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1、(10)申请公布号 CN 103598484 A (43)申请公布日 2014.02.26 CN 103598484 A (21)申请号 201310629554.3 (22)申请日 2013.12.02 A23K 1/18(2006.01) A23K 1/16(2006.01) (71)申请人 中国农业科学院饲料研究所 地址 100081 北京市海淀区中关村南大街 12 号饲料研究所 (72)发明人 武书庚 齐广海 赵芹 张海军 岳洪源 王晶 (74)专利代理机构 北京君智知识产权代理事务 所 11305 代理人 郑明 (54) 发明名称 一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂及 其应用 (5。
2、7) 摘要 本发明涉及一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲 料添加剂及其应用。本发明 （1） 在产蛋鸡饲料中 添加安全有效剂量的吡咯并喹啉醌和 / 或其药学 上可接受的盐或酯作为活性成分 （2） 饲料存放时 采用内衬 （黑色）塑膜的避光编织袋包装 （3）饲 喂时间 4 周以上。本发明的饲料添加剂应用能够 提高由高能低蛋白日粮诱发的脂肪肝蛋鸡的产蛋 率、 降低料蛋比、 改善鸡蛋品质， 抑制肝脏组织中 肝细胞空泡样变性和气球样变性， 降低血液中甘 油三酯和总胆固醇的含量， 降低谷丙转氨酶和谷 草转氨酶的活性。 因此， 吡咯并喹啉醌在预防蛋鸡 脂肪肝综合征的形成和发展中具有良好的应用前 景， 具有经济效益。。
3、 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103598484 A CN 103598484 A 1/1 页 2 1. 一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂， 其特征在于该添加剂含有 （1） 安全有 效量的吡咯并喹啉醌和 / 或其药学上可接受的盐和 / 或酯作为活性成分， 活性成分含量为 0.01% 0.8%， 以及 （2） 药学上可接受的载体。 2. 如权利要求 1 所述的一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂的应用， 其特征在于 该添加剂。
4、中所述药物吡咯并喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯在预防蛋鸡脂肪肝综合征 的添加剂中的用途。 3. 如权利要求 2 所述的一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂的应用， 其特征在于 该添加剂中所述药物吡咯并喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯添加于蛋鸡饲料中预防蛋 鸡脂肪肝中的应用。 4. 如权利要求 2 所述的一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂的应用， 其特征在于 该添加剂中所述药物吡咯并喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯在制备减少蛋鸡肝脏脂肪 变性的药物或饲料添加剂中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103598484 A 2 1/7 页 3 一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂及其应用 技术领域 0。
