《一种培美曲塞二钠的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种培美曲塞二钠的制备方法.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104119346A43申请公布日20141029CN104119346A21申请号201410364019422申请日20140728C07D487/0420060171申请人宁波美诺华药业股份有限公司地址315048浙江省宁波市高新区杨帆路999弄宁波研发园1号楼12B14F72发明人林祖峰赵成磊刘涛姚成志74专利代理机构宁波诚源专利事务所有限公司33102代理人刘凤钦54发明名称一种培美曲塞二钠的制备方法57摘要一种培美曲塞二钠的制备方法，本发明在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐和/或采用结晶化的方法将产物提纯，而是直接在脱除有机溶剂之后进行水解成盐，省去了现有技术中与。
2、对甲苯磺酸成盐和/或采用乙醇结晶化的步骤，有效提高了药品的总收率，达到6875；制备过程中，先将肽缩合剂制备出来，使肽缩合剂在有机溶剂中与培美酸充分反应完全成过渡态的酸酯，这样有利于在进一步与L谷氨酸二乙酯盐酸盐的反应中有效抑制N甲基化杂质的产生，避免了现有技术中一锅煮制备过程中N甲基化杂质含量超过01的弊端，为开拓欧美市场带来了优势，也克服了原料反应不完全导致成本上升的缺陷；本制备方法所得成品的HPLC998，单一杂质含量01。51INTCL权利要求书1页说明书8页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页附图2页10申请公布号CN104119346AC。
3、N104119346A1/1页21一种培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤1在有机溶剂中，加入2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉，2025下反应3060MIN，抽滤并用有机溶剂淋洗滤饼，然后干燥得到44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；2在有机溶剂中，加入培美酸与44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，05下反应12H；3向步骤2的反应液中加入L谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至2025反应35H，然后降温至05反应12H，反应完毕后抽滤，所得滤液依次用有机溶剂与水的混合液、碱液、水洗涤，得到含有产物A的有机层，将该有机层减压蒸馏得到产物A的油状物；。
4、4将步骤3所得产物A的油状物加入有机溶剂中，并向该有机溶剂中加入012MOL/L的氢氧化钠溶液，升温至2025反应35H，然后向反应液中滴加012MOL/L的盐酸溶液调节PH值至8090；5向步骤4所得反应液中加入活性炭，2025下保温12H，抽滤，所得滤液升温至5055保温3060MIN，然后降温至05保温58H，抽滤，所得滤饼于4045下减压干燥1216H，得到产物培美曲塞二钠。2根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于所述步骤1中加入的2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉的摩尔比为115。3根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于所述步骤2中加入的培美。
5、酸与44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐的摩尔比为108512。4根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于所述步骤3中加入的L谷氨酸二乙酯盐酸盐与步骤2中加入的培美酸的摩尔比为1251。5根据权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于将步骤3中过滤所得滤饼回收备用。6根据权利要求15中任一权利要求所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于步骤1、2、3中所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、甲醇、异丙醇、1,2氯乙烷、或丙酮。7根据权利要求15中任。
