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1、10申请公布号CN104151200A43申请公布日20141119CN104151200A21申请号201410312767822申请日200709140619753720061006GB200780037335920070914C07C259/06200601C07D213/56200601A61K31/44200601A61K31/223200601A61P35/00200601A61P37/02200601A61P25/28200601A61P29/00200601A61P37/06200601A61P3/10200601A61P7/00200601A61P31/00200601A61。
2、P25/14200601A61P19/0220060171申请人葛兰素史克知识产权发展有限公司地址英国米德尔塞克斯郡72发明人AH戴维森DFC莫法特FA戴ADG唐纳德74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人韦东54发明名称HDAC抑制剂57摘要抑制HDAC活性的式I的化合物式中，A、B和D独立代表C或N；W是二价基团CHCH或CH2CH2；R1是羧酸基COOH，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然氨基酸的侧链；Z是0或1；Y、L1和X1如权利要求中所定义。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书4页说明书77页19中华人民共和国国。
3、家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书77页10申请公布号CN104151200ACN104151200A1/4页21式I的化合物或其盐、N氧化物，水合物或溶剂合物其中A、B和D独立代表C或N；W是二价基团CHCH或CH2CH2；R1是羧酸基COOH，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然氨基酸的侧链；Y是键、CO、SO2、COO、CONR3、CSNR3、CNHNR3或SO2NR3，其中R3是氢或任选取代的C1C6烷基；L1是式ALK1MQNALK2P的二价基团，其中M、N和P独立为0或1，Q是I具有513个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，。
4、或II，当M和P都是0时是式X2Q1或Q1X2的二价基团，其中X2是O、S或NRA，其中RA是氢或任选取代的C1C3烷基，Q1是具有513个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，ALK1和ALK2独立代表任选取代的二价C3C7环烷基，或任选取代的直链或支链的C1C6亚烷基、C2C6亚烯基或C2C6亚炔基，所述基团可任选含有或终止于醚O、硫醚S或氨基NRA连接，其中RA是氢或任选取代的C1C3烷基；X1代表键；CO；或SO2；NR4CO、CONR4、NR4CONR5、NR4SO2或SO2NR4，其中R4和R5独立为氢或任选取代的C1C6烷基；和Z是0或1；前提是，当A、B和D各自为C，。
5、且W是CHCH，R1是羧酸基或其甲酯或叔丁酯时，R2不是色氨酸的侧链，即不是吲哚3基甲基。2如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B和D各自为C。3如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B和D中的一个是N，而其他的各自为C。4如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，基团HONHCOW连接到含有A、B和C的环并位于基团R1R2CHNHYL1X1CH2Z的间位或对位。5如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R1R2CHNHYL1X1CH2Z中，Z是0。6如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R1R2CHNHYL1X1CH2Z中，Y是键。7如权利要求1。
