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1、(10)申请公布号 CN 103181917 A (43)申请公布日 2013.07.03 CN 103181917 A *CN103181917A* (21)申请号 201110451831.7 (22)申请日 2011.12.30 A61K 31/198(2006.01) A61P 3/12(2006.01) (71)申请人 北京京卫信康医药科技发展有限公 司 地址 100085 北京市海淀区上地四街 1 号院 2 号楼东 301 室 (72)发明人 彭博 胡军 栗庆玲 刘烽 张勇 (54) 发明名称 一种门冬氨酸钾药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种药物组合物， 具体涉。
2、及含门 冬氨酸钾、 微粉硅胶和医学上可接受的载体的药 物组合物， 及制备方法和用途。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 15 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书15页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103181917 A CN 103181917 A *CN103181917A* 1/2 页 2 1. 一种门冬氨酸钾药物组合物， 含门冬氨酸钾、 微粉硅胶及医学上可接受的辅料， 其特 征在于 ： 该组合物中微粉硅含量以重量百分比计大于 10。 2. 根据权利要求 1 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于。
3、 ： 该组合物中微粉硅含 量为 15 50。 3. 根据权利要求 1 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的门冬氨酸钾为 L- 门冬氨酸钾。 4. 根据权利要求 1 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的门冬氨酸钾为 DL- 门冬氨酸钾。 5. 根据权利要求 1 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 该组合物中含门冬氨 酸镁。 6. 根据权利要求 5 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 该组合物中门冬氨酸 钾与门冬氨酸镁重量比以无水物计为 79 70。 7. 根据权利要求 1 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 该组合物中医学上可 接受的。
4、辅料包括填充剂、 崩解剂、 润滑剂及粘合剂的一种或多种。 8. 根据权利要求 7 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的填充剂选自微 晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 磷酸氢钙之一种或多种。 9. 根据权利要求 7 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的润滑剂选自硬 脂酸镁、 滑石粉之一种或 2 种。 10. 根据权利要求 7 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的填充剂选自微 晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 磷酸氢钙之一种或多种。 11. 根据权利要求 7 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的粘合剂选自羟 丙甲基纤维。
