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1、10申请公布号CN104230893A43申请公布日20141224CN104230893A21申请号201410190297222申请日2008101060/97965420071012US200880111585720081010C07D403/0420060171申请人艾伯维巴哈马有限公司地址巴哈马拿骚72发明人G朱74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人刘健万雪松54发明名称2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形257摘要本发明公开2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2、其制备方法、包含其和用其制备的组合物，和用其治疗患病患者的方法，其中当在约100在三方。
2、晶系和P32空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书10页附图8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页附图8页10申请公布号CN104230893ACN104230893A1/1页212R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，当在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120。22R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，当在约25以照射测量时，所述。
3、晶形的特征在于粉末衍射图具有约134、171、216、219、241、247、269、273、278、303、324和342的至少三个分别的2值且基本没有低于约115的峰。3一种含有赋形剂和2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的组合物，当在约25以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2值约99、110和118，和一个或不止一个附加峰具有各2值约134、171、216、219、241、247、269、273、278、303、324和342且基本没有低于约115的峰。4一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，包括或不包括一。
4、种或不止一种其它抗癌药，当在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为9090和120。5一种制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的方法，包括提供含有2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺和溶剂的混合物，其中使2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺完全溶于溶剂中；使2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2存在于混合物中，当被分离并在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120。6权利要求5的。
5、方法，还包括分离2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2。权利要求书CN104230893A1/10页32R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形20001本申请是申请号为“2008801115857”，发明名称为“2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2”的发明专利申请的分案申请。发明领域0002本发明涉及2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺，在本文也称为ABT888、晶形2，其制备方法，包含所述晶形和用所述晶形制备的组合物，和用其治疗患病患者的方法。0003发明背景0004多聚ADP核糖聚合酶PARP具有促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应的重要作用。
6、。已证实PARP抑制剂在多种疾病模型中有效，如已显示在带瘤动物中限制肿瘤生长的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺ABT888。0005ABT888的结晶度可影响其稳定性、溶解度、溶出速率、硬度、压缩性和熔点及其它物理和机械特性。因为制备和配制ABT888的方便程度取决于一部份如果并非全部这些特性，所以在化学和治疗领域仍然需要鉴定ABT888晶形和重复制备它们的方法。0006附图简述0007图1显示ABT888晶形1理论上的粉末X射线衍射PXRD光谱。0008图2显示ABT888晶形1的实测PXRD光谱。0009图3显示ABT888晶形1的红外FT/IR光谱。0010图4显示ABT888晶。