6、6中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R1R2CHNHYL1X1CH2Z中，X1是键。8如权利要求15中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R1R2CHNHYL1X1CH2权利要求书CN104151200A2/4页3Z中，Y和X1中的一个不是键，而L1是键。9如权利要求14中任一项所述的化合物，其特征在于，在基团R1R2CHNHYL1X1CH2Z中，Z是0，Y和X1各自为键，而L1是式ALK1MQNALK2P的二价基团，其中M和P中的一个是0而另一个是1，且N是1。10如权利要求9所述的化合物，其特征在于，Q选自下组其中E和G独立为CH或N。11如权利要求14中任一项所述的化合物，其特征。
7、在于，基团R1R2CHNHYL1X1CH2Z选自下组R1R2CHNHSO2，R1R2CHNHCO，R1R2CHNHCH2，R1R2CHNHCH23O，和以下12如权利要求14中任一项所述的化合物，其特征在于，基团YL1X1CH2Z是CH2。13如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是式COOR9的酯基，其中R9是R20R21R22C，其中IR20是氢或任选取代的C1C3烷基Z1AC1C3烷基B或C2C3烯基Z1AC1C3烷基B，其中A和B独立为0或1，Z1是O、S或NRC，其中RC是氢或C1C3烷基；且R21和R22独立为氢或C1C3烷基；IIR20是氢或任选取代的R12R13N。
8、C1C3烷基，其中R12是氢或C1C3烷基和R13是氢或C1C3烷基；或R12和R13与它们所结合的氮一起形成任选取代的5或6个环原子的单环杂环或810个环原子的二环杂环系统，且R21和R22独立为氢或C1C3烷基；或IIIR20和R21与它们所结合的碳一起形成任选取代的37个环原子的单环碳环或810个环原子的二环碳环系统，且R22是氢。14如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R9是甲基，乙基，正丙基或异丙基，正丁基、仲丁基或叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2，3或4吡啶基甲基，N甲基哌权利要求书CN104151200A3/4页4啶4基，四氢呋喃3基或甲氧基乙基。15如权利要求13所述。
9、的化合物，其特征在于，R9是环戊基。16如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是环己基甲基、环己基、吡啶3基甲基、仲丁基、叔丁基、1苄硫基1甲基乙基、1甲硫基1甲基乙基或1巯基1甲基乙基。17如权利要求115中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是苯基、苄基、苯乙基、叔丁氧基甲基或异丁基。18如权利要求115中任一项所述的化合物，其特征在于，R2是CHCH32、环己基、CH2OTBU、CH2STBU或苯基。19如权利要求1所述的化合物，其选自下组2S环己基41E3羟氨基3氧代丙1烯1基苄基氨基乙酸环戊酯，N41E3羟氨基3氧代丙1烯1基苄基L亮氨酸环戊酯，2S环己基43羟氨基3氧。
10、代丙基苄基氨基乙酸环戊酯，N43羟氨基3氧代丙基苄基L亮氨酸环戊酯，N43羟氨基3氧代丙基苄基L亮氨酸叔丁酯，2S环己基61E3羟氨基3氧代丙1烯1基吡啶3基甲基氨基乙酸环戊酯，N61E3羟氨基3氧代丙1烯1基吡啶3基甲基L亮氨酸环戊酯，2S环己基63羟氨基3氧代丙基吡啶3基甲基氨基乙酸环戊酯，N63羟氨基3氧代丙基吡啶3基甲基L亮氨酸叔丁酯，2S环己基51E3羟氨基3氧代丙1烯1基吡啶2基甲基氨基乙酸环戊酯，N51E3羟氨基3氧代丙1烯1基吡啶2基甲基L亮氨酸叔丁酯，2S环己基53羟氨基3氧代丙基吡啶2基甲基氨基乙酸环戊酯，N53羟氨基3氧代丙基吡啶2基甲基L亮氨酸叔丁酯，以及其盐、N氧化物。
11、、水合物或溶剂合物。20一种包含上述权利要求中任一项所述化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。21如权利要求119中任一项所述的化合物在制备用于治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病或感染的药物中的应用。22一种治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病或感染的方法，该方法包括给患有这种疾病的对象施用有效量的如权利要求119中任一项所述的化合物。权利要求书CN104151200A4/4页523如权利要求21所述的应用或如权利要求22所述的方法，其特征在于，用于治疗。