5、001 本发明涉及一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂及其应用， 属于畜牧养殖业 中的饲料生产领域。 背景技术 0002 蛋鸡脂肪肝综合征 （FLS） 是由于营养代谢障碍、 内分泌失调、 脂肪代谢紊乱导致肝 脏发生脂肪变性的一种蛋鸡常见的营养代谢性疾病。它主要是脂肪在肝细胞内过分堆积， 从而影响肝脏的正常功能， 严重的甚至引起肝细胞破裂， 最终导致肝内出血而死亡。 肝脏是 物质代谢的核心器官， 是仅次于大脑和心脏的机体重要器官， 肝脏健康是维持机体正常代 谢和健康的前提。保证肝脏健康对产蛋鸡尤其关键。高产蛋鸡由于几乎每天要产 1 枚蛋， 肝脏代谢负担沉重， 极易发生代谢性氧化损伤， 其中高产蛋。
6、鸡死亡的 90% 以上是由于肝脏 破裂所致。患脂肪肝的鸡群很难出现产蛋高峰， 产蛋率一般上升到 85% 左右， 而后逐渐下 降。 近年来， 随着蛋鸡养殖业的集约化、 规模化的高效生产， 该病的发生呈逐年升高的趋势， 在我国蛋鸡场频频发生， 占全部死亡鸡的 8% 10%， 有的鸡群发病率可高达 30%， 且鸡群一 旦患上该病， 则需要很长时间的治疗， 给蛋鸡业带来重大经济损失。 采用营养调控的途径改 善蛋鸡肝脏健康是蛋鸡业可持续健康发展的重大技术需求。 0003 蛋鸡脂肪肝的临床症状 ： 此病高产笼养母鸡多发， 病鸡多为肥胖、 体重较大的蛋 鸡。急性病例会突然死亡， 慢性病例常喜窝、 站立不稳。。
7、病鸡冠髯、 肉垂萎缩苍白， 有时发 绀 ； 腹部柔软下垂有时可摸到大的肝脏。死鸡剖检可见皮下脂肪厚， 腹内脂肪大量沉积， 内 脏器官被脂肪包被， 肝脏肿大， 色泽变黄， 质脆易碎， 有油腻感， 肝表面有条状破裂纹和小出 血点 ； 胆囊肿大。 0004 目前关于 FLS 的预防和治疗的研究发现日粮中添加胆碱、 维生素 B12、 维生素 B6、 生 物素、 壳聚糖、 肉毒碱、 甜菜碱、 杜仲、 二氢嘧啶等营养素可以通过促进脂蛋白代谢， 减少或 防止不饱和脂肪酸的氧化， 达到减轻肝脂变的作用。 然而， 这些防治脂肪肝的添加剂尚不能 取得令人不满意的效果， 目前关于脂肪肝的研究认为， 线粒体在脂肪肝的。
8、发生中具有重要 作用， 药物通过直接作用于线粒体来发挥作用可能更有效。 因此， 本领域迫切需要开发新型 安全有效的脂肪肝治疗和预防药物。 0005 吡咯并喹啉醌 （PQQ） 是自然界中广泛存在的一种营养物， 能与一系列细菌醌蛋白 脱氢酶中非共价结合， 是一种新型的类维生素， 在动植物和人体内发挥着重要的作用。它 的分子量是 330 道尔顿， 其结构式见图 1。PQQ 是继黄素核苷酸 (FMN， FAD) 和烟酰胺核苷 酸 (MAD， NADP) 之后， 在膜束缚的细菌脱氢酶中发现的第三种辅基。PQQ 最先是从细菌中分 出来的， 随后在动、 植物体内也得到发现。日本科学家测定了 26 种常见食物。
9、中的 PQQ 含量， 发现 1 克食物中 PQQ 的含量在 3.65 61 纳克不等。例如， 蔬菜中欧芹、 青椒， 水果中的奇 异果、 木瓜， 饮品中的绿茶、 乌龙茶， 以及人们常吃的豆腐中含量都约为 30 纳克 / 克。美国 研究人员检测发现， 人乳中 PQQ 含量高达 140 180 纳克 / 毫升。目前， 科学界普遍认为， 动物和人类肠道中虽然也有种类数量不等的细菌， 但这些细菌都不能合成 PQQ 或合成量极 说 明 书 CN 103598484 A 3 2/7 页 4 少， 根本无法满足身体需要。因此， 动物和人类只能通过食物获取 PQQ。目前 PQQ 的生产主 要有化学合成法和微生物。