7、形1的RAMAN光谱。0011图5显示ABT888晶形2理论上的PXRD光谱。0012图6显示ABT888晶形2的实测PXRD光谱。0013图7显示ABT888晶形2的红外FT/IR光谱。0014图8显示ABT888晶形2的RAMAN光谱。0015发明概述0016本发明的一个实施方案涉及2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，当在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120。0017另一个实施方案涉及2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，当在约25以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有约13。
8、4、171、216、219、241、247、269、273、278、303、324和342的至少三个分别的2值且基本没有低于约115的峰。0018还有另一个实施方案涉及包含赋形剂和2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的组合物，在约100在三方晶系和P32空间群中以说明书CN104230893A2/10页4照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120。0019另一个实施方案涉及包含赋形剂和2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的组合物，在约25以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2值约99、110和118，和一个或不止一个附。
9、加峰具有各2值约134、171、216、219、241、247、269、273、278、303、324和342且基本没有低于约115的峰。0020还有另一个实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120。0021还有另一个实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，在约25以照射测。
10、量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2值约134、171、216、219、241、247、269、273、278、303、324和342且基本没有低于约115的峰。0022还有另一个实施方案涉及制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的方法，包括0023制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺；0024提供含有2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺和溶剂的混合物，其中使2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺完全溶于溶剂中；0025使2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2存在于混合物中，当被分离并在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述2R2甲基吡咯烷。
11、2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120；和0026分离2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2。0027还有另一个实施方案包括通过前一实施方案的方法制备的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2。0028还有另一个实施方案包括通过前一实施方案的方法制备的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2。0029还有另一个实施方案包括用于制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺的一酸或二酸式盐。0030还有另一个实施方案包括用于制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2。
12、的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺二盐酸盐。0031还有另一个实施方案包括用于制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪说明书CN104230893A3/10页5唑4甲酰胺晶形2的非晶态2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺。0032还有另一个实施方案包括用于制备2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形2的2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺晶形1。0033发明详述0034本发明涉及发现2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑4甲酰胺，在本文也称为ABT888、晶形2，其制备方法，其表征方法，含有所述晶形和用所述晶形制备的组合物，以及用其治疗癌症的方法。术语“2R2甲基吡咯烷2基1H苯并咪唑。