12、癌细胞增殖、亨廷顿病或阿耳茨海默病。24如权利要求21所述的应用或如权利要求22所述的方法，其特征在于，用于治疗类风湿性关节炎。25如权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物适合局部给药，且在化合物中，R2通过亚甲基CH2连接到与其连接的碳原子上。权利要求书CN104151200A1/77页6HDAC抑制剂0001本发明专利申请是国际申请号为PCT/GB2007/003504，国际申请日为2007年9月14日，进入中国国家阶段的申请号为2007800373359，名称为“HDAC抑制剂”的发明专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶家族成员的化合物以及该化合物在治疗。
13、包括癌症在内的细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病如亨廷顿病、神经变性疾病如阿耳茨海默病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病、炎性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化以及感染的炎性后遗症中的应用。背景技术0003在真核细胞中，DNA被组蛋白包裹以形成染色质。大约150个DNA碱基对在组蛋白八聚体组蛋白2A、2B、3和4各两个周围被包裹两次从而形成染色质的基本单位核小体。染色质的有序结构需要被修饰以转录相关基因。转录调节是分化、增殖和凋亡的关键，因此被密切控制。对染色质结构改变的控制以及因此对转录的控制受组蛋白的共价修饰调节，最显著的是N末端尾巴。对氨基酸侧链的共价修饰例如甲基化、。
14、乙酰化、磷酸化和泛素化是由酶介导的有关组蛋白的修饰以及它们在转录调节中的作用的综述可在SLBERGER，ONCOGENE，2001，20，30073013中找到。对于组蛋白的乙酰化和转录的综述，参见MGRUNSTEIN，NATURE，1997，389，349352；APWOLFFE，SCIENCE，1996，272，371372；以及PAWADE等，TRENDSBIOCHEMSCI，1997，22，128132。0004组蛋白的乙酰化与具有转录活性的染色质区域有关，而具有低乙酰化水平的核小体通常是转录沉默的。组蛋白的乙酰化状态受两类活性相对的酶控制组蛋白乙酰转移酶HAT和组蛋白脱乙酰酶HDAC。
15、。在转化的细胞中，据信HDAC的不适当的表达导致肿瘤抑制因子沉默关于HDAC在肿瘤发生中的作用的综述，可参见SGGRAY和BTTHE，CURRMOLMED，2001，1，401429。该文献中已经描述了HDAC酶抑制剂并显示它可诱导某些基因的转录再激活，从而导致抑制癌细胞增殖、诱导凋亡和抑制肿瘤在动物中生长相关综述，可参见WKKELLY等，EXPERTOPININVESTIGDRUGS，2002，11，16951713。这种发现提示，HDAC抑制剂有治疗癌症等增殖性疾病的治疗潜能OHKRAMER等，TRENDSENDOCRINOL，2001，12，294300，DMVIGUSHIN和RCCOO。
16、MBES，ANTICANCERDRUGS，2002，13，113。0005此外，其他人还提到异常的HDAC活性或组蛋白乙酰化与以下疾病和紊乱有关聚谷氨酰胺病如亨廷顿病REHUGHES，CURRBIOL，2002，12，R141R143；AMCCAMPBELL等，PROCSOCNATLACADSCI，2001，98，1517915184；EHOCKLY等，PROCSOCNATLACADSCI，2003，100，20412046，其它神经变性疾病如阿耳茨海默病BHEMPEN和JPBRION，JNEUROPATHOLEXPNEUROL，1996，55，964972，自身免疫性疾病和器官移植排斥SSK。
17、OV等，BLOOD，2003，101，14301438；NMISHRA等，JCLININVEST，2003，111，539552，糖尿病ALMOSLEY和SOZCAN，JBIOLCHEM，2003，278，1966019666和糖尿病并发症，说明书CN104151200A2/77页7感染包括原生动物感染SJDARKINRATTRAY等，PROCSOCNATLACADSCI，1996，93，1314313147和血液学疾病包括地中海贫血OWITT等，BLOOD，2003，101，20012007。这些文献中的观察结果提示，抑制HDAC对于这些疾病以及其它相关疾病应具有治疗益处。0006已经提出过。
18、许多类型的HDAC抑制剂化合物，这些化合物中的一些目前正在接受关于治疗癌症的临床评价。例如，以下专利公开揭示了这种化合物00070008本领域已知的HDAC抑制剂中有许多具有式A所示的结构模板00090010其中，环A是具有任选的取代基R的碳环或杂环环系统，连接基LINKER是各种类型的连接基。异羟肟酸HYDROXAMATE基团作为金属结合基团METALBINDINGGROUP，与HDAC酶活性位点上的金属离子相互作用，所述金属离子位于折叠的酶结构内的袋的基部。环或环系统A位于含有金属离子的袋内或入口处，而连接基基团深入到该袋中以使A与结合金属的异羟肟酸基相连。在本领域中，环或环系统A有时被非。
