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1、10申请公布号CN104098540A43申请公布日20141015CN104098540A21申请号201410287231522申请日20140624C07D337/1420060171申请人浙江亚太药业股份有限公司地址312030浙江省绍兴市柯桥区云集路1152号72发明人吕旭幸王丽云叶江陈洁冯超敏戴兴祥74专利代理机构浙江永鼎律师事务所33233代理人王梨华陈丽霞54发明名称一种制备扎托布洛芬的方法57摘要本发明涉及扎托布洛芬的制备方法，公开了一种制备扎托布洛芬的方法，包括以51丙酰基2苯硫基苯乙酸为起始物，经过重排、水解、环合制备扎托布洛芬。本发明的51丙酰基2苯硫基苯乙酸的重排反应。
2、采用光照加热，光照作用深入到原子，对电子产生影响，降低反应所需活化能，反应效率高，同时光照作用使碘升华为气态，气态碘能与底物更充分的接触，反应更加彻底迅速，减少了碘甲烷对重排反应的影响，收率更高；本方法操作简单，绿色环保，适合工业化大生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页10申请公布号CN104098540ACN104098540A1/1页21一种制备扎托布洛芬的方法，其特征在于，包括如下步骤步骤A、将51丙酰基2苯硫基苯乙酸在氧化亚铜做催化剂的条件下与碘、原甲酸三乙酯进行重排反应，反应过程首先采用光。
3、照加热至55，持续光照加热，搅拌反应25H；步骤B、反应釜降温至室温，加入硫代硫酸钠水溶液，继续搅拌25H，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，洗涤乙酸乙酯相，蒸除乙酸乙酯，得中间体I；步骤C、向中间体I中添加乙醇和碱液，回流15H后用盐酸中和，反应液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，洗涤乙酸乙酯相，干燥，加入正己烷，析出结晶，即得中间体II；步骤D、将中间体II、多聚磷酸和磷酸混合，加热至8090反应2226H，反应釜置于冰水中，搅拌过滤得固体，再用二氯甲烷溶解所得固体，依次用碳酸氢钠溶液、盐水溶液洗涤至PH中性，干燥，减压浓缩溶剂至体积为浓缩前的1/31/4，降温析晶，过滤即得扎托布洛芬粗品；。
4、步骤E、扎托布洛芬粗品加入二氯甲烷，加热，活性炭脱色，趁热过滤，结晶析出，抽滤，即得扎托布洛芬。2根据权利要求1所述的一种制备扎托布洛芬的方法，其特征在于步骤A中，光照强度为20004000LX。3根据权利要求1所述的一种制备扎托布洛芬的方法，其特征在于步骤A中，光照加热采用红外灯深入至反应液加热。4根据权利要求1所述的一种制备扎托布洛芬的方法，其特征在于步骤B、步骤C和步骤D中，采用质量分数为5265的氯化钠水溶液洗涤有机相。5根据权利要求1所述的一种制备扎托布洛芬的方法，其特征在于步骤C中，碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。6根据权利要求1所述的一种制备扎托布洛芬的方法，其特征在于步骤C中。
5、，干燥析晶操作中，采用正己烷和乙酸乙酯的混合液析晶，正己烷与乙酸乙酯的体积比为10815。权利要求书CN104098540A1/4页3一种制备扎托布洛芬的方法技术领域0001本发明涉及扎托布洛芬的制备方法，尤其涉及了一种制备扎托布洛芬的方法。背景技术0002扎托布洛芬10,11二氢甲基10氧二苯并B,F噻蒎2乙酸，分子式为C17H14O3S，分子量为29836，其结构式为00030004扎托布洛芬是由日本CHEMIPHAR和ZERIA公司研制的新一代COX非特异性抑制剂，是一种强效的非甾体镇痛抗炎药。与药理作用相关的化合物如布洛芬、吲哚美辛、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠等相比，扎托布洛芬的镇痛作用，。
6、尤其是对由缓激肽激发的疼痛反应作用较强，同时对急性、亚急性及慢性炎症的作用也比较强。还有扎托布洛芬的安全指数较高，对胃肠道的损害作用极低，出现重大不良反应如急性肾功能不全、肝功能障碍、以及消化性溃疡等的概率低于01。因此，扎托布洛芬具有高效低毒的特点，在临床上广泛应用于慢性类风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后、拔牙后的消炎镇痛等。0005现有的扎托布洛芬的制备方法以51丙酰基2苯硫基苯乙酸为起始原料，经过重排、水解、环合制备扎托布洛芬。但是该方法在重排反应中没有考虑到碘甲烷的产生对于整体反应收率的影响。而且在环合反应中采用多聚磷酸和有机溶剂二氯甲烷混匀反。
7、应，一方面两相不相溶，大生产中会影响反应的顺利进行；另一方面也没有考虑到二氯甲烷以及精制时采用的正己烷在实际生产中的不易去除的特点，大大增加了工作量；并且收率上也有提高的空间。0006因此，现有的技术不能较好的适用于大生产以及绿色环保这一目标，仍需要做出改善和创新。发明内容0007本发明针对现有的扎托布洛芬制备方法收率低，大生产中反应进行缓慢，同时杂质不易出去等缺点，提供了一种收率高，易精制、适用于工业化大生产的扎托布洛芬的制备方法。0008为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决0009一种制备扎托布洛芬的方法，包括如下步骤0010步骤A、将51丙酰基2苯硫基苯乙酸在氧化亚铜做催。