10、合成法， 两者所产的 PQQ 在相同纯度基础上生理活性无差异。 0006 PQQ 是一种水溶性类维生素， 生产中一般以盐或酯的形式使用， 但其发挥作用的根 本仍是PQQ本身。 目前关于PQQ的生理功研究发现 ： PQQ可作为一种促生长因子促进小鼠的 生长和繁殖 ； 作为抗氧化剂， 自由基清除剂， PQQ 可通过提高体内抗氧化酶活性或直接中和 自由基， 减少线粒体内 ROS 含量并能减少机体氧化损伤 ； 作为一种促神经生长因子发挥作 用， 对神经退行疾病、 帕金森综合症等起到一定的治疗作用 ； 此外 PQQ 能促进线粒体生成， 提高线粒体内酶的活性， 活化线粒体功能。PQQ 可维持细胞内线粒体的。
11、动态平衡， 当线粒体 受损时， PQQ 能通过激活线粒体合成 PPAR-PGC-1 通路， 促进线粒体快速合成 ； PQQ 可通过 提高线粒体内柠檬酸合酶和细胞色素 C 氧化酶等活性， 改善线粒体功能。在乙醇在体内的 代谢过程中， 虽不能增加乙醇转变成乙醛的速率， 但可加快乙醛向乙酸的代谢。PQQ 可作为 一种护肝因子， 对四氯化碳、 乙醇胺等毒素引起的小鼠肝损伤起到一定的保护作用。 本发明 人前期研究发现， PQQ 具有良好的降低蛋鸡肝脏内脂肪含量， 减少肝损伤作用。 0007 目前研究发现， 肝细胞脂肪变性程度越严重， 线粒体损伤越明显。 线粒体是肝脏脂 肪酸 - 氧化、 三磷酸腺苷 （A。
12、TP） 形成及活性氧 （ROS） 形成的主要部位， 也是 ROS 攻击的首 要靶点。肝细胞内大量脂肪沉积， 使其受自由基攻击增加， 线粒体受损， 使细胞内正常信号 转导受阻， 并导致肝细胞凋亡增加。脂肪型肝炎患者存在线粒体超微结构损伤， 线粒体肿 胀、 氧化呼吸复合体功能下降。线粒体内过量游离脂肪酸的氧化是导致线粒体损伤的重要 原因 ： 一方面脂肪酸 - 氧化产生的 ROS， 可引起线粒体膜脂质过氧化同时促进 TNF- 生 成， 加剧线粒体损伤， 增加线粒体膜通透性。另一方面 ROS 也能引起 mtDNA 碱基的氧化。 0008 近年来有研究发现脂肪肝病在某种程度上也是一种线粒体疾病， 线粒体。
13、脂肪酸 氧化减少、 氧化应激和炎性细胞因子生成增加等所形成的恶性循环是脂肪肝发生的主要病 理过程。 人类临床研究表明通过药物或饮食缓解线粒体内氧化应激， 改善线粒体功能， 增加 脂肪酸 - 氧化等可达到减轻肝脂变的效果。 发明内容 0009 本发明的目的在于 ： 根据本发明人前期研究发现， 吡咯并喹啉醌具有良好的降低 蛋鸡肝脏内脂肪含量、 减少肝损伤作用这一特点， 将其作为蛋鸡的饲料添加剂运用于蛋鸡 饲料中， 以减少蛋鸡肝脏脂肪变性、 蛋鸡脂肪肝的发生和预防蛋鸡脂肪肝综合征给养鸡业 带来的重大经济损失。 0010 本发明的实施方案是 ： 0011 1. 本发明涉及的添加剂含有 （1） 安全有效。
14、量的吡咯并喹啉醌和 / 或其药学上可接 受的盐和 / 或酯作为活性成分， 活性成分含量为 0.01% 0.8%， 以及 （2） 药学上可接受的载 体。 0012 2. 该添加剂中所述药物吡咯并喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯在预防蛋鸡脂 肪肝综合征的添加剂中的应用。 0013 3. 该添加剂中所述药物吡咯并喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯添加于蛋鸡饲 料中预防蛋鸡脂肪肝中的应用。 0014 4. 该添加剂中所述药物吡咯并喹啉醌或其药学上可接受的盐或酯在制备减少蛋 说 明 书 CN 103598484 A 4 3/7 页 5 鸡肝脏脂肪变性的药物或饲料添加剂中的应用。 0015 本发明的具体实施方法。