19、正式地称为抑制剂的“头部基团HEADGROUP”，在本文中有时也这样。0011使用前药来增强到靶器官和组织的递送或克服母体药物较差的药代动力学特性是一种熟知的药物化学方法。给予酯类前药，例如可在体内被血清羧酸酯酶CARBOXYESTERASE水解成活性母体酸的酯，能使母体酸的血清水平高于给予酸本身。发明内容说明书CN104151200A3/77页80012本发明发现了一类新的具有药用功效的HDAC抑制剂，它可用于治疗诸如癌症或炎症之类受益于HDAC胞内抑制作用的疾病，其中的一个亚类具有氨基酸酯，其有助于药剂透过细胞壁从而使细胞内羧酸酯酶活性水解酯以释放母体酸。酸在带有电荷时不容易被转运出细胞，。
20、从而会累积而提高活性HDAC抑制剂的细胞内浓度。这导致作用潜能提高且持续时间增加。因此，本发明化合物的这一亚类以具有氨基酸酯部分为特征，该部分是共价连接到母体分子模板的细胞内羧酸酯酶文中也称为“酯酶基序”的底物，并提供了相应的去酯化的母体酸。具体实施方式0013根据本发明，提供了一种式I的化合物，或其盐、N氧化物，水合物或溶剂合物00140015其中0016A、B和D独立代表C或N；0017W是二价基团CHCH或CH2CH2；0018R1是羧酸基COOH，或可被一种或多种胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的酯基；0019R2是天然或非天然氨基酸的侧链；0020Y是键、CO、SO2、COO、CONR3、C。
21、SNR3、CNHNR3或SO2NR3，其中R3是氢或任选取代的C1C6烷基；0021L1是式ALK1MQNALK2P的二价基团，其中0022M、N和P独立为0或1，0023Q是I具有513个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或II，当M和P都是0时是式X2Q1或Q1X2的二价基团，其中X2是O、S或NRA，其中RA是氢或任选取代的C1C3烷基，Q1是具有513个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，0024ALK1和ALK2独立代表任选取代的二价C3C7环烷基，或任选取代的直链或支链的C1C6亚烷基、C2C6亚烯基ALKENYLENE或C2C6亚炔基ALKYNYLENE。
22、，所述基团可任选含有或终止于醚O、硫醚S或氨基NRA连接，其中RA是氢或任选取代的C1C3烷基；0025X1代表键；CO；或SO2；NR4CO、CONR4、NR4CONR5、NR4SO2或SO2NR4，其中R4和R5独立为氢或任选取代的C1C6烷基；和0026Z是0或1；0027前提是，当A、B和D各自为C，且W是CHCH，R1是羧酸基或其甲酯或叔丁酯时，R2不是色氨酸的侧链，即不是吲哚3基甲基。0028尽管上面的定义可能包括高分子量的分子，但根据药物化学实践的一般原则，优选本发明涉及的化合物的分子量应不超过600。说明书CN104151200A4/77页90029在另一个广义方面，本发明提供。
23、了本发明化合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶DEACETYLASE活性的组合物中的应用。0030本发明涉及的化合物可用于在体外或体内抑制组蛋白脱乙酰酶活性。0031在本发明的一个方面，本发明的化合物可用于制备用来治疗细胞增殖疾病、聚谷氨酰胺病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、器官移植排斥、糖尿病、血液学疾病或感染的组合物。0032另一方面，本发明提供了一种治疗上述疾病类型的方法，所述方法包括给予患有这种疾病的对象有效量的本发明化合物。0033术语0034术语“酯”或“酯化的羧基”表示基团R9OCO，其中R9是从理论上说衍生自醇R9OH的酯的特征性基团。0035文中，术语“CACB烷基”，。
24、其中A和B是整数，表示含有AB个碳原子的直链和支链烷基。因此，例如当A是1而B是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。0036文中，术语“二价CACB亚烷基”，其中A和B是整数，表示含有AB个碳原子和两个不饱和化学价的饱和烃链。0037文中，术语“CACB烯基”，其中A和B是整数，表示含有AB个碳原子并具有至少一个合适的E或Z立体化学的双键的直链和支链烯基部分。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1和2丁烯基和2甲基2丙烯基。0038文中，术语“二价CACB亚烯基“表示含有AB个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。0039文中，术语。