8、化剂的情况下与碘、原甲酸三乙酯进行重排反应，反应过程首先采用光照加热至55，持续光照加热，搅拌反应说明书CN104098540A2/4页425H；0011步骤B、反应釜降温至室温，加入硫代硫酸钠水溶液，继续搅拌25H，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，洗涤乙酸乙酯相，蒸除乙酸乙酯，得中间体I；0012步骤C、向中间体I中添加乙醇和碱液，回流15H后用盐酸中和，反应液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，洗涤乙酸乙酯相，干燥，加入正己烷，析出结晶，即得中间体II；0013步骤D、将中间体II、多聚磷酸和磷酸混合，加热至8090反应2226H，反应釜置于冰水中，搅拌过滤得固体，再用二氯甲烷溶解所得固体，。
9、依次用碳酸氢钠溶液、盐水溶液洗涤至PH中性，干燥，减压浓缩溶剂至体积为浓缩前的1/31/4，降温析晶，过滤即得扎托布洛芬粗品；0014步骤E、将扎托布洛芬粗品加入二氯甲烷，加热，活性炭脱色，趁热过滤，结晶析出，抽滤，即得扎托布洛芬。0015步骤A中，采用光照加热，光照不同于传统的加热，光照作用提供光子，光照的频率高，能量强，作用区域深入到原子之中，对电子产生影响，降低反应活化能，反应效率高；同时，步骤A中，光照升温使碘元素升华为气态，气态碘能与底物更充分的接触，反应更加彻底迅速，还能降低了碘甲烷对重排反应的影响，收率更高。此外，由于该反应剧烈放热，一旦反应启动后，会导致急剧升温，而在传统的加热。
10、条件下，难以迅速的降温，从而导致本反应产生大量高温副反应及多种杂质。因此，采用光照加热方便实际大生产操作的同时，还增加了安全性和可靠性。0016步骤D中，环合反应采用磷酸做溶剂，采用较高的反应温度，反应完成后，降温即析出晶体，不采用传统工艺中正己烷析晶，减少了后续步骤中正己烷的去除操作，一方面，降低了工艺难度，缩减了工作量；另一方面，由于正己烷难以去除，在操作中不添加正己烷，避免了杂质的引入，有利于提高终产品的纯度。0017步骤E中采用二氯甲烷做溶剂，采用热过滤降温结晶操作，减少正己烷的使用量，避免了杂质的引入，有利于提高终产品的纯度。0018作为优选，步骤A中，光照强度为20004000LX。
11、。0019作为优选，步骤A中，光照加热采用红外灯深入反应液照射加热。0020作为优选，步骤B和步骤C中，采用质量分数为510的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相。0021作为优选，碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。0022作为优选，步骤C中，干燥析晶操作中，采用正己烷和乙酸乙酯的混合液析晶，正己烷与乙酸乙酯的体积比为10815。干燥析晶操作采用正己烷和乙酸乙酯的混合液，能够降低正己烷的使用量，减少难以取出的正己烷的引入量，有利于提高终产品的纯度。0023本发明由于采用了以上技术方案，采用光照加热促进反应进行，反应迅速彻底，减少了碘甲烷对重排反应的影响，获得较高的收率；此外，由于该反应剧烈放热，一旦反应。
12、启动后，会导致急剧升温，而在传统的加热条件下，难以迅速的降温，从而导致本反应产生大量高温副反应及多种杂质；而采用光照加热方便实际大生产操作的同时，还增加了安全性和可靠性；环合反应采用磷酸做溶剂，反应完成后直接降温析晶，避免了正己烷的引入，杂说明书CN104098540A3/4页5质少，操作简单。本发明的制备扎托布洛芬的改进方法，大大简化了生产工艺，适用于工业化大生产，符合绿色环保的要求。附图说明0024图1是依本发明的扎托布洛芬的改进方法合成的扎托布洛芬的氢谱图。具体实施方式0025下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。0026实施例10027一种制备扎托布洛芬的方法，包括如下步骤0028步。
13、骤A、以51丙酰基2苯硫基苯乙酸为起始原料，在氧化亚铜做催化剂的情况下与碘、原甲酸三乙酯进行重排反应，将以51丙酰基2苯硫基苯乙酸1125G、碘1947G、原甲酸三乙酯4200ML、氧化亚铜108G，加入到三口瓶中，首先采用光照加热至55，继续光照，搅拌反应2H，其中，光照加热采用100W红外灯深入至反应液加热，光照强度为2000LX；0029步骤B、反应釜降温至室温，加入质量分数为40的硫代硫酸钠水溶液，继续搅拌5H，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，采用质量分数为265的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相，蒸除乙酸乙酯，得中间体I；0030步骤C、向中间体I中添加4400ML乙醇和2MOL/L的氢氧。
