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1、10申请公布号CN104086544A43申请公布日20141008CN104086544A21申请号201410336255522申请日20140715C07D471/04200601A61K31/4545200601A61P7/0220060171申请人上海右手医药科技开发有限公司地址201318上海市浦东新区周浦镇周祝公路337号9幢134室72发明人王海平许关煜夏俊彭春勇池骋54发明名称阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物57摘要本发明涉及一种阿哌沙班一水合物新晶型和它的制备方法，以及包含它的药物组合物。本发明中无论是该一水合物晶型的稳定性和制备的重现性均比现有技术要容易达到，而且。
2、通过该一水合物晶型能稳定地诱导和复制出更多的一水合物晶型。51INTCL权利要求书1页说明书7页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图3页10申请公布号CN104086544ACN104086544A1/1页21一种阿哌沙班一水合物,其特征在于,所述阿哌沙班一水合物经差示扫描量热分析检测在36105有吸热峰，在160176有放热峰，在240有熔解吸热峰，其DSC图如图1所示。2根据权利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物经热重差热分析检测在30150失重为2847之间。3根据权利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿。
3、哌沙班一水合物用卡尔费休水分测定仪测定分子中含水分为2847之间。4根据权利要求1所述阿哌沙班一水合物，其特征在于，所述阿哌沙班一水合物的X射线粉末衍射图谱如图3所示。5一种制备权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将阿哌沙班加入冰醋酸中，在湿度大于75的环境下搅拌；缓慢冷却，析出固体；过滤，洗涤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。6一种制备权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将阿哌沙班加入水溶性有机溶剂中，搅拌溶解，得到溶清液；然后，将溶清液缓慢加入到预先含有上述权利要求5所制备的阿哌沙班一水合物作为晶种的水中。
4、或含水的上述水溶性有机溶剂中，搅拌，析出固体；过滤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。7根据权利要求6所述的阿哌沙班一水合物的制备方法，其特征在于，所述的水溶性有机溶剂选自C1C4的醇、甲酰胺、N,N二甲基甲酰胺、N,N二乙基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、冰醋酸或它们的混合溶剂。8一种阿哌沙班一水合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物以及药学上可接受的赋形剂。9权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物中的应用。10权利要求8所述的阿哌沙班一水合物药物组合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾病的药物中的应用。权利。
5、要求书CN104086544A1/7页3阿哌沙班一水合物及其制备方法和药物组合物技术领域0001本发明涉及一种阿哌沙班一水合物和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞等疾病，属于药物合成技术领域。背景技术0002阿哌沙班APIXABAN，式1，化学名为L4甲氧基苯基7氧代642氧代哌啶1基苯基4,5,6,7四氢1H吡唑并3,4C吡啶3甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服XA因子直接抑制剂。阿哌沙班已于2011年3月在欧盟批准上市，商品名ELIQUIS，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症VT。