5、素、 羧甲基纤维素钠、 明胶、 乙基纤维素、 聚维酮、 聚丙烯酸树脂之一种或多种。 12. 根据权利要求 11 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 所述的粘合剂为乙 基纤维素、 聚维酮、 聚丙烯酸树脂的乙醇溶液或醇水溶液。 13. 根据权利要求 1 12 任意一项所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 该组 合物为片剂。 14. 根据权利要求 13 所述的门冬氨酸钾药物组合物的制备方法， 其特征在于 ： a. 取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 b. 加入填充剂、 崩解剂， 混合均匀 c. 加入粘合剂， 制粒 d. 湿颗粒干燥， 整粒 e. 加入润滑剂， 混。
6、合， 压片 f. 包衣 g. 包装， 即得 或 a. 取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 b. 加入填充剂， 混合均匀 c. 加入粘合剂， 制粒 d. 湿颗粒干燥， 整粒 权 利 要 求 书 CN 103181917 A 2 2/2 页 3 e. 加入润滑剂、 崩解剂， 混合， 压片 f. 包衣 g. 包装， 即得 或 a. 取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 b. 加入填充剂、 润滑剂、 崩解剂， 混合均匀 c. 加入粘合剂， 制粒 d. 湿颗粒干燥， 整粒 e. 压片 f. 包衣 g. 包装， 即得。 15. 根据权利要求 1 12 任意一项所述的门。
7、冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 该组 合物为胶囊剂。 16. 根据权利要求 1 12 任意一项所述的门冬氨酸钾药物组合物， 其特征在于 ： 该组 合物为散剂。 17. 根据权利要求 15 或 16 所述的门冬氨酸钾药物组合物的制备方法， 其特征在于 ： a. 取门冬氨酸钾、 微粉硅胶， 或医学上可接受的辅料， 粉碎， 过筛 b. 加入粘合剂， 制粒 c. 干燥， 过筛 d.直接包装或颗粒包衣后包装(散剂) ； 颗粒直接灌装胶囊或颗粒包衣后灌装胶囊， 包 装， 即得。 18. 根据权利要求 1 17 所述的门冬氨酸钾药物组合物， 在预防和治疗钾缺乏症中的 应用。 权 利 要 求 书 CN 。
8、103181917 A 3 1/15 页 4 一种门冬氨酸钾药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物， 具体涉及含门冬氨酸钾、 微粉硅胶和医学上可接受 的载体的药物组合物， 及制备方法和用途。 背景技术 0002 门冬氨酸钾是门冬氨酸的钾盐， 为电解质补充药。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前 体， 在三羧酸循环中起重要作用， 促进能量代谢， 是高能磷酸化合物合成分解的催化剂 ； 参 与核苷酸生成， 是细胞修复和再生的重要物质 ； 可促进胆汁及胆色素的排泄， 有排黄、 减少 肝脂肪、 增加肝糖原等作用 ； 促进 T 淋巴细胞发育分化为成熟 T 淋巴细胞， 有抗病毒和抗肿 瘤。
9、的作用。同时， 门冬氨酸也参加鸟氨酸循环， 使 NH3与 CO2生成尿素达到解毒作用。门冬 氨酸与细胞有很强的亲和力， 可作为钾离子进入细胞的载体， 使钾离子重返细胞内， 促进细 胞除极化和细胞代谢， 维持心肌收缩力， 从而改善心肌收缩功能， 并降低耗氧量， 因而在缺 氧状态下， 对心脏具有保护作用。 0003 门冬氨酸钾相关制剂国外有门冬氨酸钾注射剂、 片剂、 散剂， 及国内外门冬氨酸钾 镁复方片剂、 注射剂上市， 应用广泛。如日本三菱田边制药有限公司的片剂及散剂， 日本共 和药品工业有限公司的片剂。 0004 由于门冬氨酸钾吸湿性很强、 且剂量大， 可压性及成形性差、 因此制备该制剂时对 。
