3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物、其制备方法及其应用 【技术领域】
本发明涉及一类吲哚衍生物、其制备方法及其应用，尤其涉及3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
雌激素是人体中一类重要的激素类物质，除在生殖系统中起作用外，还影响其它系统的功能，如骨，心血管系统等。妇女绝经后体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合症，骨质疏松，老年性痴呆和心血管疾病等。理想的药物是既可以保持雌激素对骨和心血管系统的积极作用，有无雌激素的副作用。选择性雌激素受体调节剂(Selectiveestrogen receptor modulators，SERMs)正是这种特性的药物。SERMs是一类人工合成的药物，在骨，肝脏中有雌激素激动作用，而在乳腺，子宫中有拮抗雌激素或极弱的雌激素激动作用(MacGregor J.etal，Pharmacol.Rev.，50，151-161，1998；Diel P.，Toxicology Letters，127，217-219，2002)。
目前正在进行药理实验和其临床研究的SERMs可按其母核结构及对非甾体类雌激素拮抗剂的分类方法分为三苯乙烯类(triphenylethylenes，TPEs)，苯并噻吩类(benzo[b]thiophenes)，苯并吡喃类(benzopyrans)，萘类(naphthalenes)及吲哚类(indoles)等(Miquel J.F.etal，J.Seroid Biochem，31(4B)，525-532，1988)。
尽管属于上述几类的许多化合物均有一定的活性，但除Tamoxifen，Toremifene和Raloxifene已上市外，其它均处于临床研究阶段。目前已上市的SERMs仍有严重的副作用。如Tamoxifen和Toremifene长期服用，除能引起子宫内膜增生，息肉和子宫内膜癌外，其常见的副作用是潮热，静脉血栓等。Raloxifene的常见副作用是潮热，腿痛，乳房触痛，静脉栓塞等。因此，研究并开发新的SERMs仍是急需解决的问题。近年来，有下列几种SERMs正在进行临床试验：Idoxifene，Droloxifene，Ospemifene，Lasofoxifene，Arzoxifene，MDL103，323(Park W.C.，etal，TRENDS in Molecular Medicine，8，82-96，2002)。这些进行临床研究的SERMs的母核结构与上市的药物相差不大，而现在大多数的研究均基于上市药物地母核进行结构修饰，而寻找和合成新的SERMs母核结构，从而筛选出新的主导化合物是开发新一类SERMs的必经之路。
而N-酰基-N-烃氧基与芳香烃分子间可以发生亲电取代反应的事实(Kikugana Y，Chemistry Lett.581-582，1990)为N-苯乙酰基-N-烃氧基氮正离子的分子内亲电取代反应提供了实验和理论基础，从而为依靠此类反应合成新的SERMs的母核结构提供了可能。如：
【发明内容】
本发明目的在于提供一种新型吲哚衍生物：3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物，其以作为合成具有新的母核结构的SERMs的起始化合物；本发明另一目的在于提供其制备方法；本发明的又一目的在于提供该新型吲哚衍生物的应用。
为实现本发明目的，技术方案如下实现：
本发明所述的由一类新型氮正离子经分子内环合反应制得3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物，其特征在于，其为通式(1)结构：
R1选自H，卤素，硝基，C1-C2的烃基，C1-C2的烃氧基；所述R2选自C1-C2的烃基，苯基，取代苯基；所述R3选自甲基，丁基，异丁基，苄基；其中，当R2为甲基，R3为甲基时，R1为甲氧基或H。当R2为苯基，R3为甲基时，R1为甲氧基。
前述的3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物，其特征在于，所述通式化合物是以下化合物之一：
2-甲基-3-氰基-1-甲氧基吲哚；
2-甲基-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚；
2-苯基-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚；
2-甲基-6-氟-3-氰基-1-甲氧基吲哚；
2-甲基-6-氯-3-氰基-1-甲氧基吲哚；
2-甲基-6-溴-3-氰基-1-甲氧基吲哚；
2，6-二甲基-3-氰基-1-甲氧基吲哚；
2-(4-氯苯基)-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚；
2-(4-硝基苯基)-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚；
2-(4-甲基苯基)-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚；