6、一权利要求所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于步骤3中所述的碱液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水的水溶液。8根据权利要求15中任一权利要求所述的培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于步骤4中所述的有机溶剂为丙酮、甲乙酮、丁酮、甲醇、乙醇或异丙醇。权利要求书CN104119346A1/8页3一种培美曲塞二钠的制备方法技术领域0001本发明涉及一种培美曲塞二钠的制备方法。背景技术0002培美曲塞二钠是专用药品PHARMACEUTICALSPECIALITYALIMTA中含有的活性成分，该药品是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，广范用于治疗非小细胞肺癌NSCLC和恶性胸膜间皮。
7、瘤，并且正处于对应用于其他肿瘤病理的治疗的研究中。ALIMTA主要作用于DNA碱基合成酶系上，通过拟制多种DNA碱基合成酶来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的，它有效地解决了临床治疗中肿瘤对抗肿瘤药物产生耐药性的难题，是目前抗肿瘤药物研究中具有代表性的新型药物。培美曲塞二钠属于多靶向抗叶酸剂类，即在一些叶酸依赖性酶系统的水平下起作用的那些抗肿瘤活性成分，该叶酸依赖系统涉及嘌呤和嘧啶的生物合成，嘌呤和嘧啶的生物合成是DNA和RNA的生物合成起点。0003现有技术中，培美曲塞二钠的合成工艺报道较多，例如，ORGANICPROCESSRESEARCHDEVELOPMENT20。
8、05，9，738742报道了一种合成工艺，该工艺中需使用过量的2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉，采用一锅煮的方法制备，这就必然导致杂质N甲基化产物的含量大于01，要获得产物需要先与对甲苯磺酸成盐析出来，再采用二甲基亚砜/乙醇的混合溶剂进行重结晶来提纯，这样的制备工艺不仅步骤繁杂，也必然导致了总收率的下降，无法实现工业化生产。0004公布号为CN102344452A的中国发明专利申请合成培美曲塞二钠盐的新方法申请号2011102043756也披露了一种新工艺，该方法也是使用过量的2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉，采用一锅煮的方法制备，产物中杂质N甲基化产物超标，进一步采用。
9、乙醇对产物进行重结晶提纯，该方法同样会导致总收率的下降。0005公开号为TW201118098A1的台湾专利申请制造培美曲塞的方法申请号099126443也披露了一种新工艺，该方法也是使用过量的2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉，采用一锅煮的方法制备，产物中杂质N甲基化产物超标，进一步与对甲苯磺酸成盐析出来，该方法也必然会导致总收率的下降，无法实现工业化生产。0006因此，对于目前的培美曲塞二钠的制备方法，急需改进。发明内容0007本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种过程简单、收率高、适合工业化生产的培美曲塞二钠的制备方法。0008本发明解决上述技术问题所采用的技术。
10、方案为一种培美曲塞二钠的制备方法，化学反应式如下0009说明书CN104119346A2/8页40010其特征在于包括以下步骤00111在有机溶剂中，加入2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉，2025下反应3060MIN，抽滤并用有机溶剂淋洗滤饼，然后干燥得到44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；该步骤的化学反应式如下001200132在有机溶剂中，加入培美酸与44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，05下反应12H；00143向步骤2的反应液中加入L谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至2025反应35H，然后降温至05反应12H，反应完毕后抽滤，所得滤液依次用有。
11、机溶剂与水的混合液、碱液、水洗涤，得到含有产物A的有机层，将该有机层减压蒸馏得到产物A的油状物；00154将步骤3所得产物A的油状物加入有机溶剂中，并向该有机溶剂中加入012MOL/L的氢氧化钠溶液，升温至2025反应35H，然后向反应液中滴加012MOL/L的盐酸溶液调节PH值至8090；00165向步骤4所得反应液中加入活性炭，2025下保温12H，抽滤，所得滤液升温至5055保温3060MIN，然后降温至05保温58H，抽滤，所得滤饼于4045下减压干燥1216H，得到产物培美曲塞二钠。0017将步骤3中过滤所得滤饼回收备用，该滤饼为肽缩合剂44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐。