10、环境湿度及制药设备要求较高。如预实验按照 药品生产质量管理规范 (GMP) 中对一般固 体制剂生产环境相对湿度 (RH)45 -65条件下进行试制， 发现门冬氨酸钾在粉碎、 混合、 制粒工艺中大面积结块、 粘壁、 颗粒流动性差， 无法完成如胶囊和散剂的灌装及片剂的压片 工艺， 而在专门设计加强除湿功能的药品生产车间， 比如降低药品生产环境湿度至 RH30 以下时， 则可满足制备工艺要求， 但势必增加了生产成本。 0005 目前技术也多采用多种辅料协同制备， 如三菱田边制药有限公司的片剂采用辅料 为硅酸铝、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素钙、 硬脂酸镁、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇 6000， 共和。
11、 药品工业有限公司片剂辅料为硅酸铝、 氢氧化镁铝、 硅酸镁铝、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素 钙、 硬脂酸镁、 二氧化钛、 甘露醇、 羟丙甲基纤维素、 聚乙二醇 6000、 棕榈蜡。 0006 本发明的目的在于克服上述缺陷， 整个生产工艺过程不需要特殊降低生产环境湿 度， 相对湿度 75以下均可以流畅生产， 在粉碎、 混合、 分装工艺中不会结块、 粘壁， 并具有 很好的流动性， 压片工艺环节不会出现粘冲、 片重差异大的问题， 制备的门冬氨酸钾固体制 剂质量稳定可靠、 重量差异及溶出度均一， 大幅度提高了门冬氨酸钾制剂在实际生产中的 可行性， 节约了成本。 发明内容 0007 本发明的门冬氨酸钾药。
12、物组合物， 含门冬氨酸钾、 微粉硅胶及医学上可接受的辅 料， 其特征在于 ： 该组合物中微粉硅含量以重量百分比计大于 10。 0008 该组合物中微粉硅含量优选为 15 50， 更优选为 20 40 . 说 明 书 CN 103181917 A 4 2/15 页 5 0009 门冬氨酸钾为 L- 门冬氨酸钾或 DL- 门冬氨酸钾。 0010 该组合物中可含门冬氨酸镁， 门冬氨酸镁可以为 L- 门冬氨酸镁或 DL- 门冬氨酸 镁， 该组合物中门冬氨酸钾与门冬氨酸镁重量比以无水物计可以为 79 70 或 1 1 等， 优 选 79 70。 0011 所述的医学上可接受的辅料包括填充剂、 崩解剂、 。
13、润滑剂及粘合剂的一种或多种 ； 一种如仅含粘合剂或填充剂或崩解剂， 或其任意 2 种组合， 或含 3 种。 0012 填充剂可选自微晶纤维素、 乳糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 磷酸氢钙之一种或多种。 0013 润滑剂可选自硬脂酸镁、 滑石粉之一种或 2 种。 0014 崩解剂可选自羧甲基淀粉钠、 羧甲基淀粉钙、 交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基 纤维素、 交联聚维酮之一种或多种。 0015 粘合剂选自羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 明胶、 乙基纤维素、 聚维酮、 聚丙烯 酸树脂之一种或多种， 如乙基纤维素、 聚维酮、 聚丙烯酸树脂的乙醇溶液或醇水溶液。 0016 该组合物的制剂特征可以为片。
14、剂、 颗粒剂、 散剂、 胶囊剂， 其制备工艺中包衣不是 必须工艺， 可以为素制剂形式， 考虑到产品上市后有更好的防潮性能， 或外观的美观， 优选 包衣制剂形式。可以为素制剂如素片形式， 也可以为薄膜包衣、 肠溶包衣形式， 如薄膜包衣 胶囊、 薄膜包衣片、 薄膜包衣颗粒及肠溶包衣片、 肠溶包衣胶囊等制剂形式， 薄膜包衣可以 为水性包衣膜， 也可以为水不溶性包衣膜， 均为现有技术， 相关药剂学书籍均有详细记载。 0017 本发明的门冬氨酸钾药物组合物， 包含在预防和治疗钾缺乏症中的应用。 0018 门冬氨酸钾药物组合物片剂的制备方法， 可以为 ： 0019 a. 取门冬氨酸钾、 微粉硅胶， 粉碎，。