6、E；2012年12月又获美国FDA批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。临床研究结果表明，与每日注射一次40MG依诺肝素ENOXAPARIN相比，每日口服两次阿哌沙班对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，目前已经成为口服抗血栓的一线药物。0003式10004对于口服的固体制剂而言，药品的晶型与其溶出和生物利用度密切相关，研究发现，阿哌沙班是一种有多晶型的化合物，因此对其晶型的研究并结合制剂剂型的开发是非常有必要的。0005目前已经公开的文献中，大多集中在化合物、制备方法。
7、和用途的专利，对阿哌沙班晶型的报道还比较少，WO2007/001385公开阿哌沙班的无水物晶型和二水物晶型；US2007/0203178公开了阿哌沙班的DMF溶剂化物和甲酰胺溶剂化物；WO2012/168364公开了阿哌沙班的晶型，为倍半水合物；而CN103539795则公开了一系列阿哌沙班的无水多晶型IV和无定形形式。0006仔细分析上述文献所公布的晶型可以发现，虽然WO2007/001385公开了阿哌沙班的无水物晶型，但实际上阿哌沙班在不同的溶剂中会有IV等不同的晶型，也就是说无水物晶型在不同的溶剂中有不稳定性,容易转晶。而从溶剂化物的角度分析，DMF溶剂化物和甲酰胺溶剂化物的晶型，均容易。
8、在制剂制备的过程中发生溶剂丢失；公开的水合物有二水合物和倍半水合物，说明上述水合物的水在制备过程中也是容易丢失的，并且两项公开的水合物专利中，均未提及是否可以以二水合物或者倍半水合物作为晶种，稳定地诱导出二水合物或者倍半水合物的晶型，从而让人有所怀疑二水合物或者倍半水合物是否可以稳定地制备得到。0007因此，开发一种稳定且水溶性好的阿哌沙班新晶型是非常有必要的，该晶型还需说明书CN104086544A2/7页4能稳定地制备得到，只有这样才能为阿哌沙班的药物应用提供更好的选择。发明内容0008本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种阿哌沙班的一水合物新晶型在此命名为阿哌沙班晶型及其制备方法，。
9、解决的问题是提供了一种新的稳定性更好的晶型及其制备方法，并能通过该一水合物晶型稳定地诱导出更多的一水合物晶型。0009一个化合物的多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积而产生的同质多晶现象。分子间作用力的差异可能引起物质的各种理化性质的改变，差示扫描量热分析DSC、热重差热分析TG和X射线粉末衍射PXRD均能准确反映多晶型的特征，显示不同晶型之间理化性质的差异。综合比较DSC、TG和PXRD的结果就可以判断出是否是新的晶型。0010本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种阿哌沙班一水合物,所述阿哌沙班一水合物经差示扫描量热分析检测在36105有吸热峰，在160176有放热峰，在。
10、240有熔解吸热峰，其DSC图如图1所示。相应地，所述阿哌沙班一水合物的热重差热分析检测在30150失重为2947之间,其典型的TG图如图2所示，显示热失重为37，在上述一水合物2947含水率范围内。进一步地，与TG结果相对应，将所述的阿哌沙班一水合物于50减压干燥至恒重，用卡尔费休水分测定仪KF测定该分子中含水分为2947之间。所述阿哌沙班一水合物的X射线粉末衍射图谱如图3所示。0011与WO2012/168364公开的阿哌沙班晶型倍半水合物的DSC结果相比，本申请阿哌沙班一水合物有明显不同的DSC结果，如下表1所示。0012表10013峰类型阿哌沙班一水合物阿哌沙班倍半水合物吸热峰3610。
11、560110吸热峰145155放热峰160176175185熔解吸热峰2402340014阿哌沙班的分子量为45950，其不同水合物的含水率如下表2所示。0015表20016水合物类型分子量理论含水率阿哌沙班无水物4595000阿哌沙班半水合物4685019说明书CN104086544A3/7页50017阿哌沙班一水合物4775038阿哌沙班倍半水合物4865056阿哌沙班二水合物49550730018一水合物的含水率上限为一水合物和半水合物“理论含水率”的中间值，下限为一水合物和倍半水合物“理论含水率”的中间值，即一水合物的含水率范围为2947之间。因此，本申请所公布的TG结果和KF结果都确。