15、 0016 1. 该添加剂含有 ： 0017 （1） 安全有效量的吡咯并喹啉醌和 / 或其药学上可接受的盐和 / 或酯作为活性成 分， 活性成分含量为0.01%0.8%， 用于本发明的PQQ可以是天然的、 非天然的。 较佳的PQQ 可以是人工合成或微生物发酵制备的。 0018 （2） 药学上可接受的载体组合而成。 0019 2. 含本添加剂的蛋鸡饲料制备 0020 将吡咯并喹啉醌或其盐、 酯在避光的环境中与淀粉或纤维素等惰性稀释剂混合， 制成 0.01 0.8%（质量百分比） 稀释剂。配制蛋鸡饲料时， 将适量吡咯并喹啉醌或其盐、 酯稀释剂首先添加于预混合饲料中， 然后随同其他饲料原料一起混合 。
16、（使吡咯并喹啉醌在 蛋鸡饲料中的最终有效含量为 0.08mg/kg 0.16mg/kg 吡咯喹啉醌二钠盐当量） 。 0021 3. 含本添加剂的蛋鸡饲料保存方法 0022 含吡咯并喹啉醌的蛋鸡饲料使用以下保藏方法， 可取得较好的防治脂肪肝效果。 采用内衬 （黑色） 塑膜的避光编织袋包装， 存放于阴凉通风处， 随喂随拆。 0023 4. 含吡咯并喹啉醌的蛋鸡饲料防治蛋鸡脂肪肝效果的试验。 0024 采用高能低蛋白日粮诱导建立蛋鸡脂肪肝模型， 通过对血脂含量、 肝脏组织病理 切片、 产蛋鸡性能以及鸡蛋品质等指标的观测， 发现含吡咯并喹啉醌的饲料可显著降低蛋 鸡血液脂质含量， 有效抑制肝细胞脂肪堆积。
17、， 并提高产蛋率， 表明该种饲料预防脂肪肝的效 果确切可靠 （详见实施例部分的内容） 。 附图说明 0025 图 1 吡咯并喹啉醌 （PQQ） 和 PQQ 二钠盐结构式。 0026 图2各处理组动物肝脏组织病理学观察。 其中 ： 图2-1为病理模型组 ； 图2-2为添 加 0.08mg/kgPQQ 二钠盐处理组 ； 图 2-3 为添加 0.16mg/kgPQQ 二钠盐处理组。 0027 本发明的积极意义 0028 本发明涉及一种预防蛋鸡脂肪肝综合征的饲料添加剂及其应用。本发明 （1） 在产 蛋鸡饲料中添加安全有效剂量的吡咯并喹啉醌和 / 或其药学上可接受的盐或酯作为活性 成分 （2） 饲料存放。
18、时采用内衬 （黑色） 塑膜的避光编织袋包装 （3） 饲喂时间 4 周以上。本 发明的饲料添加剂应用能够提高由高能低蛋白日粮诱发的脂肪肝蛋鸡的产蛋率、 降低料蛋 比， 抑制肝脏组织中肝细胞空泡样变性和气球样变性， 降低血液中甘油三酯和总胆固醇的 含量， 降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性。 因此， 吡咯并喹啉醌在预防蛋鸡脂肪肝综合征 的形成和发展中具有良好的应用前景， 具有经济效益。 0029 实施例 1 0030 含本发明添加剂的蛋鸡饲料的配制 0031 将吡咯并喹啉醌二钠盐 （由上海医学生命科学研究中心馈赠， 化学合成生产， 纯度 99.9%） 在避光的环境中与淀粉稀释剂混合， 制成 0.01。
19、% 稀释剂。配制蛋鸡饲料时， 将适量吡 咯并喹啉醌二钠盐稀释剂 （保证吡咯并喹啉醌二钠盐在蛋鸡饲料中的最终含量为 0.08mg/ kg 0.16mg/kg） 首先添加于预混合饲料中， 然后随同其他饲料原料一起混合。如配合饲料 说 明 书 CN 103598484 A 5 4/7 页 6 中吡咯并喹啉醌二钠盐的目标添加剂量为 0.08mg/kg， 每吨配合饲料需要添加 0.01% 稀释 剂 800g。 0032 将配制好的含吡咯并喹啉醌二钠盐的蛋鸡饲料使用内衬 （黑色） 塑膜的避光编织 袋包装， 存放于阴凉通风处， 随喂随拆封。 0033 实施例 2 0034 含本发明添加剂的蛋鸡饲料的配制 0。