15、 过筛 0020 b. 加入填充剂、 崩解剂， 混合均匀 0021 c. 加入粘合剂， 制粒 0022 d. 湿颗粒干燥， 整粒 0023 e. 加入润滑剂， 混合， 压片 0024 f. 包衣 0025 g. 包装， 即得 0026 或 0027 a. 取门冬氨酸钾、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 0028 b. 加入填充剂， 混合均匀 0029 c. 加入粘合剂， 制粒 0030 d. 湿颗粒干燥， 整粒 0031 e. 加入润滑剂、 崩解剂， 混合， 压片 0032 f. 包衣 0033 g. 包装， 即得 0034 或 0035 a. 取门冬氨酸钾、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 0036 b。
16、. 加入填充剂、 润滑剂、 崩解剂， 混合均匀 0037 c. 加入粘合剂， 制粒 0038 d. 湿颗粒干燥， 整粒 说 明 书 CN 103181917 A 5 3/15 页 6 0039 e. 压片 0040 f. 包衣 0041 g. 包装， 即得。 0042 本发明取的门冬氨酸钾组合物， 含门冬氨酸镁时， 混合粉碎工艺可以为 ： 取门冬氨 酸钾、 门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛， 其他混合、 制粒、 干燥、 压片、 包衣等工艺相同。 0043 门冬氨酸钾药物组合物散剂、 胶囊剂的制备方法， 可以为 ： 0044 a. 取门冬氨酸钾、 微粉硅胶， 或医学上可接受的辅料， 粉碎，。
17、 过筛 0045 b. 加入粘合剂， 制粒 0046 c. 干燥， 过筛 0047 d. 直接包装或颗粒包衣后包装 ( 散剂 ) ； 颗粒直接灌装胶囊或颗粒包衣后灌装胶 囊， 包装， 即得。 0048 本发明的门冬氨酸钾药物组合物含门冬氨酸镁的制备方法， 可以为 ： 0049 a. 取门冬氨酸钾、 门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 0050 b. 加入填充剂、 崩解剂， 混合均匀 0051 c. 加入粘合剂， 制粒 0052 d. 湿颗粒干燥， 整粒 0053 e. 加入润滑剂， 混合， 压片 0054 f. 包衣 0055 g. 包装， 即得 0056 或 0057 a. 取门冬氨酸钾。
18、、 门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 0058 b. 加入填充剂， 混合均匀 0059 c. 加入粘合剂， 制粒 0060 d. 湿颗粒干燥， 整粒 0061 e. 加入润滑剂、 崩解剂， 混合， 压片 0062 f. 包衣 0063 g. 包装， 即得 0064 或 0065 a. 取门冬氨酸钾、 门冬氨酸镁、 微粉硅胶， 粉碎， 过筛 0066 b. 加入填充剂、 润滑剂、 崩解剂， 混合均匀 0067 c. 加入粘合剂， 制粒 0068 d. 湿颗粒干燥， 整粒 0069 e. 压片 0070 f. 包衣 0071 g. 包装， 即得。 0072 本发明的组合物片剂、 胶囊剂、 颗。
19、粒剂、 散剂等制剂形式所述的制备方法中， 制粒 工艺为现有技术， 药剂学相关书籍中有详细记载， 本发明中填充剂、 崩解剂、 润滑剂等可以 和门冬氨酸钾、 微粉硅胶混合后一起制粒， 也可以为门冬氨酸钾、 微粉硅胶混合制粒后再加 入填充剂、 崩解剂、 润滑剂， 或门冬氨酸钾、 微粉硅胶和填充剂混合后制粒， 加入崩解剂、 润 说 明 书 CN 103181917 A 6 4/15 页 7 滑剂等制备工艺。 0073 本发明所述门冬氨酸钾口服固体制剂重量比例及制备工艺方法是经过大量严格 筛选试验， 工艺验证 ( 包括不同湿度下的工艺验证 )， 稳定性研究后才得到的， 并证实本发 明原辅料种类及比例合理。