14、化钾溶液4400ML，回流反应5H后用盐酸中和，反应液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，采用265的氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相，干燥，加入正己烷，析出结晶，即得中间体II10249G，收率为9110；0031步骤D、将中间体II10249G、多聚磷酸6480G和磷酸810ML混合，加热至8090反应26H，反应釜置于冰水中，搅拌过滤得固体，再用二氯甲烷溶解所得固体，依次用碳酸氢钠溶液、10氯化钠溶液洗涤至PH中性，干燥，减压浓缩溶剂至体积为浓缩前的1/4，降温析晶，过滤即得扎托布洛芬粗品9035G；0032步骤E、将扎托布洛芬粗品加入二氯甲烷，加热，活性炭脱色，趁热过滤，结晶析出，抽滤，得类白色。
15、固体7976G，即扎托布洛芬，质量收率为7089。0033实施例20034一种制备扎托布洛芬的方法，包括如下步骤0035步骤A、以51丙酰基2苯硫基苯乙酸为起始原料，在氧化亚铜做催化剂的情况下与碘、原甲酸三乙酯进行重排反应，将以51丙酰基2苯硫基苯乙酸1125G、碘1947G、原甲酸三乙酯4200ML、氧化亚铜108G，加入到三口瓶中，首先采用光照加热至55，继续光照，搅拌反应5H，其中，光照加热采用100W红外灯浸入至反应液加热，光照强度为4000LX；0036步骤B、反应釜降温至室温，加入质量分数为40的硫代硫酸钠水溶液，继续搅拌2H，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，采用质量分数为5的氯化。
16、钠水溶液洗涤乙酸乙酯相，蒸除乙酸乙酯，得中间体I；0037步骤C、向中间体I中添加4400ML乙醇和2MOL/L的氢氧化钠溶液4400ML，回流反应1H后用盐酸中和，反应液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，采用10的氯化钠溶液说明书CN104098540A4/4页6洗涤乙酸乙酯相，干燥，加入正己烷，析出结晶，即得中间体II10297G，收率为9153；0038步骤D、将中间体II10297G、多聚磷酸6518G和磷酸8129ML混合，加热至8090反应22H，反应釜置于冰水中，搅拌过滤得固体，再用二氯甲烷溶解所得固体，依次用碳酸氢钠溶液、10氯化钠溶液洗涤至PH中性，干燥，减压浓缩溶剂至体积为。
17、浓缩前的1/4，降温析晶，过滤即得扎托布洛芬粗品9047G；0039步骤E、将扎托布洛芬粗品加入二氯甲烷，加热，活性炭脱色，趁热过滤，结晶析出，抽滤，得类白色固体8001G，即扎托布洛芬，质量收率为7112。0040实施例30041一种制备扎托布洛芬的方法，包括如下步骤0042步骤A、以51丙酰基2苯硫基苯乙酸为起始原料，在氧化亚铜做催化剂的情况下与碘、原甲酸三乙酯进行重排反应，将以51丙酰基2苯硫基苯乙酸1125G、碘1947G、原甲酸三乙酯4200ML、氧化亚铜108G，加入到三口瓶中，首先采用光照加热至55，继续光照，搅拌反应4H，其中，光照加热采用100W红外灯深入至反应液加热，光照强。
18、度为3000LX；0043步骤B、反应釜降温至室温，加入质量分数为40的硫代硫酸钠水溶液，继续搅拌4H，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，采用质量分数为15的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相，蒸除乙酸乙酯，得中间体I；0044步骤C、向中间体I中添加4400ML乙醇和2MOL/L的氢氧化钾溶液4400ML，回流反应3H后用盐酸中和，反应液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，采用15的氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相，干燥，加入正己烷和乙酸乙酯的等体积混合液，析出结晶，即得中间体II10269G，收率为9128；0045步骤D、将中间体II10269G、多聚磷酸6500G和磷酸810ML混合，加热至8090反应2。
19、4H，反应釜置于冰水中，搅拌过滤得固体，再用二氯甲烷溶解所得固体，依次用碳酸氢钠溶液、20氯化钠溶液洗涤至PH中性，干燥，减压浓缩溶剂至体积为浓缩前的1/4，降温析晶，过滤即得扎托布洛芬粗品9035G；0046步骤E、将扎托布洛芬粗品加入二氯甲烷，加热，活性炭脱色，趁热过滤，结晶析出，抽滤，得类白色固体7976G，即扎托布洛芬，质量收率为7089。0047实施例40048实施例4与实施例3相同，不同之处在于步骤C中，干燥后，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液析晶，正己烷和乙酸乙酯的体积比为108。0049实施例50050实施例5与实施例3相同，不同之处在于步骤C中，干燥后，加入正己烷和乙酸乙酯的混合液析晶，正己烷和乙酸乙酯的体积比为115。0051总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。说明书CN104098540A1/1页7图1说明书附图CN104098540A。