12、认为结晶一水合物。0019本申请阿哌沙班一水合物X射线粉末衍射PXRD如图3所示，2THETA显示在57、72、115、133、158、166、177、186、200、203、206、220、234、250和257有相对丰度大于30的特征峰。整体的图谱显示和现已公开的其它晶型有明显不同。0020综上所述，与现有技术已经公开的结果相对比，上述DSC、TG、KF和PXRD特征结果显示本申请公开的阿哌沙班一水合物晶型是个稳定的新的水合物晶型。参考WO2012/168364将阿哌沙班倍半水合物命名为晶型，本申请将阿哌沙班一水合物晶型命名为晶型。0021本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种。
13、制备权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物或简称阿哌沙班晶型的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤0022在湿度大于75的环境下,将阿哌沙班加入冰醋酸中，加热溶解或者搅拌悬浮；缓慢冷却，析出固体；过滤，洗涤，真空干燥，得产物阿哌沙班一水合物。上述冷却析晶的温度不需太低，一般室温或者15左右即可，温度过低会造成冰醋酸固化，不利于过滤分离；上述真空干燥的温度不用太高，一般以50以下为适宜，真空干燥至两次称重间隔1小时左右差值小于05为恒重。0023所得产品经过热重差热分析TG,结果显示在30150失重为2947之间，其典型的TG图如图2所示；产品又经卡尔费休水分测定仪KF测定，显示该分子中含水分。
14、为2947之间，确认为阿哌沙班一水合物。所得产品还经过了核磁氢谱1HNMR分析，以确认一分子水中的氢的存在，其结果如图4所示，使用氘代氯仿为溶剂测定核磁氢谱显示没有冰醋酸残留；与阿哌沙班无水物对照品的核磁氢谱如图5所示相对比，图4有两处明显不同1在48PPM左右的宽单峰，积分约为1个氢，归属为阿哌沙班分子结构式1所含酰胺基CONH2中参与分子间氢键形成的一个活泼酰胺氢；2在19PPM左右积分约为6个氢的宽单峰，在图5中相同位置显示为积分约为4个氢的三重峰归属为式1中最左上方两个环上烷烃的4个氢，而在图4中的宽单峰恰好多了一分子水的两个氢。说明酰胺基CONH2中一个氢和一分子水的氧形成了弱的氢键。
15、，从而被稳定，由此检测到了一个活泼氢和水分子中的两个氢。0024上述结果互相印证，确认该所述制备方法能稳定的得到阿哌沙班一水合物。0025为了证明上述方法制备得到的阿哌沙班一水合物新晶型足够稳定，且能诱导得到更多的该一水合物晶型，我们又设计了更深入的实验方案。本发明的该目的是通过以下技术方案得以实现的，一种制备阿哌沙班一水合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步说明书CN104086544A4/7页6骤将阿哌沙班加入水溶性有机溶剂中，搅拌溶解，得到溶清液；然后，将溶清液缓慢加入到预先含有权利要求5所制备的阿哌沙班一水合物作为晶种的水中或含水的上述水溶性有机溶剂中，搅拌，析出固体；过滤，真空干燥。
16、，得产物阿哌沙班一水合物。所述的水溶性有机溶剂选自C1C4的醇、甲酰胺、N,N二甲基甲酰胺、N,N二乙基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈、冰醋酸或它们的混合溶剂。详细的实验过程和检测结果参见实施例17。0026上述结果说明阿哌沙班一水合物晶型是能被诱导和复制的，可见阿哌沙班一水合物是一种更稳定的晶型。0027本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种阿哌沙班一水合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物为活性化合物以及药学上可接受的赋形剂。上述的阿哌沙班一水合物药物组合物以及权利要求14任一项所述的阿哌沙班一水合物在制备用于治疗或预防血栓栓塞疾。
17、病药物中的应用，可以制成固体制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂形或非固体制剂。0028含有上述阿哌沙班一水合物的药物制剂的制备例如实施例8中的配方。0029综上所述，本发明与现有技术相比具有以下优点0030本发明提供了一种阿哌沙班的一水合物新晶型及其制备方法，本发明中无论是该晶型的稳定性和制备的重现性均比现有技术要容易达到，而且通过该一水合物晶型能稳定地诱导和复制出更多的一水合物晶型。0031本发明的阿哌沙班的一水合物新晶型能大大改善阿哌沙班的物理特性，尤其是在稳定性和溶解性方面的性能，为阿哌沙班制剂研究、临床研究等提供了更优的选择；且本发明的方法工艺简单、易于操作，有利于工业化应用。0032说明。