20、， 制备工艺稳定， 成品制剂稳定。 本发明制备的门冬氨酸钾口服固 体制剂， 解决了由于原料吸湿性强而严重影响制备工艺的问题， 比如在粉碎、 混合工艺中会 大面积结块、 粘壁， 压片工艺环节会粘冲、 片重不稳等 ； 并且在制备门冬氨酸钾片剂时， 使具 有很好的可压性。 最终制备门冬氨酸钾片剂、 胶囊剂及散剂在相对湿度75RH及以下均可 以流畅生产， 工艺简单， 产品质量稳定可靠。 0074 发明人将门冬氨酸钾分别与微晶纤维素 (MCC)、 淀粉、 硅酸铝、 微粉硅胶等比例混 合均匀， 考察门冬氨酸钾、 门冬氨酸钾与各辅料混合物在 75 RH 环境下的吸湿情况 ： 各种 辅料与门冬氨酸钾混合后吸湿。
21、增重都比较多(吸湿增重见表1及图1)， 但是从外观上来看， 门冬氨酸钾、 门冬氨酸钾与 MCC、 淀粉及硅酸铝的混合物马上就吸湿结块， 不具有流动性 ； 然而惊喜的发现微粉硅胶与门冬氨酸钾的混合物在 24 小时内一直保持良好的流动性， 明 显优于硅酸铝等其它辅料。 0075 表 175 RH 原辅料混合后的吸湿增重 ( ) 0076 0077 微粉硅胶常作为片剂的助流剂， 用量一般在 5以下， 发明人以门冬氨酸钾片为 例， 在 75 RH 的环境下分别设计门冬氨酸钾和加入处方量微粉硅胶 5 ( 处方 1)、 微粉硅 胶 10 ( 处方 2)、 微粉硅胶 20 ( 处方 3)、 微粉硅胶 50 。
22、( 处方 4)、 硅酸铝 20 ( 处方 5) 时的处方， 分别进行混合， 粉碎， 分别加入 6乙基纤维素的乙醇溶液为粘合剂制粒， 加 入 3崩解剂交联羧甲基纤维素钠和 2润滑剂硬脂酸镁， 混合， 用辽宁天亿机械有限公司 的 ZPT-15 型旋转压片机 ( 以下片子均由此压片机制备， 压片机为数控调节压力， 压力调节 范围读数为 0-2000) 压片， 比较成型工艺， 压片工艺按片重 460mg 进行压片， 并以抗张强度 达到 0.908MPa 时读取压力读数， 见表 2。 0078 表 275 RH 环境下不同处方片剂制备工艺情况 0079 说 明 书 CN 103181917 A 7 5/。
23、15 页 8 0080 由表2可见， 微粉硅胶在10以上用量时工艺顺畅、 可压性较好。 试验如表2处方 在 40 RH 环境制备时， 处方 1 到处方 5 均可良好混合工艺、 粉碎工艺及制粒工艺， 除处方 1 压片成型工艺中松片外， 其他处方 2 到处方 5 均可顺利压片， 工艺顺畅。 0081 试验设计处方 6 ： 门冬氨酸钾 75， 微晶纤维素 20， 硬脂酸镁 2， 乙基纤维素 3 ； 处方 7 ： 门冬氨酸钾 75， 微粉硅胶 20， 硬脂酸镁 2， 乙基纤维素 3 ； 处方 8 ： 门 冬氨酸钾 75， 硅酸铝 20， 硬脂酸镁 2， 乙基纤维素 3， 分别在在环境湿度 40 RH 。
24、和 65 RH 时， 分别用原料、 加微晶纤维素或微粉硅胶或硅酸铝， 混合， 粉碎， 以乙基纤维素乙 醇溶液为粘合剂制粒， 干燥， 压片 ( 直径 11mm)， 对比其制备工艺效果， 见表 3。 0082 表 3 不同相对湿度环境成型性比较 0083 0084 表 3 结果也表明， 门冬氨酸钾和微粉硅胶混合后， 显著提高了环境湿度适应性和 可压成型性。 0085 发明人以处方 7 为例， 在 RH65环境下试制了散剂、 胶囊剂、 颗粒剂， 工艺过程均 顺利成型。以处方 7 为例， 将门冬氨酸钾减量一半， 并补充等量门冬氨酸镁， 在 RH65环境 下试制了散剂、 胶囊剂、 颗粒剂， 工艺过程均顺。
25、利成型。发明人比较了不同厂家及型号的微 粉硅胶 ( 见表 4)， 按照 20添加到处方中压片及制备散剂。结果不同厂家及型号的微粉硅 胶与门冬氨酸钾混合均有相同的抗结能力， 压片过程也同样展现出良好的可压性。 说 明 书 CN 103181917 A 8 6/15 页 9 0086 表 4 不同厂家及型号的微粉硅胶 0087 厂家 标准 湖州展望药业有限公司 2010 版药典 山东聊城阿华制药有限公司 2010 版药典 Cabot Corporation USP/NF， Ph.Eur， JP Degussa Co.， Ltd. USP/NF， BP 附图说明 0088 图 1 为相对湿度 75 。