13、4甲酰胺”和“ABT888”将互换使用。0035术语“ABT888”和“一种ABT888”在没有指明与其有关的结晶性或非结晶性时，用于本文指非晶态ABT888、结晶ABT888如ABT888晶形1或ABT888晶形2、微晶ABT888、溶液中的ABT888、ABT888的半固体、蜡或油形式、其混合物等。0036术语“结晶”和“微晶”用于本文指长的范围或外表面上分子保持规则重复排列。0037术语“结晶ABT888”用于本文指特定结晶ABT888，包括本发明的结晶ABT888，即ABT888晶形2。0038术语“本发明的结晶ABT888”用于本文指ABT888在25亚稳态的晶形，即ABT888晶形。
14、2，当在约100在三方晶系和P32空间群中以照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值A、B和C为和和各、和值为90、90和120，或者当在约25以照射测量时，其特征在于粉末衍射图具有各2值约1341，0，1、1711，0，2、2161，1，1、2191，0，3、2411，1，2、2472，0，1、2692，0，2、2731，0，4、2781，1，3、3032，0，3、3242，1，1和3422，1，2且基本没有低于约115的峰，其中用其相应的MILER指数H，K，L值表示吸收。0039术语“非晶态”用于本文指显示为固体但不具有保持长范围的规则重复分子排列的过冷液体物质或粘稠液体。非晶态物质不。
15、具有熔点，而是在高于称为玻璃转化温度的某一温度下变软或流动。0040术语“半固体ABT888”用于本文指呈足以防止通过半透膜或滤器的胶凝状态的ABT888和溶剂的组合。0041应理解当结合使用化合物的晶胞参数用峰位进一步鉴定化合物的具体晶形时，任何一种峰位或峰位组合都可用于进一步鉴定具体晶形。0042除非另外说明，本文的百分数是重量/重量W/W百分数。0043术语“溶剂”用于本文指在指定浓度下化合物在其中的可溶性或部分可溶性足以溶解或部份溶解化合物的液体。0044术语“抗溶剂”用于本文指在指定浓度下化合物在其中的不可溶性足以有效地使化合物从溶液中沉淀的液体。0045可在分离或不分离各相的情况下。
16、将溶剂和抗溶剂混合。0046应理解因为许多溶剂和抗溶剂包含杂质，杂质在用于实施本发明的溶剂和抗溶剂中的水平如果存在为足够低的浓度，以便它们不影响它们存在于其中的溶剂的预期用途。说明书CN104230893A4/10页60047术语“酸”用于本文指具有至少一个酸性质子的化合物。用于实施本发明的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸等。0048术语“碱”用于本文指能够接受质子的化合物。用于实施本发明的碱的实例包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。0049促使ABT888晶形2出现在包含ABT888和溶剂其中ABT888已完全溶解的混合物中。
17、，称为成核NUCLEATION。0050为实施本发明，可通过以下方式进行成核，如去除溶剂、改变温度、加入溶剂混溶性抗溶剂、加入溶剂不混溶性抗溶剂、加入ABT888晶形2的晶种、摩擦或搔刮容器内部优选玻璃容器，其中将用工具如玻璃棒或玻璃珠进行成核，或以上的组合。0051为实施本发明，可在成核后进行晶体生长、成核同时进行晶体生长，或者在成核后和成核同时进行晶体生长，在此期间和在此之后ABT888晶形2的百分数增加。0052应理解结晶的ABT888晶形2空气播散AIRBORNE的种子晶种也可导致在ABT888晶形2和ABT888完全溶解其中的溶剂的混合物中成核。0053术语“晶种”用于本文指具有质量。
18、的物质的具体晶形。应理解此类晶体可以足够小以致于可通过空气播散或在没有检测手段的情况下用眼睛看不到。0054术语“分离”用于本文指分离ABT888晶形2和溶剂、抗溶剂或溶剂抗溶剂的混合物。这通常用例如离心、过滤真空或非真空、正压过滤、蒸馏、蒸发或其组合方法完成。0055ABT888晶形2治疗上可接受的量取决于治疗接受者、治疗的疾病及其严重度、包含它们的组合物、给药时间、给药途径、治疗疗程、其功效、其清除率和是否同时给予另一种药物。用于制备以单剂量或分剂量每天给予患者的组合物的ABT888晶形2的量为约003约200MG/KG体重。单剂量组合物包含这些量或其约数的组合。0056可用或不用赋形剂给。
19、予ABT888晶形2。赋形剂包括但不限于例如包囊材料和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、助溶剂、湿润剂、其混合物等。0057用于制备以固体剂型口服给药、包含或用ABT888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可豆脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异。