本发明的3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物的合成方法，其包括下列步骤：
(A)由苯乙腈或取代苯乙腈，1eq和干燥的羧酸酯1.5eq于55℃在搅拌下滴加到乙醇钠的乙醇溶液中反应，滴加毕，再将反应混合物加热到70℃，保持3小时，生成1-氰基-1-取代苯基烷酮；
(B)将1-氰基-1-取代苯基烷酮1eq溶于醇的水溶液中，加入O-烃基羟胺盐酸盐2eq和固体碱2eq，反应混合物于室温下搅拌5小时，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯萃取，蒸去得白色固体，乙酸乙酯中重结晶得白色片状晶体，为1-氰基-1-取代苯基烷酮肟；
(C)将二-(三氟乙酰氧基)-碘苯1.3eq溶于干燥的二氯甲烷中，将溶于干燥二氯甲烷中的1-氰基-1-取代苯基烷酮肟1eq在室温氮气保护下滴入上述溶液，室温下搅拌至反应结束，反应液倒入饱和碱溶液中，二氯甲烷萃取，蒸去溶剂，柱层析分离纯化，所得产物为2-烃基-3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物。
前述的3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于所述的取代苯乙腈为对氟、对氯、对溴、对硝基、对甲氧基、对甲基苯乙腈；所述的羧酸酯为乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、对氯苯甲酸乙酯、对硝基苯甲酸乙酯、对甲基苯甲酸乙酯。
前述的3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于(B)步所用的醇的水溶液的体积浓度为85％以下；所用固体碱为KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、乙酸钠或它们的混合物。(C)步所用的饱和碱溶液为KOH、NaOH、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3饱和溶液。
前述的3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于所述所述1-氰基-1-取代苯基烷酮与O-烃基羟胺盐酸盐反应生成1-氰基-1-取代苯基烷酮肟，然后在二(三氟乙酰氧基)碘苯作用下发生分子内环合反应，制得2-烃基-3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物(6位取代)。
本发明3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物的制备方法的反应方程式为：
R1＝H，CH3O，F，Cl，Br，NO2，CH3，C2H5；R2＝CH3，C2H5，C6H5，取代C6H5；R3＝CH3，n-C4H9，i-C4H9，Bz。
本发明3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物在制备药物组合物中的应用，其特征在于，所述药物活性组合物具有雌激素受体调节作用。
本发明有益效果在于所提供3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物是一类新型化合物，可以以其为母核，进行官能团添加和结构修饰，合成具有新的母核结构的SERMs，为合成新的SERMs母核结构提供了基础；而且其合成方法可行，收率较高，同时，其合成方法为氮正离子化合物进行分子内的亲电取代反应扩展了新的理论和应用空间。
【具体实施方式】
根据本发明通式化合物1的合成路线并结合实施例对发明做进一步说明，但并非限制本发明的范围。
实施例1
(1)1-氰基-1-对甲氧基苯基丙酮的制备
将对甲氧基苯乙腈(13.6ml)和干燥的乙酸乙酯(14.7ml)于55℃搅拌下滴加到8.63g乙醇钠的乙醇溶液中，随着滴入，混合液逐渐变为肉冻状。滴加完毕，反应混合物用手摇动数次，以使反应物混合均匀，随着摇动，反应物成为固体，将此固体加热到70℃，保持3小时，室温下静置过夜后，抽滤得淡黄色固体，将该固体溶于30ml水中，冰水冷却后滴加乙酸(4.5ml)，随着乙酸的加入，产生大量白色固体。抽滤，用水洗涤三次，干燥后得产品。
(2)1-氰基-1-对甲氧基苯基丙酮肟的制备
将上步得到的酮(1eq)溶于30ml80％的乙醇/水(V/V)溶液中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(2eq)和无水醋酸钠(2eq)，反应混合物室温下搅拌5小时，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯萃取蒸去乙酸乙酯得到白色固体，乙酸乙酯中重结晶得到白色片状晶体。1HNMRδ：3.80(s，3H，-OCH3)；4.09(s，3H，-OCH3)；6.09(s，1H，-NH)；6.88(br d，2H，J＝6.9，Ph-H)；7.25-7.33(m，5H，Ph-H)；7.52(br d，2H，J＝7.8，Ph-H).