12、酸盐的副产物4,6二甲氧基1,3,5三嗪21H酮，与三氯氧磷反应能够制得2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，增加该回收利用步骤能有效节约药物的生产成本，减少固废的排放。肽缩合剂的再生化学反应式如下0018说明书CN104119346A3/8页50019所述步骤1中加入的2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪与N甲基吗啉的摩尔比为115。0020所述步骤2中加入的培美酸与44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐的摩尔比为108512。0021所述步骤3中加入的L谷氨酸二乙酯盐酸盐与步骤2中加入的培美酸的摩尔比为1251。0022作为优选，步骤1、2、3中所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N，N二甲基。
13、甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、甲醇、异丙醇、1,2氯乙烷、或丙酮。0023作为优选，步骤3中所述的碱液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水的水溶液。0024作为优选，步骤4中所述的有机溶剂为丙酮、甲乙酮、丁酮、甲醇、乙醇或异丙醇。0025与现有技术相比，本发明的优点在于00261本发明在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐和/或采用结晶化的方法将产物提纯，而是直接在脱除有机溶剂之后进行水解成盐，省去了现有技术中与对甲苯磺酸成盐和/或采用乙醇结晶化的步骤，不仅简化了制备工序，也有效提高了药品的。
14、总收率，使之达到6875；00272在制备过程中，先将肽缩合剂制备出来，使肽缩合剂在有机溶剂中与培美酸充分反应完全成过渡态的酸酯，这样有利于在进一步与L谷氨酸二乙酯盐酸盐的反应中有效抑制N甲基化杂质的产生，避免了现有技术中一锅煮制备过程中N甲基化杂质含量超过01的弊端，为开拓欧美市场带来了优势，也克服了原料反应不完全导致成本上升的缺陷；本制备方法所得成品的HPLC998，单一杂质含量01。附图说明0028图1为本发明实施例1制备所得培美曲塞二钠的HPLC图谱；0029图2为采用一锅煮的方法制备所得培美曲塞二钠的HPLC图谱。具体实施方式0030以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。003。
15、1实施例10032本实施例培美曲塞二钠的制备方法包括以下步骤00331在N2保护下，于20下向500ML的四口烧瓶中加入200ML四氢呋喃，然说明书CN104119346A4/8页6后在搅拌作用下继续向上述四口烧瓶中加入20GN甲基吗啉，搅拌10MIN后继续加入35G2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，反应30MIN，抽滤，所得滤饼用20ML四氢呋喃淋洗，过滤，干燥滤饼得到4638G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；00342在N2保护作用下，向500ML的三口烧瓶中加入300MLN,N二甲基甲酰胺，在搅拌作用下继续加入培美酸50G，然后降温至0，继续加入4638G44,。
16、6二甲氧基三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，反应1H；00353向步骤2的反应液中加入44GL谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至20反应3H，然后降温至0反应1H，反应完毕后抽滤，得35G湿品滤饼回收，所得滤液移至1000ML的三口烧瓶中，加入300ML二氯甲烷和500ML纯化水，25下搅拌30MIN，上层为水层A1，下层为二氯甲烷层B1；水层A1用二氯甲烷再萃取两次，每次用量50ML，萃取时间15MIN，所得有机层与二氯甲烷层B1合并得到B2层；将B2层于20下用10的碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量200ML，洗涤时间15MIN，得到有机层B3；将B3用200ML纯净水洗涤，25下搅拌20MIN，静置，得到。
17、水层A2，有机层B4；将水层A2于25下用二氯甲烷萃取两次，每次用量50ML，时间15MIN，所得有机层与B4合并得到B5；然后将B5进行水浴减压蒸馏去除二氯甲烷，水浴减压蒸馏过程中控制外温T35，P0080MPA，至无馏分蒸出，然后控制外温T65，P0098MPA至无馏分蒸出，得红褐色粘稠液体110G；00364N2保护下，向1000ML三口烧瓶中加入上述红褐色粘稠液体，继续加入300ML无水乙醇，于20下缓慢滴加1MOL/L的氢氧化钠溶液350ML，该氢氧化钠溶液在20MIN内滴加完毕，反应3H后用1MOL/L的盐酸溶液将反应液的PH值调节至80；00375向步骤4所得反应液中加入活性炭3。