20、丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油一酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、RINGERS液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄蓍胶、四氢呋喃甲醇、甘油三酯、水、其混合物等。0058用于制备以液体剂型眼部或口服给药、包含或用ABT888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如1，3丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、胚油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物等。0059用于制备渗透性给药、包含或用ABT888晶。
21、形2制备的组合物的赋形剂包括，例如氯氟烃、乙醇、水、其混合物等。0060用于制备胃肠外给药、包含或用ABT888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如说明书CN104230893A5/10页71，3丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、右旋糖、胚油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、RINGERS液、红花油、芝麻油、大豆油、USP或等渗氯化钠溶液、水、其混合物等。0061用于制备经直肠或阴道给药、包含或用ABT888晶形2制备的组合物的赋形剂包括但不限于可可豆脂、聚乙二醇、蜡、其混合物等。0062ABT888的制备及其作为PARP抑制剂的用途描述于共同拥有的美国专利申请公开号2006/022928。
22、9。0063ABT888的盐酸盐公开于共同拥有的美国专利申请公开号2006/0229289。0064ABT888晶形2可用于与抗癌药一起给药，所述抗癌药如烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、AURORA激酶抑制剂、BCRABL激酶抑制剂、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶2抑制剂、白血病病毒致癌基因同系物ERBB2受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶HDAC抑制剂、激素疗法、免疫疗法、嵌入性抗生素、激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂、分裂素激活的细胞外信号调节的激酶抑制剂、非甾体抗炎药NSA。
23、IDS、铂化疗剂、POLOLIKE激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/DELTOIDS植物生物碱类、拓扑异构酶抑制剂等。0065烷化剂包括六甲蜜胺、AMD473、AP5280、APAZIQUONE、苯达莫司汀、BROSTALLICIN、白消安、卡波醌、卡莫司汀BCNU、苯丁酸氮芥、CLORETAZINETMVNP40101M、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW2170、洛莫司汀CCNU、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。0066血管生成。
24、抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶TIE2抑制剂、表皮生长因子受体EGFR抑制剂、胰岛素生长因子2受体IGFR2抑制剂、基质金属蛋白酶2MMP2抑制剂、基质金属蛋白酶9MMP9抑制剂、血小板衍生生长因子受体PDGFR抑制剂、凝血栓蛋白类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶VEGFR抑制剂等。0067AURORA激酶抑制剂包括AZD1152、MLN8054、VX680等。0068BCRABL激酶抑制剂包括BMS354825、IMATINIB等。0069CDK抑制剂包括AZD5438、BMI1040、BMS032、BMS387、CVT2584、FLAVOPYRIDOL、GPC286199、MCS5A。
25、、PD0332991、PHA690509、SELICICLIBCYC202、RROSCOVITINE、ZK304709等。0070COX2抑制剂包括ABT963、艾托昔布、伐地昔布、BMS347070、CELEBREXTM塞来昔布、COX189罗美昔布、CT3、德拉昔布、JTE522、4甲基23，4二甲基苯基14氨磺酰基苯基1H吡咯、MK663艾托昔布、NS398、帕瑞昔布、RS57067、SC58125、SD8381、SVT2016、S2474、T614、罗非昔布等。0071EGFR抑制剂包括ABXEGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD7200、西妥昔单抗、HR3、IGA抗体、吉非。