26、RH 下门冬氨酸钾及门冬氨酸钾与辅料混合物的吸湿增重情 况 0089 图 2 为实施例 1 在不同湿度下制备的片剂溶出曲线对比 0090 图 3 为日本三菱田边制药有限公司生产的片剂在不同介质中的溶出曲线 0091 图 4 为日本三菱田边制药有限公司生产的散剂在不同介质中的溶出曲线 0092 图 5 为实施例 1 片剂在不同介质中的溶出曲线 0093 图 6 为实施例 7 散剂在不同介质中的溶出曲线 0094 图 7 为实施例 1-9 在 pH6.8 缓冲液中的溶出曲线 具体实施方式 0095 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容做进一步的详细说 明， 但不应将此理解为本发明。
27、上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。 0096 按照表 21 实施例处方制备 1000 个制剂单位， 如 1000 片、 1000 袋散剂， 均分别在 40 RH 和 60 RH 环境湿度下制备， 均可很好成型。稳定性试验均采用 60 RH 环境湿度 下制备样品， 按下述制备方法制备。主药含量以无水物计。 0097 实施例 1、 2、 3、 5、 6、 9 制备方法为 ： 0098 a. 取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁与微粉硅胶， 粉碎 0099 b. 过 100 目筛， 加入微晶纤维素、 淀粉、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁， 混合均匀 01。
28、00 c. 配置 5的乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂 0101 d. 加入适量粘合剂， 制软材， 过 20 目筛制粒 0102 e. 将湿颗粒至 60鼓风烘箱烘干 1h， 18 目筛整理 0103 f. 半成品检验， 以冲模压片 0104 g. 将素片进行薄膜包衣， 包衣粉为卡乐康 OY-S-28827， 使增重 2-3 0105 h. 铝塑包装， 即得 0106 实施例 4 制备方法为 ： 0107 a. 取门冬氨酸钾或和微粉硅胶， 粉碎 说 明 书 CN 103181917 A 9 7/15 页 10 0108 b. 过 100 目筛， 加入微晶纤维素， 混合均匀 0109 c. 配置 5的。
29、聚维酮乙醇溶液作为粘合剂 0110 d. 加入适量粘合剂， 制软材， 过 20 目筛制粒 0111 e. 将湿颗粒至 60鼓风烘箱烘干 1h， 18 目筛整理， 加入交联羧甲基纤维素钠、 硬 脂酸镁， 混合 0112 f. 半成品检验， 以冲模压片 0113 g. 将素片进行薄膜包衣， 包衣粉为卡乐康 OY-S-28827， 使增重 2-3 0114 h. 铝塑包装， 即得 0115 实施例 7、 实施例 8 制备方法为 ： 0116 a. 将门冬氨酸钾与微粉硅胶混匀， 粉碎 0117 b. 过 100 目筛 0118 c. 配置 5的乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂 0119 d. 加入适量粘合。
30、剂， 制成适宜软材， 过 20 目标准筛， 制粒 0120 e. 湿颗粒在 60 5下干燥， 粉碎过 60 目筛 0121 f. 半成品检验 0122 g. 铝箔袋直接分装 ( 实施例 7， 颗粒剂 ) 或灌装胶囊 ( 实施例 8， 胶囊剂 )， 铝塑包 装， 即得。 0123 在湿度 60 RH 环境下制备的实施例样品， 按照中国药典 2010 版附录 XIX C 稳 定性试验指导原则， 进行影响因素实验 ： 样品去除铝塑包装， 分别在强光照射 ( 照度为 4500500Lx)、 高温(60)和高湿(75RH)试验环境对样品进行考察 ； 进行加速实验 ： 样 品在 40 2、 相对湿度 75。