18、5G，20下保温1H，抽滤，所得滤液在N2保护作用下转移至1000ML的四口烧瓶中，升温至50保温30MIN，然后降温至0保温5H，抽滤，所得滤饼于40下减压干燥12H，干燥过程保持P0100MPA，得到产物培美曲塞二钠约589G。0038如图1所示，所得产物的HPLC9987，单一杂质小于01，总摩尔收率75。0039由图2可以看出，通过现有技术中一锅煮方法制备的培美曲塞二钠，N甲基化杂质的含量超标，大于012，需要进一步对其进行成盐、重结晶等纯化步骤，这不仅导致制备过程繁琐，也不可避免的会造成总收率的下降，无法实现工业化生产。0040实施例20041本实施例培美曲塞二钠的制备方法包括以下步。
19、骤00421在N2保护下，于22下向500ML的四口烧瓶中加入200ML二氯甲烷，然后在搅拌作用下继续向上述四口烧瓶中加入45GN甲基吗啉，搅拌10MIN后继续加入297G2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，反应40MIN，抽滤，所得滤饼用20ML二氯甲烷淋洗，过滤后干燥滤饼得到394G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；00432在N2保护作用下，向500ML的三口烧瓶中加入300MLN，N二甲基乙酰胺，在搅拌作用下继续加入培美酸50G，然后降温至1，继续加入394G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，反应15H；00443向步骤2的反应液中加入50GL谷。
20、氨酸二乙酯盐酸盐，升温至21反说明书CN104119346A5/8页7应32H，然后降温至1反应12H，反应完毕后抽滤，得35G湿品滤饼回收，所得滤液移至1000ML的三口烧瓶中，加入300ML三氯甲烷和500ML纯化水，25下搅拌30MIN，上层为水层A1，下层为三氯甲烷层B1；水层A1用三氯甲烷再萃取两次，每次用量50ML，萃取时间15MIN，所得有机层与三氯甲烷层B1合并得到B2层；将B2层于25下用10的碳酸氢钾溶液洗涤2次，每次用量200ML，洗涤时间15MIN，得到有机层B3；将B3用200ML纯净水洗涤，25下搅拌20MIN，静置，得到水层A2，有机层B4；将水层A2于25下用三。
21、氯甲烷萃取两次，每次用量50ML，时间15MIN，所得有机层与B4合并得到B5；然后将B5进行水浴减压蒸馏去除三氯甲烷，水浴减压蒸馏过程中控制外温T35，P0080MPA，至无馏分蒸出，然后控制外温T65，P0098MPA至无馏分蒸出，得红褐色粘稠液体105G；00454N2保护下，向1000ML三口烧瓶中加入上述红褐色粘稠液体，继续加入300ML丙酮，于21下缓慢滴加01MOL/L的氢氧化钠溶液350ML，该氢氧化钠溶液在21MIN内滴加完毕，反应35H后用08MOL/L的盐酸溶液将反应液的PH值调节至82；00465向步骤4所得反应液中加入活性炭35G，21下保温14H，抽滤，所得滤液在N。
22、2保护作用下转移至1000ML的四口烧瓶中，升温至52保温35MIN，然后降温至5保温6H，抽滤，所得滤饼于41下减压干燥13H，干燥过程保持P0100MPA，得到产物培美曲塞二钠约537G。0047所得产物的HPLC9980，单一杂质小于01，总摩尔收率68。0048实施例30049本实施例培美曲塞二钠的制备方法包括以下步骤00501在N2保护下，于24下向500ML的四口烧瓶中加入200ML乙酸乙酯，然后在搅拌作用下继续向上述四口烧瓶中加入50GN甲基吗啉，搅拌10MIN后继续加入37G2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，反应50MIN，抽滤，所得滤饼用20ML乙酸乙酯淋洗，过滤后干燥滤饼得。
23、到49G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；00512在N2保护作用下，向500ML的三口烧瓶中加入300ML二甲基亚砜，在搅拌作用下继续加入培美酸50G，然后降温至2，继续加入49G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，反应12H；00523向步骤2的反应液中加入65GL谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至22反应36H，然后降温至2反应14H，反应完毕后抽滤，得35G湿品滤饼回收，所得滤液移至1000ML的三口烧瓶中，加入300ML三氯甲烷和500ML纯化水，25下搅拌30MIN，上层为水层A1，下层为三氯甲烷层B1；水层A1用三氯甲烷再萃取两次，每次用量50ML。