26、替尼、埃罗替尼或OSI774、TP38、EGFR融合蛋白、拉帕替尼等。说明书CN104230893A6/10页80072ERBB2受体抑制剂包括CP724714、CI1033卡纽替尼、曲妥单抗、拉帕替尼、2C4、帕妥珠单抗、TAK165、GW572016IONAFARNIB、GW282974、EKB569、PI166、DHER2HER2疫苗、APC8024HER2疫苗、抗HER/2NEU双特异性抗体、B7HER2IGG3、ASHER2三官能双特异性抗体、MABAR209、MAB2B1等。0073组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ824、MS275、TRAPOXIN、辛二酰苯胺异羟肟酸S。
27、UBEROYLANILIDEHYDROXAMICACIDSAHA、TSA、丙戊酸等。0074HSP90抑制剂包括17AAGNAB、17AAG、CNF101、CNF1010、CNF2024、17DMAG、格尔德霉素、IPI504、KOS953、NCS683664、PU24FC1、PU3、根赤壳菌素、SNX2112、STA9090VER49009等。0075MEK抑制剂包括ARRY142886、ARRY438162PD325901、PD98059等。0076MTOR抑制剂包括AP23573、CCI779、依维莫司、RAD001、雷帕霉素、TEMSIROLIMUS等。0077非甾体抗炎药包括双水杨酸。
28、酯、双氟尼酸、布洛芬、酮洛芬、萘普酮、吡罗昔康IBUPRON膏、和萘普生、双氟芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、依托度酸、酮咯酸、奥沙普嗪等。0078PDGFR抑制剂包括C451、CP673、CP868596等。0079铂化疗剂包括顺铂、奥沙利铂依他铂、洛铂、奈达铂、卡铂、沙铂等。0080POLOLIKE激酶抑制剂包括BI2536等。0081凝血栓蛋白类似物包括ABT510、ABT567、ABT898、TSP1等。0082VEGFR抑制剂包括贝伐单抗、ABT869、AEE788、ANGIOZYMETM、阿昔替尼AG13736、AZD2171、CP547，632、IM862、MACUGENPEGA。
29、PTAMIB、索拉非尼，BAY439006、PAZOPANIBGW786034、PTK787、ZK222584、舒尼替尼、SU11248、VEGFTRAP、瓦他拉尼、ZACTIMATM凡德他尼，ZD6474等。0083抗代谢物包括培美曲塞二钠，LY231514，MTA、5氮杂胞苷、卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、氯伐拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯OCFOSFATE、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、ETHNYLCYTIDINE、氟达拉滨、羟基脲、单独或与亚叶酸组合的5氟尿嘧啶5FU、吉西他滨、羟基脲、美法仑、巯嘌呤、6巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、。
30、诺拉曲特、烷磷酯、PELITREXOL、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、TRIAPINE、三甲曲沙、S1、TIAZOFURIN、替加氟、TS1、阿糖腺苷、UFT等。0084抗生素包括嵌入性抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、ANNAMYCIN、阿霉素、博来霉素、柔红霉素、或多柔比星、依沙说明书CN104230893A7/10页9芦星、表柔比星、加柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新抑癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、REBECCAMYCIN、STIMALAMER、链脲佐菌素、戊柔比星、净司他丁等。0085拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、BECATECARIN、贝。
31、洛替康、BN80915、盐酸伊立替康、喜树碱、右旋丙亚胺、DIFLOMOTECAN、EDOTECARIN、或表柔比星、依托泊苷、依沙替康、10羟基喜树碱、GIMATECAN、勒托替康、米托蒽醌、ORATHECIN、吡柔比星、PIXANTRONE、卢比替康、索布佐生、SN38、TAFLUPOSIDE、拓扑替康等。0086抗体包括贝伐单抗、CD40特异性抗体、CHTNT1/B、DENOSUMAB、西妥昔单抗、ZANOLIMUMAB、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WXG250、利妥昔单抗、TICILIMUMAB、曲妥珠单抗等。0087激素疗法包括阿那曲唑、依西美坦、阿佐昔芬、比卡鲁胺。
32、、西曲瑞克、DEGARELIX、地洛瑞林、曲洛司坦、地塞米松、氟他胺、雷洛昔芬、法倔唑、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、福美坦、糖皮质激素、或度骨化醇、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、甲地孕酮、米非司酮、NILANDRONTM尼鲁米特、枸橼酸他莫昔芬、PLENAXISTM阿巴瑞克、泼尼松、非那雄胺、曲洛司坦、布舍瑞林、促性腺激素释放激素LHRH、VANTAS、曲洛司坦或MODRASTANE、FOSRELIN，戈舍瑞林等。0088DELTOIDS和类视黄醇包括西奥骨化醇EB1089，CB1093、来沙骨化醇KH1060、芬维A胺、阿利维A酸、脂质体维A酸、贝沙罗汀、LGD1550等。0089植物生物碱包括但。