18、书附图0033图1是阿哌沙班一水合物的差示扫描量热分析DSC图谱。0034图2是阿哌沙班一水合物的热重差热分析TG图谱。0035图3是阿哌沙班一水合物的X射线粉末衍射图谱。0036图4是阿哌沙班一水合物的核磁氢谱。0037图5是阿哌沙班无水物对照品的核磁氢谱。具体实施方式0038下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。阿哌沙班可以使用文献SYNTHETICCOMMUNICATIONS，1,437279,2013中所发表的制备方法制备得到。0039实施例10040阿哌沙班一水合物的制备0041将10G阿哌沙班加入适量冰醋酸中，温热搅拌使溶解，。
19、然后置于湿度为90左右的环境下搅拌过夜；缓慢冷却，析出固体；过滤，用少量溶剂洗涤，40真空干燥至恒重，得阿哌沙班一水合物。0042上述阿哌沙班一水合物经KF测定含水率为402。DSC、TG和PXRD结果分别如图1图3所示。核磁氢谱如图4所示。0043实施例2说明书CN104086544A5/7页70044在湿度大于75的环境下,将10G阿哌沙班加入30ML冰醋酸中，室温搅拌过夜；过滤析出固体，用少量溶剂洗去冰醋酸，40真空干燥至恒重，得阿哌沙班一水合物。其KF、DSC、TG、PXRD和1HNMR结果与实施例1一致。0045实施例30046晶种诱导制备阿哌沙班一水合物004710G阿哌沙班加热溶。
20、解于甲醇中，趁热将该溶液缓慢加入到已经含有1G上述实施例1或2制备得到、作为晶种的阿哌沙班一水合物的水中，快速搅拌，析出固体；过滤，少量水洗涤，50以下真空干燥至恒重得白色固体。经过KF、DSC、TG、PXRD和1HNMR表征，证明所得白色固体也是阿哌沙班一水合物，所有图谱均与实施例1一致。0048实施例40049将上述实施例3的溶剂甲醇替换为同一系列的乙醇、丙醇、丁醇或它们的混合溶剂，可以得到和实施例3一致的结果。0050实施例5005110G阿哌沙班加热溶解于N,N二甲基甲酰胺中，趁热将该溶液缓慢加入到已经含有1G上述实施例1或2制备得到、作为晶种的阿哌沙班一水合物的水中，快速搅拌，析出固。
21、体；过滤，少量水洗涤，50以下真空干燥至恒重得白色固体。经过KF、DSC、TG、PXRD和1HNMR表征，得到和实施例3一样的结论。0052实施例60053将上述实施例5的溶剂替换为N,N二甲基甲酰胺同一系列的甲酰胺、N,N二乙基甲酰胺或它们的混合溶剂，可以得到和实施例5一致的结果。0054实施例70055将上述实施例中用于溶解的溶剂替换为四氢呋喃、丙酮、乙腈、冰醋酸或它们的混合溶剂，将溶解了阿哌沙班的上述溶清液趁热缓慢加入到已经含有1G上述实施例1或2制备得到、作为晶种的阿哌沙班一水合物的水中，快速搅拌，析出固体；过滤，少量水洗涤，50以下真空干燥至恒重得白色固体。经过KF、DSC、TG、P。
22、XRD和1HNMR表征，得到和实施例3一样的结果。0056上述实施例中含有阿哌沙班一水合物晶种的水，也可以用含水的上述水溶性有机溶剂代替，水溶性有机溶剂所含的水分多少并不会影响结果，但是含水率不能太低，以免晶种溶解，不能析出固体。0057实施例80058含有上述阿哌沙班一水合物的药物片剂的制备组分实例如表3和表4所示0059表3阿哌沙班片剂处方25MG0060说明书CN104086544A6/7页800610062表4阿哌沙班片剂处方5MG00630064取上述实施例中的阿哌沙班一水合物阿哌沙班晶型，折纯计算阿哌沙班的含量；0065除主药外，其余辅料可以替换为相类似性质的药用辅料。0066实施。
23、例90067阿哌沙班一水合物阿哌沙班晶型的化学稳定性测定0068上述实施例17的阿哌沙班一水合物晶型若干放入40的恒温恒湿箱中，调节湿度为60，放置30天，通过水分测定和HPLC法对晶型的吸湿性和稳定性进行研究，结果如表5所示。0069表500700071上述结果显示，吸湿性方面，晶型能稳定在一水合物，且从有关物质和含量的变化看，晶型稳定性相当好，适合于制剂需求。0072本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领说明书CN104086544A7/7页9域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。0073尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。说明书CN104086544A1/3页10图1图2说明书附图CN104086544A102/3页11图3图4说明书附图CN104086544A113/3页12图5说明书附图CN104086544A12。