醇、 反式-2-辛烯-1-醇、 顺式- 3-辛烯-1-醇、 顺式-5-辛烯-1-醇、 1-辛烯-3-醇和3-辛烯-2-醇。 适当的醛包括苯甲醛、 葡萄 糖和肉桂醛。 适当的酯包括己酸烯丙酯、 乙酸苄酯、 乙酸冰片酯、 丁酸丁酯、 丁酸乙酯、 己酸 乙酯、 肉桂酸乙酯、 甲酸乙酯、 庚酸乙酯、 异戊酸乙酯、 乳酸乙酯、 壬酸乙酯、 戊酸乙酯、 乙酸 香叶酯、 丁酸香叶酯、 乙酸异丁酯、 甲酸异丁酯、 乙酸异戊酯、 乙酸异丙酯、 乙酸芳樟酯、 丁酸 芳樟酯、 甲酸芳樟酯、 乙酸甲酯、 氨茴酸甲酯、 苯甲酸甲酯、 乙酸甲基苄酯、 丁酸甲酯、 肉桂酸 甲酯、 戊酸甲酯、 乙酸甲基苯酯、 水杨酸甲酯(冬青油)、 辛酸壬酯、 乙酸辛酯、 丁酸辛酯、 乙酸 戊酯(amyl acetate、 pentyl acetate)、 己酸戊酯、 戊酸戊酯、 乙酸丙酯、 异丁酸丙酯、 丁酸 松油醇酯、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙酸乙酯、 丁酸乙酯、 戊酸乙酯、 己酸乙酯、 庚酸乙酯、 辛酸 乙酯、 壬酸乙酯、 癸酸乙酯、 十二烷酸乙酯、 肉豆蔻酸乙酯、 棕榈酸乙酯。 适当的 -内酯调味