33、不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。0090蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米、MG132、NPI0052、PR171等。0091免疫疗法的实例包括干扰素及其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素、干扰素2A、干扰素2B、干扰素、干扰素1A、干扰素1B或干扰素N1、其组合等。其它药物包括BAM002、他索纳明、托西莫单抗、阿仑单抗、CTLA4细胞毒性淋巴细胞抗原4、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、来格司亭、香菇多糖、白细胞干扰素、咪喹莫特、MDX010、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM吉说明书CN104230893A8/10页10姆单抗奥佐米星、非格司亭、ONCOVACCL、。
34、OREGOVOMAB、PEMTUMOMABYMUHMFG1、沙格司亭、西佐糖、替西白介素、乌苯美司、Z100、WF10、阿地白介素、胸腺法新、达克珠单抗、90Y替伊莫单抗等。0092生物反应调节剂是调节活体的防御机制或生物反应如组织细胞的存活、生长或分化使其具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌PF3512676CPG8954、乌苯美司等。0093嘧啶类似物包括阿糖胞苷ARAC或阿糖胞苷C、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟达拉滨、5FU5氟尿嘧啶、氟脲嘧啶脱氧核苷、吉西他滨、雷替曲塞、TROXATYLTM三乙酰尿苷曲沙他滨等。0094嘌呤类似物包括硫鸟嘌呤和巯嘌呤。0095抗有丝。
35、分裂剂包括BATABULIN、埃博霉素DKOS862、N24羟基苯基氨基吡啶3基4甲氧基苯磺酰胺、IXABEPILONEBMS247550、紫杉醇、多西紫杉醇、PNU100940109881、PATUPILONE、XRP9881、长春氟宁、ZKEPO等。0096预计本发明化合物还将用作增强放疗功效的放射致敏剂。放疗的实例包括但不限于外束放疗、远距离放疗、近距离放疗以及封闭和非封闭源放疗。0097另外，可将ABT888晶形2与其它化疗剂组合，如ABRAXANETMABI007、ABT100法尼基转移酶抑制剂、或洛伐他汀、POLYIPOLYC12U，一种合成RNA、APTOSYNTM依昔舒林、帕米。
36、磷酸、ARGLABIN、L门冬酰胺酶、阿他美坦1甲基3，17二酮雄甾1，4二烯、他扎罗汀、AVE8062、BEC2米妥莫单抗、恶液质素或CACHEXIN肿瘤坏死因子、CANVAXIN疫苗、CEAVACTM癌疫苗、西莫白介素、二盐酸组胺、CERVARIXTM人乳头瘤病毒疫苗、C环磷酰胺；H羟基多柔比星；O长春新碱P泼尼松、CYPATTM、COMBRESTATINA4P、DAB389EGF或TRANSMID107RTM白喉毒素、达卡巴嗪、更生霉素、5，6二甲基氧杂蒽酮4乙酸DMXAA、恩尿嘧啶、EVIZONTM乳酸角鲨胺、T4N5脂质体洗剂、DISCODERMOLIDE、DX8951F甲磺酸依沙替。
37、康、ENZASTAURIN、EPO906、四价的人乳头瘤病毒6，11，16，18型重组疫苗、胃和结肠直肠癌疫苗、GENASENSE、GMK神经节苷脂共轭疫苗、前列腺癌疫苗、常山酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN101、IL13PE38、IL13PE38QQRCINTREDEKINBESUDOTOX、IL13假单胞菌外毒素、干扰素、干扰素、JUNOVANTM或MEPACTTMMIFAMURTIDE、LONAFARNIB、5，10亚甲基四氢叶酸酯、米替福新十六烷胆碱磷酸、AE941、三甲曲沙葡糖醛酸酯、喷司他丁、核糖核酸酶、黑素瘤疫苗疗法、ONCOVAXIL2疫苗、ORATHECINTM卢说明。
38、书CN104230893A109/10页11比替康、抗体基细胞药物、MAB鼠单克隆抗体、紫杉醇、PANDIMEXTM来自含有20S原人参萜二醇APPD和20S原人参萜三醇APPT的人参的苷元皂苷、帕尼单抗、研究的癌疫苗、培门冬酶、PEG干扰素A、脱氢雌马醇、丙卡巴肼、瑞马司他、CATUMAXOMAB、来那度胺、RSR13EFAPROXIRAL、LA兰瑞肽、阿维A、星孢菌素链霉菌星状孢子、TALABOSTATPT100、贝沙罗汀、DHA紫杉醇、TELCYTATMTLK286、TEMILIFENE、替莫唑胺、替米利芬、沙利度胺、STNKLH、THYMITAQ2氨基3，4二氢6甲基4氧代54吡啶基硫。