20、035 将吡咯并喹啉醌二钠盐 （由上海医学生命科学研究中心馈赠， 化学合成生产， 纯度 99.9%） 在避光的环境中与淀粉稀释剂混合， 制成 0.8% 稀释剂。配制蛋鸡饲料时， 将适量吡 咯并喹啉醌二钠盐稀释剂 （保证吡咯并喹啉醌二钠盐在蛋鸡饲料中的最终含量为 0.08mg/ kg 0.16mg/kg） 首先添加于预混合饲料中， 然后随同其他饲料原料一起混合。如配合饲料 中吡咯并喹啉醌二钠盐的目标添加剂量为 0.08mg/kg， 每吨配合饲料需要添加 0.8% 稀释剂 10g。 0036 实施例 3 0037 用于本发明的 PQQ 可以是天然的、 非天然的。较佳的 PQQ 可以是人工合成或微生。
21、 物发酵制备的吡咯并喹啉醌和 / 或其药学上可接受的盐和 / 或酯作为活性成分。 0038 稀释剂为药学上可接受的载体。 0039 实施例 4 0040 含吡咯并喹啉醌蛋鸡饲料防治脂肪肝功效试验 0041 试验 1吡咯并喹啉醌对蛋鸡生产性能的影响 0042 选取 30 周龄海兰褐蛋鸡 216 只， 随机分为 3 组， 每组 6 个重复， 每个重复 12 只鸡。 第 1 组为病理模型组， 饲喂高能低蛋白日粮 （代谢能 12.75MJ/kg， 粗蛋白 13.0%） ； 后 2 组在 饲喂病理组日粮基础上分别按质量百分比 0.08mg/kg、 0.16mg/kg 添加 PQQ 二钠盐。PQQ 二 钠。
22、盐由上海医学生命科学研究中心馈赠， 化学合成生产。试验期 8 周。饲料存放时采用内 衬 （黑色） 塑膜的避光编织袋包装。试验期间， 每天以重复为单位记录产蛋数和蛋重， 并计算 平均蛋重、 产蛋量和产蛋率。每两周以重复为单位计算耗料量和料蛋比 （见表 1） 。 0043 表 1PQQ 对脂肪肝蛋鸡生产性能的影响 说 明 书 CN 103598484 A 6 5/7 页 7 0044 0045 从试验结果表 1 可知， 高能低蛋白日粮导致脂肪肝蛋鸡 5 6、 7 8 周产蛋率的 下降， 添加 0.16mg/kgPQQ 二钠盐在 5 6 周即可抑制产蛋率降低， 而添加 0.08mg/kgPQQ 二 。
23、钠盐在 7 8 周时方可抑制产蛋率降低， 表明日粮中添加 0.16mg/kgPQQ 二钠盐饲喂 4 周可 起到抑制产蛋率降低的效果 ； 日粮添加PQQ也可改善脂肪肝产蛋鸡78周时的料蛋比， 提 高饲料效率。 0046 试验 2 PQQ 对脂肪肝蛋鸡蛋品质的影响 0047 选取 30 周龄海兰褐蛋鸡 216 只， 随机分为 3 组， 每组 6 个重复， 每个重复 12 只鸡。 第 1 组为病理模型组， 饲喂高能低蛋白日粮 （代谢能 12.75MJ/kg， 粗蛋白 13.0%） ； 后 2 组在 饲喂病理组日粮基础上分别按质量百分比 0.08mg/kg、 0.16mg/kg 添加 PQQ 二钠盐。。
24、PQQ 二 钠盐由上海医学生命科学研究中心馈赠， 化学合成生产。试验期 8 周。饲料存放时采用内 衬 （黑色） 塑膜的避光编织袋包装。试验期间， 每天以重复为单位记录产蛋数和蛋重， 并计 算平均蛋重、 产蛋量和产蛋率。每两周以重复为单位计算耗料量和料蛋比。分别于试验的 2 周、 4 周、 6 周、 8 周末， 每个重复采 10 枚蛋， 测定鸡蛋蛋品质结果见表 2。 0048 表 2PQQ 对脂肪肝蛋鸡蛋品质的影响 0049 说 明 书 CN 103598484 A 7 6/7 页 8 0050 由试验结果表 2 可知， 高能低蛋白日粮引起鸡蛋的蛋白高度和蛋黄颜色的降低， 在添加 PQQ 后得到。