24、，萃取时间15MIN，所得有机层与三氯甲烷层B1合并得到B2层；将B2层于22下用10的碳酸钠溶液洗涤2次，每次用量200ML，洗涤时间15MIN，得到有机层B3；将B3用200ML纯净水洗涤，25下搅拌20MIN，静置，得到水层A2，有机层B4；将水层A2于25下用三氯甲烷萃取两次，每次用量50ML，时间15MIN，所得有机层与B4合并得到B5；然后将B5进行水浴减压蒸馏去除三氯甲烷，水浴减压蒸馏过程中控制外温T35，P0080MPA，至无馏分蒸出，然后控制外温T65，P0098MPA至无馏分蒸出，得红褐色粘稠液体106G；00534N2保护下，向1000ML三口烧瓶中加入上述红褐色粘稠液体。
25、，继续加入300ML甲乙酮，于22下缓慢滴加08MOL/L的氢氧化钠溶液350ML，该氢氧化钠溶液在22MIN内滴说明书CN104119346A6/8页8加完毕，反应4H后用12MOL/L的盐酸溶液将反应液的PH值调节至84；00545向步骤4所得反应液中加入活性炭35G，22下保温18H，抽滤，所得滤液在N2保护作用下转移至1000ML的四口烧瓶中，升温至54保温40MIN，然后降温至4保温65H，抽滤，所得滤饼于42下减压干燥14H，干燥过程保持P0100MPA，得到产物培美曲塞二钠约54G。所得产物的HPLC9980，单一杂质小于01，总摩尔收率6835。0055实施例40056本实施例。
26、培美曲塞二钠的制备方法包括以下步骤00571在N2保护下，于25下向500ML的四口烧瓶中加入200ML2甲基四氢呋喃，然后在搅拌作用下继续向上述四口烧瓶中加入85GN甲基吗啉，搅拌10MIN后继续加入39G2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，反应60MIN，抽滤，所得滤饼用20ML2甲基四氢呋喃淋洗，过滤后干燥滤饼得到5168G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；00582在N2保护作用下，向500ML的三口烧瓶中加入300MLN,N二甲基甲酰胺，在搅拌作用下继续加入培美酸50G，然后降温至3，继续加入5168G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，反应2H。
27、；00593向步骤2的反应液中加入75GL谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至23反应4H，然后降温至3反应16H，反应完毕后抽滤，所得滤饼回收，所得滤液移至1000ML的三口烧瓶中，加入300ML乙酸乙酯和500ML纯化水，25下搅拌30MIN，上层为水层A1，下层为乙酸乙酯层B1；水层A1用乙酸乙酯再萃取两次，每次用量50ML，萃取时间15MIN，所得有机层与乙酸乙酯层B1合并得到B2层；将B2层于23下用10的碳酸钾溶液洗涤2次，每次用量200ML，洗涤时间15MIN，得到有机层B3；将B3用200ML纯净水洗涤，25下搅拌20MIN，静置，得到水层A2，有机层B4；将水层A2于25下用乙酸乙酯萃。
28、取两次，每次用量50ML，时间15MIN，所得有机层与B4合并得到B5；然后将B5进行水浴减压蒸馏去除乙酸乙酯，水浴减压蒸馏过程中控制外温T35，P0080MPA，至无馏分蒸出，然后控制外温T65，P0098MPA至无馏分蒸出，得红褐色粘稠液体108G；00604N2保护下，向1000ML三口烧瓶中加入上述红褐色粘稠液体，继续加入300ML丁酮，于23下缓慢滴加12MOL/L的氢氧化钠溶液350ML，该氢氧化钠溶液在23MIN内滴加完毕，反应45H后用01MOL/L的盐酸溶液将反应液的PH值调节至86；00615向步骤4所得反应液中加入活性炭35G，23下保温16H，抽滤，所得滤液在N2保护作。
29、用下转移至1000ML的四口烧瓶中，升温至51保温45MIN，然后降温至3保温7H，抽滤，所得滤饼于43下减压干燥15H，干燥过程保持P0100MPA，得到产物培美曲塞二钠约542G。所得产物的HPLC9980，单一杂质小于01，总摩尔收率686。0062实施例50063本实施例培美曲塞二钠的制备方法包括以下步骤00641在N2保护下，于21下向500ML的四口烧瓶中加入200ML乙酸异丙酯，然后在搅拌作用下继续向上述四口烧瓶中加入100GN甲基吗啉，搅拌10MIN后继续加入40G2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，反应45MIN，抽滤，所得滤饼用20ML乙酸异丙酯淋洗，过滤后干燥滤饼得到53G。