25、“CACB炔基“，其中A和B是整数，表示含有AB个碳原子且还含有一个三键的直链和支链烃基。当A2、B6时该术语将包括，例如，乙炔基、1丙炔基、1和2丁炔基、2甲基2丙炔基、2戊炔基、3戊炔基、4戊炔基、2己炔基、3己炔基、4己炔基和5己炔基。0040文中，术语“二价CACB亚炔基“，其中A和B是整数，表示含有AB个碳原子和至少一个三键的二价烃链。0041文中，术语“碳环“指含有最多达16个环原子且所有环原子均为碳原子的单环、二环或三环基团，并包括芳基和环烷基。0042文中，术语“环烷基“指含有38个碳原子的单环的饱和碳环基团，该术语包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。0。
26、043文中，非限制性术语“芳基“指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并包括含有两个通过共价键直接相连的单环碳环芳香环的基团。这种基团的例子有苯基、联苯基和萘基。0044文中，非限制性术语“杂芳基“指含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。这种基团的例子有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
27、、吲哚基和吲唑基。说明书CN104151200A5/77页100045文中，非限制性术语“杂环基“或“杂环“包括上面定义的“杂芳基“，其非芳香含义包括含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环非芳香基团，并包括由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳香基团构成的基团，所述单环非芳香基团共价连接到另一个此类基团或连接到单环碳环基团。这种基团的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、吡喃基、异唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基MALEIMIDO和琥珀酰亚胺。
28、基。0046除非当其出现时文中另有说明，术语“取代的“用于本文所述的任何部分时表示被最多4个相容的取代基取代，各取代基独立为，例如，C1C6烷基，C1C6烷氧基，羟基，羟基C1C6烷基，巯基，巯基C1C6烷基，C1C6烷硫基，苯基，卤素包括氟、溴和氯，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，腈CN，氧代，COOH，COORA，CORA，SO2RA，CONH2，SO2NH2，CONHRA，SO2NHRA，CONRARB，SO2NRARB，NH2，NHRA，NRARB，OCONH2，OCONHRA，OCONRARB，NHCORA，NHCOORA，NRBCOORA，NHSO2ORA，NRBSO2OH，NRBSO。
29、2ORA，NHCONH2，NRACONH2，NHCONHRB，NRACONHRB，NHCONRARB或NRACONRARB，其中，RA和RB独立为C1C6烷基，C3C6环烷基，苯基或含有5或6个环原子的单环杂芳基，或者当RA和RB连接到相同氮原子时形成环状氨基例如吗啉代，哌啶基，哌嗪基或四氢吡咯基。“任选的取代基”可以是上述取代基之一。0047文中，术语“氮取代基”表示选自下组的氮原子上的取代基0048氨基C1C6烷基如氨基乙基，C1C3烷基氨基C1C6烷基，C1C3二烷基氨基C1C6烷基，羟基C1C6烷基如羟基乙基，C1C3烷氧基C1C6烷基如甲氧基乙基，巯基C1C3烷基，C1C3烷基巯基C。
30、1C6烷基，酰胺基C1C6烷基CARBOXAMIDOC1C6ALKYL例如CH2CONH2，氨基磺酰基C1C6烷基如CH2SO2NH2，C1C3烷基氨基磺酰基C1C6烷基如CH2SO2NHME，C1C3二烷基氨基磺酰基C1C6烷基例如CH2SO2NME2，C1C6烷酰基，C1C6烷基磺酰基，氨基磺酰基SO2NH2，C1C6烷基氨基磺酰基如SO2NHME，C1C6二烷基氨基磺酰基如SO2NME2，任选取代的苯基氨基磺酰基，酰胺基CONH2，C1C6烷基氨基羰基，C1C6二烷基氨基羰基，吗啉基C1C6烷基，咪唑基C1C6烷基，三唑基C1C6烷基，或单环杂环烷基C1C6烷基，所述咪唑基、三唑基或杂环。