39、基喹唑啉二盐酸盐、TNFERADETMADENOVECTOR包含肿瘤坏死因子的基因的DNA载体、或波生坦、维A酸RETINA、粉防己碱、三氧化二砷、UKRAIN白屈菜植物生物碱的衍生物、VITAXINANTIALPHAVBETA3抗体、莫特沙芬钆、XINLAYTM阿曲生坦、XYOTAXTM紫杉醇聚葡氨糖、YONDELISTMTRABECTEDIN、ZD6126、右雷佐生、择素唑来膦酸、佐柔比星等。0098预计ABT888晶形2还将抑制儿童癌症或新生物细胞的生长，包括胚胎性横纹肌肉瘤、儿童急性淋巴细胞性白血病、儿童急性髓系白血病、儿童小泡型横纹肌肉瘤、儿童问变性室管膜瘤、儿童问变性大细胞淋巴瘤、。
40、儿童问变性髓母细胞瘤、儿童中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、儿童双表型急性白血病、儿童BURKITTS淋巴瘤、儿童EWINGS家族肿瘤的癌如原始神经外胚层瘤、儿童弥漫性问变性WILMS瘤、儿童组织预后良好型FAVORABLEHISTOLOGYWILMS瘤、儿童恶性胶质瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童神经母细胞瘤、儿童神经母细胞瘤衍生的髓细胞瘤病、儿童前B细胞癌如白血病、儿童骨肉瘤、儿童肾横纹肌样瘤、儿童横纹肌肉瘤和儿童T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等。0099提供以下实施例，以提供据信最有用和最易理解的本发明方法和构思方面的描述。0100实施例10101制备ABT888晶形10102将ABT888二盐。
41、酸盐10G混合物在饱和碳酸氢钾50ML和正丁醇50ML中搅拌，直至ABT888二盐酸盐完全溶解。将水层用第二部分正丁醇提取，然后丢弃。将提取物合并，用15氯化钠溶液50ML洗涤和浓缩。将浓缩物用庚烷50MLCHASE蒸馏CHASEDISTILLED3次，溶于回流的2丙醇45ML中，热过滤。用18小时搅拌使滤液冷却至环境温度，冷却至05，搅拌1小时，过滤。将滤出物LTRANT用2丙醇洗涤，在轻微氮气吹扫下在4550用真空烘箱干燥。0103实施例20104制备ABT888晶形20105将其中ABT888完全溶解的ABT888在甲醇中的混合物在约35浓缩，将浓缩物干燥至恒重。0106用XDS2000。
42、/X射线衍射仪进行粉末X射线衍射，该衍射仪配备2KW正聚焦说明书CN104230893A1110/10页12NORMALFOCUS的X射线管和PELTIER冷却锗固态检测器SCINRAGINC，SUNNYVALE，CA。用DMSNT软件137版处理数据。X射线源是在45KV和40MA操作的铜丝CUK在。用刚玉标准品每天检测测角器的准直。将样品铺成薄层之前不研磨放在零背景板上，在2402范围以每分钟22的速率连续扫描。0107应理解在PXRD图中峰高的相对强度可改变，将取决于多种因素如温度、晶粒大小或形态、样品制备或X射线衍射仪分析孔中的样品高度。0108还应理解用不同放射源测量时峰位可改变。例。
43、如，用波长分别为和的CUK1、MOK、COK和FEK照射可提供不同于用波长为的CUK照射测量的峰位。0109在一连串峰位之前的术语“约”指在其后的所有峰都以角位2表示，可允许的变异性是01，如美国药典18431884页限定1995。当比较两个粉末X射线衍射图时将使用01变异性。事实上，如果一个图的衍射图峰归属在角位2范围测量峰位01并且如果那些峰位范围重叠，则将两个峰视为具有同一角位。例如，如果测定一个图的峰具有110峰位，为了比较的目的，可允许的变异性容许将峰归属在109111的峰位范围。0110因此，例如短语“约134、171、216、219、241、247、269、273、278、303。
44、、324和342且基本没有低于约115的峰”指约134、约171、约216、约219、约241、约247、约269、约273、约278、约303、约324和约342且基本没有低于约115的峰，还指13401、17101、21601、21901、24101、24701、26901、27301、27801、30301、32401和34201且基本没有低于约11501的峰。0111在温度之前的术语“约”指指定温度2。例如，约25指252或2327。0112用激光RAMAN光谱仪RAMANRXNLHTS785785NMNIR激光和HLSL型号微探针，使用HOLOGRAMSTM400400230版和HO。
45、LOMAPTM234版软件，KAISEROPTICALSYSTEMS，INC，ANNARBOR，MI测量RAMAN光谱。0113用配备NICOLETNICPLAN显微镜和MCTA液氮冷却检测器的FOURIER变换红外光谱仪NICOLETMAGNA750FTIRSPECTROMETER，NICOLETINSTRUMENTCORPORATION，MADISON，WI获得固体的透射红外光谱。将样品置于13MM1MMBAF2圆盘样品架上，以4CM1分辨率采集64次扫描。0114上文将用于解释本发明，并非将其限制在公开的实施方案内。本领域技术人员清楚的变更和改变预计在如权利要求限定的本发明的范围和本质内。说明书CN104230893A121/8页13图1说明书附图CN104230893A132/8页14图2说明书附图CN104230893A143/8页15图3说明书附图CN104230893A154/8页16图4说明书附图CN104230893A165/8页17图5说明书附图CN104230893A176/8页18图6说明书附图CN104230893A187/8页19图7说明书附图CN104230893A198/8页20图8说明书附图CN104230893A20。