30、44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；说明书CN104119346A7/8页900652在N2保护作用下，向500ML的三口烧瓶中加入300ML二甲基亚砜，在搅拌作用下继续加入培美酸50G，然后降温至4，继续加入53G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，反应1H；00663向步骤2的反应液中加入85GL谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至24反应45H，然后降温至4反应18H，反应完毕后抽滤，所得滤饼回收，所得滤液移至1000ML的三口烧瓶中，加入300ML二氯甲烷和500ML纯化水，25下搅拌30MIN，上层为水层A1，下层为二氯甲烷层B1；水层A1用二氯甲烷再萃取。
31、两次，每次用量50ML，萃取时间15MIN，所得有机层与二氯甲烷层B1合并得到B2层；将B2层于23下用10的氨水溶液洗涤2次，每次用量200ML，洗涤时间15MIN，得到有机层B3；将B3用200ML纯净水洗涤，25下搅拌20MIN，静置，得到水层A2，有机层B4；将水层A2于25下用二氯甲烷萃取两次，每次用量50ML，时间15MIN，所得有机层与B4合并得到B5；然后将B5进行水浴减压蒸馏去除二氯甲烷，水浴减压蒸馏过程中控制外温T35，P0080MPA，至无馏分蒸出，然后控制外温T65，P0098MPA至无馏分蒸出，得红褐色粘稠液体1085G；00674N2保护下，向1000ML三口烧瓶中。
32、加入上述红褐色粘稠液体，继续加入300ML甲醇，于24下缓慢滴加16MOL/L的氢氧化钠溶液350ML，该氢氧化钠溶液在24MIN内滴加完毕，反应5H后用20MOL/L的盐酸溶液将反应液的PH值调节至88；00685向步骤4所得反应液中加入活性炭35G，25下保温12H，抽滤，所得滤液在N2保护作用下转移至1000ML的四口烧瓶中，升温至53保温50MIN，然后降温至2保温75H，抽滤，所得滤饼于44下减压干燥16H，干燥过程保持P0100MPA，得到产物培美曲塞二钠551G。所得产物的HPLC9980，单一杂质小于01，总摩尔收率6974。0069实施例60070本实施例培美曲塞二钠的制备方。
33、法包括以下步骤00711在N2保护下，于23下向500ML的四口烧瓶中加入200ML甲醇，然后在搅拌作用下继续向上述四口烧瓶中加入115GN甲基吗啉，搅拌10MIN后继续加入42G2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪，反应55MIN，抽滤，所得滤饼用20ML甲醇淋洗，过滤后干燥滤饼得到557G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，备用；00722在N2保护作用下，向500ML的三口烧瓶中加入300MLN,N二甲基甲酰胺，在搅拌作用下继续加入培美酸50G，然后降温至5，继续加入557G44,6二甲氧基1,3,5三嗪2基4甲基吗啉盐酸盐，反应18H；00733向步骤2的反应液中加入102。
34、GL谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至25反应5H，然后降温至5反应2H，反应完毕后抽滤，得35G湿品滤饼回收，所得滤液移至1000ML的三口烧瓶中，加入300ML1,2氯乙烷和500ML纯化水，25下搅拌30MIN，上层为水层A1，下层为1,2氯乙烷层B1；水层A1用1,2氯乙烷再萃取两次，每次用量50ML，萃取时间15MIN，所得有机层与1,2氯乙烷层B1合并得到B2层；将B2层于20下用10的碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用量200ML，洗涤时间15MIN，得到有机层B3；将B3用200ML纯净水洗涤，25下搅拌20MIN，静置，得到水层A2，有机层B4；将水层A2于25下用1,2氯乙烷萃取两次，每。
35、次用量50ML，时间15MIN，所得有机层与B4合并得到B5；然后将B5进行水浴减压蒸馏去除1,2氯乙烷，水浴减压蒸馏过程中控制外温T35，P0080MPA，至无馏分蒸出，然后控制外温T65，P0098MPA至无馏分蒸出，得红褐色粘稠液体1098G；说明书CN104119346A8/8页1000744N2保护下，向1000ML三口烧瓶中加入上述红褐色粘稠液体，继续加入300ML异丙醇，于25下缓慢滴加20MOL/L的氢氧化钠溶液350ML，该氢氧化钠溶液在25MIN内滴加完毕，反应32H后用16MOL/L的盐酸溶液将反应液的PH值调节至90；00755向步骤4所得反应液中加入活性炭35G，24下保温20H，抽滤，所得滤液在N2保护作用下转移至1000ML的四口烧瓶中，升温至55保温60MIN，然后降温至1保温8H，抽滤，所得滤饼于45下减压干燥12H，干燥过程保持P0100MPA，得到产物培美曲塞二钠555G。所得产物的HPLC9980，单一杂质小于01，总摩尔收率7024。说明书CN104119346A101/2页11图1说明书附图CN104119346A112/2页12图2说明书附图CN104119346A12。