31、基环可任选被取代，例如哌啶基C1C6烷基，哌嗪基C1C6烷基或4C1C6烷基哌嗪基C1C6烷基。0049术语“天然或非天然氨基酸的侧链”表示式NH2CHR2COOH所示天然或非天然氨基酸的R2基团。0050天然氨基酸的侧链的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、组氨酸、5羟基赖氨酸、4羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、氨基己二酸、氨基正丁酸、3，4二羟基苯丙氨酸、高丝氨酸、甲基丝氨酸、鸟氨酸、2哌啶酸和甲状腺素的侧链。0051在其特征性侧链中含有功能性取代基如氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪。
32、唑基或吲哚基的天然氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。在本发明的化合物中，当R2是上述侧链之一时，则所述功能性取代基可任选被保护。说明书CN104151200A106/77页110052术语“保护的”当用于天然氨基酸侧链中的功能性取代基时表示衍生这种取代基使其基本失去功能。例如，羧基可被酯化例如酯化为C1C6烷基酯，氨基可被转化成酰胺例如作为NHCOC1C6烷基酰胺或氨基甲酸酯例如作为NHCOOC1C6烷基或NHCOOCH2PH氨基甲酸酯，羟基可被转化成醚例如OC1C6烷基或OC1C6烷基苯基醚或酯例如OCOC1C6烷基酯，硫醇基团可被。
33、转化成硫醚例如叔丁基或苄基硫醚或硫代酸酯THIOESTER例如SCOC1C6烷基硫代酸酯。0053非天然氨基酸的侧链的例子包括下文在讨论用于本发明化合物的合适的R2基团时提到的那些。0054文中，术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐QUATERNARYSALT。酸性的本发明的化合物可与碱、有机碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如碱金属的氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属的氢氧化物如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例如N甲基D葡糖胺、胆碱三羟甲基氨基甲烷、L精氨酸、L赖氨酸、N乙基哌啶、二苄基胺等。那些碱性的化合物I可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例。
34、如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。0055预计本发明化合物可以水合物或溶剂合物形式回收。术语溶剂合物在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时采用术语水合物。0056由于存在不对称碳原子，含有一个或多个实际的或潜在的手性中心的本发明的化合物可作为许多在各手性中心上具有R或S立体化学的非对映异构体存在。本发明包括所有这些非对映异构体和它们的混合物。0057进一步的讨论0058如上所述。
35、，本发明的酯是它们将被细胞内羧酸酯酶转化成的相应羧酸的主要前药。然而，只要它们还未被水解，所述酯本身就具有HDAC抑制活性。本发明的化合物不仅包括酯，还包括相应的羧酸水解产物。0059异羟肟酸基团CONHOH0060在本发明的化合物中，异羟肟酸基团作为金属结合基团，与HDAC酶活性位点上的金属离子相互作用，所述金属离子位于折叠的酶结构内的袋的基部。0061含有A、B和D的环0062A、B和D各自可以是C，或者A、B和D中的至少一个可以是N，或者A可以是C而B和D各自可以是N；0063基团YL1X1CH2Z0064L1可选自0065I键；0066IIO、S、CO、SO2、NR1、CONR1、SO。
36、2NR1、NR1CO、NR1SO2、NR1CH2M、NR1COCH2M、NR1SO2CH2M、NR2CONR1、NR1COCH2MAR或NR1SO2CH2MAR，其中R1和R2独立为氢、C1C4烷基或氮取代基，M是0、1、2或3，而AR是二价苯基或含有513个环成员的二价说明书CN104151200A117/77页12单环或二环杂芳基；和0067III任选取代的直链或支链的C1C6亚烷基、C2C6亚烯基或C2C6亚炔基，所述基团任选含有或终止于醚O、硫醚S或氨基NRA连接，其中RA是氢、C1C3烷基或氮取代基；0068在基团L1中，ALK1和ALK2当存在时可选自，例如，CH2、CH2CH2、。
37、CH2CH2CH2、CH2O、CH2CH2O、CH2CH2CH2以及二价环丙基、环戊基和环己基。0069同样在基团L1中，Q1可以是，例如，1，4亚苯基。0070同样在基团L1中，M和P可以都是0，或者N和P可以是0而M是1，或者M、N和P可以都是0。0071基团YL1X1CH2Z的具体例子是CO、CONH、CH2V、CH2VO、COCH2V、COCH2VO、CONHCH2W、CONHCH2WO、00720073其中V是1、2、3或4，W是1、2或3。0074优选的YL1X1CH2Z基团是CH2、CH2O、COCH2、COCH2O、CONHCH2或CONHCH2O。0075X1可以是，例如，N。