(3)2-甲基-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚的制备。
将PhI(OOCCF3)2(1.3eq)溶于10ml干燥的CH2Cl2中，将上步得到的产品1-氰基-1-对甲氧基苯基丙酮肟(1eq)溶于5ml干燥的CH2Cl2中，室温氮气保护下滴入。室温下继续搅拌至反应结束(TLC跟踪)，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取，蒸去溶剂，柱层析分离纯化得产物。所得产物均用1HNMR证实。1HNMRδ：2.59(s，3H，-CH3)；3.88(s，3H，-OCH3)；4.09(s，3H，-OCH3)；6.88-6.92(m，2H，Ph-H)；7.52(d，1H，J＝9.6，Ph-H).
实施例2
(1)1-氰基-1-对甲氧基苯基苯乙酮肟的制备 同实施例1中步骤(1)、(2)条件相同，不同的是以苯甲酸乙酯代替乙酸乙酯。产物经测定为1-氰基-1-对甲氧基苯基苯乙酮肟。1HNMRδ：3.80(s，3H，-OCH3)；3.94(s，3H，-OCH3)；4.99(s，1H，-NH)；6.86(br d，2H，J＝6.3，Ph-H)；7.07(br d，2H，J＝7.2，Ph-H)；7.23(br d，2H，J＝6.3，Ph-H)；7.28-7.33(m，3H，Ph-H).
(2)2-苯基-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚的制备
以实施例1步骤(3)相同的方法进行，不同的是以1-氰基-1-对甲氧基苯基苯乙酮肟代替1-氰基-1-对甲氧基苯基丙酮肟。产物经测定为2-苯基-3-氰基-1，6-二甲氧基吲哚。1HNMRδ：3.78(s，3H，-OCH3)；3.92(s，3H，-OCH3)；6.97(br d，2H，J＝6.3，Ph-H)；7.50-7.59(m，3H，Ph-H)；7.63(d，1H，J＝9.3，Ph-H)；7.92(br d，2H，J＝9.0，Ph-H).
实施例3
(1)1-氰基-1-苯基丙酮肟的制备
以实施例1，实施例2相同的方法进行，不同的是以苯乙腈代替对甲氧基苯乙腈。1-氰基-1-苯基丙酮肟代替1-氰基-1-对甲氧基苯基丙酮肟。产物经测定为1-氰基-1-苯基丙酮肟。1HNMRδ：3.80(s，3H，-OCH3)；3.94(s，3H，-OCH3)；4.99(s，1H，-NH)；6.86(br d，2H，J＝6.3，Ph-H)；7.07(br d，2H，J＝7.2，Ph-H)；7.23(br d，2H，J＝6.3，Ph-H)；7.28-7.33(m，3H，Ph-H).
(2)2-甲基-3-氰基-1-甲氧基吲哚的制备。
以实施例1(3)相同的方法进行，不同的是以1-氰基-1-苯基丙酮肟代替1-氰基-1-对甲氧基苯基丙酮肟。产物经测定为2-甲基-3-氰基-1-甲氧基吲哚。1HNMRδ：2.63(s，3H，-CH3)；4.11(s，3H，-OCH3)；7.23-7.34(m，2H，Ph-H)；7.44(dd，1H，J＝1.5，J＝7.5，Ph-H)；7.66(dd，1H，J＝1.2，J＝6.9Ph-H).
经过上述实验结果，本领域技术人员熟知，本发明运用氮正离子分子内环合反应得到的3-氰基-1-烃氧基吲哚衍生物是一类新型化合物，可以以其为母核，进行官能团添加和结构修饰，合成具有新的母核结构的SERMs。
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。