25、了明显的改善， PQQ 处理组的鸡蛋蛋黄颜色在 5 6 周和 7 8 周显著 高于高能低蛋白病理组。 0051 试验 3PQQ 对脂肪肝蛋鸡血液指标的影响 0052 选取 30 周龄海兰褐蛋鸡 216 只， 随机分为 3 组， 每组 6 个重复， 每个重复 12 只鸡。 第 1 组为病理模型组， 饲喂高能低蛋白日粮 （代谢能 12.75MJ/kg， 粗蛋白 13.0%） ； 后 2 组在 饲喂病理组日粮基础上分别按质量百分比 0.08mg/kg、 0.16mg/kg 添加 PQQ 二钠盐 g。PQQ 二钠盐由上海医学生命科学研究中心馈赠， 化学合成生产。饲料存放时采用内衬 （黑色） 塑 膜的避。
26、光编织袋包装。于试验的第 6 周末每组随机选取体重相近的蛋鸡， 进行屠宰试验， 采 血， 3000r/min, 离心 10min, 制备血浆， 测定血浆中甘油三酯 （TG） 、 总胆固醇 （TC） 的含量和 胆碱酯酶 （CHE） 、 谷丙转氨酶 （ALT） 、 谷草转氨酶 （AST） 的活性。 0053 表 3PQQ 对脂肪肝蛋鸡血液指标的影响 0054 说 明 书 CN 103598484 A 8 7/7 页 9 0055 由试验结果表 3 可知， PQQ 可以显著降低脂肪肝蛋鸡血液中甘油三酯 （TG） 和总胆 固醇 （TC） 的含量， 显著抑制血液中脂肪肝敏感酶包括胆碱酯酶 （CHE） 、。
27、 谷草转氨酶 （AST） 和 谷丙转氨酶 （ALT） 的活性。 0056 可见， 高能低蛋白日粮致使产蛋鸡血液甘油三酯和总胆固醇升高， 肝脏发生脂肪 变性， 而在饲料中添加适量 PQQ 可显著抑制血液脂质的升高和脂肪肝敏酶活性的上升， 改 善产蛋鸡脂质代谢， 抑制或延缓脂肪肝的发生。 0057 试验 4PQQ 对脂肪肝蛋鸡肝脏病理切片的影响 0058 选取 30 周龄海兰褐蛋鸡 216 只， 随机分为 3 组， 每组 6 个重复， 每个重复 12 只鸡。 第 1 组为病理模型组， 饲喂高能低蛋白日粮 （代谢能 12.75MJ/kg， 粗蛋白 13.0%） ； 后 2 组在 饲喂病理组日粮基础上。
28、分别添加 PQQ 二钠盐 0.08、 0.16mg/kg。PQQ 二钠盐由上海医学生命 科学研究中心馈赠， 化学合成生产。试验期 8 周。饲料存放时采用内衬 （黑色） 塑膜的避光 编织袋包装。于试验的第 6 周末每组随机选取体重相近的蛋鸡， 进行屠宰试验， 取 5 8mm 肝组织块， 放入 10% 福尔马林溶液中固定， HE 染色， 进行常规的组织学病理检查。结果见图 2。 0059 由试验结果可知， 病理模型组蛋鸡在饲喂 6 周后， 肝小叶结构紊乱， 部分肝细胞索 结构消失、 肝细胞排列紊乱 ； 局部汇管区、 中央静脉周围可见大量炎细胞浸润 ； 小血管瘀血 明显， 局部肝窦隙中可见少量红细胞 ； 大量肝细胞呈现弥散性脂肪变性 （见图 2-1） 。而 PQQ 添加组在饲喂 6 周后仅有少量肝细胞发生脂肪变性， 肝小叶结构基本正常， 少量肝索排列 紊乱， 未见炎症病灶 （见图 2-2 和图 2-3） 。可见， 肝脏病理切片表明高能低蛋白组蛋鸡发生 了明显的脂肪肝， 而饲料中添加适量 PQQ 可极为有效地缓解或抑制脂肪肝的发生。 说 明 书 CN 103598484 A 9 1/1 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103598484 A 10 。