38、R3、S、O、CONR3、NR3CO或COO，其中R3是氢、C1C6烷基或氮取代基，或者在其他情况下是键。0076在基团L1中，ALK1和ALK2当存在时可选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2以及二价环丙基、环戊基和环己基。0077在基团L1中，Q1可以是，例如，二价苯基或含有513个环成员的单环或二环杂芳基，如1，4亚苯基。0078基团L1X1CH2Z的具体例子是CH23NH、CH2CONH、CH2CH2CONH、CH2COO、CH2S、CH2CH2COO、CH24NH、CH2CH2S、CH2O、CH2CH2O00790080在本发明化合物的一个简单亚类中，基团YL1X1CH2Z是C。
39、H2。0081酯基R10082酯基R1必须是本发明化合物中被一种或多种细胞内羧酸酯酶水解成羧酸基的基团。能够将本发明化合物的酯基水解成相应的酸的细胞内羧酸酯酶包括三种已知的人类的酶的同种型HCE1、HCE2和HCE3。尽管这些酶被认为是主要的酶，但其它的酶如联苯基水解酶BPH也具有水解酯的作用。通常，如果羧酸酯酶将游离的氨基酸酯水解成母体酸，由于下述HCE2和HCE3针对的是N羰基，则当共价结合到HDAC抑制剂时羧酸酯酶也会说明书CN104151200A128/77页13水解酯基序ESTERMOTIF。因此，破细胞测定法BROKENCELLASSAY提供了一种直接、快速且简便的首次筛选具有所需。
40、水解曲线的酯的方法。当将用这种方法选出的酯基序通过选择性结合化学结合到抑制剂时可采用相同的羧酸酯酶测定法再次测定，以证实它仍旧是该背景下的羧酸酯酶底物。0083为被细胞内羧酸酯酶水解，特定的酯基R1的例子包括式COOR9的基团，其中，R9是R20R21R22C，其中0084IR20是氢或任选取代的C1C3烷基Z1AC1C3烷基B或C2C3烯基Z1AC1C3烷基B，其中A和B独立为0或1，Z1是O、S或NRC，其中RC是氢或C1C3烷基；且R21和R22独立为氢或C1C3烷基；0085IIR20是氢或任选取代的R12R13NC1C3烷基，其中R12是氢或C1C3烷基和R13是氢或C1C3烷基；或。
41、R12和R13与它们所结合的氮一起形成任选取代的5或6个环原子的单环杂环或810个环原子的二环杂环系统，且R21和R22独立为氢或C1C3烷基；或0086IIIR20和R21与它们所结合的碳一起形成任选取代的37个环原子的单环碳环或810个环原子的二环碳环系统，且R22是氢。0087在这些种类中，R9可以是，例如，甲基，乙基，正或异丙基，正、仲或叔丁基，环己基，烯丙基，苯基，苄基，2、3或4吡啶基甲基，N甲基哌啶4基，四氢呋喃3基，甲氧基乙基，茚满酮基INDONYL，降冰片基NORBONYL，二甲基氨基乙基，吗啉代乙基。目前优选R9是环戊基。0088已知巨噬细胞通过释放细胞因子，尤其是TNF和。
42、IL1而在炎性疾病中发挥关键作用VANROON等，ARTHRITISANDRHEUMATISM，2003，12291238。在类风湿性关节炎中，它们是维持关节炎症和关节破坏的主要贡献者。巨噬细胞也参与肿瘤的生长和发展NALDINI和CARRARO，CURRDRUGTARGETSINFLAMMALLERGY，2005，38。因此，选择性靶向巨噬细胞增殖的试剂对于治疗癌症和自身免疫性疾病很有价值。预计靶向特定细胞类型能降低副作用。发明人已经发现了将抑制剂靶向表达HCE1的细胞尤其是巨噬细胞以及其他衍生自骨髓单核细胞谱系的细胞如单核细胞、破骨细胞和树突细胞的方法。该方法基于以下发现，即酯酶基序连接抑。
43、制剂的方式决定了它是否被所有三种人羧酸酯酶水解或仅被HCE1水解，因此是否在不同细胞类型中累积。具体地说，已经发现巨噬细胞以及其他衍生自骨髓单核细胞谱系的细胞，所述细胞可以是正常或癌性的，含有人羧酸酯酶HCE1而其它细胞类型不含有。在通式I中，当酯酶基序R1CHR2NH的氮不直接连接到羰基CO时，即当Y不是CO、COO或CONR3基团时，该酯将仅被HCE1水解，因此该抑制剂选择性累积于与巨噬细胞相关的细胞内。0089氨基酸侧链R20090因为需要使酯基R1被细胞内羧酸酯酶水解，侧链基团R2的种类对于非巨噬细胞选择性化合物并不关键。0091氨基酸侧链的例子包括0092C1C6烷基，苯基，2、3或。
44、4羟基苯基，2、3或4甲氧基苯基，2、3或4吡啶基甲基、苄基、苯乙基，2、3或4羟基苄基，2、3或4苄氧基苄基，2、3或4C1C6烷氧基苄基，以及苄氧基C1C6烷基基团；说明书CN104151200A139/77页140093天然氨基酸的特征性基团，其中的任何官能团可被保护；0094基团ALKNR6，其中，ALK是任选被一个或多个O或S原子或NR7基团其中，R7是氢原子或C1C6烷基打断的C1C6烷基或C2C6烯基或，N是0或1，R6是任选取代的环烷基或环烯基；0095在苯环中被式OCH2COR8的基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、C1C6烷氧基、苯基C1C6烷氧基、C1C6烷基氨基、二C。
45、1C6烷基氨基、苯基C1C6烷基氨基、氨基酸或酰基卤的残基、酯或其酰胺衍生物，所述残基通过酰胺键连接，所述氨基酸选自甘氨酸、或丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；0096在杂环中未被取代或被以下基团单或二取代的杂环C1C6烷基卤素、硝基、羧基、C1C6烷氧基、氰基、C1C6烷酰基、三氟甲基C1C6烷基、羟基、甲酰基、氨基、C1C6烷基氨基、二C1C6烷基氨基、巯基、C1C6烷硫基、羟基C1C6烷基、巯基C1C6烷基或C1C6烷基苯基甲基；和基团CRARBRC，其中0097R。
46、A、RB和RC各自独立为氢、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、苯基C1C6烷基、C3C8环烷基；或0098RC是氢，RA和RB独立为苯基或杂芳基，如吡啶基；或0099RC是氢、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、苯基C1C6烷基或C3C8环烷基，RA和RB与它们所结合的碳原子一起形成38元环烷基或56元杂环；或0100RA、RB和RC与它们所结合的碳原子一起形成三环例如金刚烷基；或0101RA和RB各自独立为C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、苯基C1C6烷基、或是除氢之外的如下文对RC定义的基团，或者RA和RB与它们所结合的碳原子一起形成环烷基或杂环，且RC是氢、OH、S。
47、H、卤素、CN、CO2H、C1C4全氟烷基、CH2OH、CO2C1C6烷基、OC1C6烷基、OC2C6烯基、SC1C6烷基、SOC1C6烷基、SO2C1C6烷基、SC2C6烯基、SOC2C6烯基、SO2C2C6烯基或基团QW，其中，Q代表键或O、S、SO或SO2，W代表苯基、苯基烷基、C3C8环烷基、C3C8环烷基烷基、C4C8环烯基、C4C8环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，基团W可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代羟基、卤素、CN、CO2H、CO2C1C6烷基、CONH2、CONHC1C6烷基、CONHC1C6烷基2、CHO、CH2OH、C1C4全氟烷基、OC1C6烷基、SC1C6烷基。
48、、SOC1C6烷基、SO2C1C6烷基、NO2、NH2、NHC1C6烷基、NC1C6烷基2、NHCOC1C6烷基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C8环烷基、C4C8环烯基、苯基或苄基。0102具体的R2基团的例子包括氢甘氨酸“侧链”、苄基、苯基、环己基甲基、环己基、吡啶3基甲基、叔丁氧基甲基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1苄硫基1甲基乙基、1甲硫基1甲基乙基、1巯基1甲基乙基和苯乙基。目前优选的R2基团包括苯基、苄基以及异丁基、环己基和叔丁氧基甲基。0103对于要全身给予的本发明的化合物，优选被羧酸酯酶断裂的速率慢的酯，因为这种酯不易于被系统前代谢。因此它们完整到达其靶组织的能力增。
49、强了，且所述酯可在靶组织的细胞内被转化成酸产物。然而，对于局部给药而言，此时酯被直接施加于靶组织或通过例如吸入直接到达靶组织，通常需要这种酯被酯酶快速断裂，以使全身暴露和随后不希望说明书CN104151200A1410/77页15的副作用最小。在本发明的化合物中，如果邻近氨基酸酯碳原子的碳原子被单取代，即R2是CH2RZRZ为单取代基，则与上述碳原子如果被二取代或三取代例如R2是苯基或环己基的情况相比，这种酯趋于更快被断裂。0104对于巨噬细胞选择性化合物，侧链如缬氨酸的侧链即CHCH32，环己基甘氨酸的侧链即环己基，叔丁基丝氨酸的侧链即CH2OTBU，叔丁基半胱氨酸的侧链即CH2STBU，以及苯基甘氨酸的侧链即苯基目前是优选的。0105本发明化合物的一个亚类具有式IA01060107其中W、R1和R2如上文的定义和进一步的讨论。0108本发明化合物的另一个亚类具有式IB01090110其中W、R1和R2如上文的定义和进一步的讨论。0111本发明化合物的再另一个亚类具有式IC01120113其中W、R1和R2如。