31、 5条件下放置 6 个月， 于 1、 3、 6 个月分别取样检查， 并 将结果与初始 0 天相比较。进行长期试验 ： 样品在 25 2、 相对湿度 60 10条件 下放置， 于 3、 6、 9、 12、 18、 24、 36 个月分别取样检查， 并将结果与初始 0 天相比较。 0124 本发明的组合物含量测定及溶出度测定方法为 ： 0125 含量测定 ： 照高效液相色谱法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VD) 测定。 0126 色谱条件与系统适用性试验 使用电导检测器， 以阳离子交换树脂为填充剂， 以 硫酸试液溶液 ( 取 0.5mol/L 硫酸液 7ml， 加水稀释至 1000ml，。
32、 混匀， 即得 ) 为流动相， 设定 柱温为40， 调整流速使钾峰保留时间约为5分钟， 理论板数按钾峰计算不低于1500， 拖尾 因子不大于 2.0。 0127 测定法取研细的制剂， 约相当于约门冬氨酸钾 300mg， 精密称定， 用流动相制成每 1ml 中含门冬氨酸钾 0.15mg 的溶液， 过滤， 取续滤液作为供试品溶液。另精密称取经 130 干燥 2 小时的氯化钾对照品 15mg， 置 100ml 量瓶中， 加流动相稀释至刻度， 摇匀， 精密量取 5ml， 置 25ml 量瓶中， 加水稀释至刻度， 摇匀， 作为对照品溶液， 取对照品溶液和供试品溶液 各 20l 分别注入液相色谱仪， 记录。
33、谱图 ； 按外标法以峰面积计算， 即得。 0128 溶出度测定 ： 0129 取本品， 照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 版二部附录 XC) 第二法桨法溶出度测定 法， 以磷酸氢二钠 - 枸橼酸 pH6.8 缓冲液 900ml( 取 0.05mol/L 磷酸二氢钠试液 1000ml， 加 0.525枸橼酸水合物溶液调 pH 值至 6.8) 为溶剂， 转速为每分钟 50 转， 依法操作， 45 分钟 后， 取溶液适量滤过， 弃去初滤液， 精密量取续滤液 5ml， 置 25ml 量瓶中， 加水稀释至刻度， 说 明 书 CN 103181917 A 10 8/15 页 11 摇匀， 作为供试品。
34、溶液， 进行高效液相色谱法测定 ( 同含量测定方法 )。 0130 稳定性试验结果见表 5 表 13。 0131 表 5 实施例 1 稳定性实验部分结果 0132 0133 表 6 实施例 2 稳定性实验结果 0134 0135 表 7 实施例 3 稳定性实验结果 0136 说 明 书 CN 103181917 A 11 9/15 页 12 0137 表 8 实施例 4 稳定性实验结果 0138 0139 表 9 实施例 5 稳定性实验结果 0140 说 明 书 CN 103181917 A 12 10/15 页 13 0141 表 10 实施例 6 稳定性实验结果 0142 0143 表 1。
35、1 实施例 7 稳定性实验结果 0144 说 明 书 CN 103181917 A 13 11/15 页 14 0145 表 12 实施例 8 稳定性实验结果 0146 0147 表 13 实施例 9 稳定性实验结果 0148 说 明 书 CN 103181917 A 14 12/15 页 15 0149 0150 影响因素验结果显示， 门冬氨酸钾组合物无外包装条件下在高湿条件下会吸湿变 软， 高温及光照条件包衣膜颜色会变暗， 含量及溶出均无改变， 而经如铝塑包装后的门冬氨 酸钾组合物体现很好的稳定性。 0151 溶出度研究 0152 按照实施例 1 处方工艺制备的包衣片， 在湿度 20 RH。
36、、 50 RH、 75 RH 下进行工 艺验证。 在混合、 粉碎、 过筛、 制粒、 压片、 包衣等工艺环节中， 生产流畅、 没有出现结块、 粘壁 及粘冲等问题。不同湿度制备的门冬氨酸钾片在 pH6.8 缓冲液介质中的溶出曲线均一， 结 果见表 14 和图 2。 0153 表 14 实施例 1 在不同湿度下制备的片剂溶出曲线对比 0154 取样时间 ( 分钟 ) 75 RH 50 RH 20 RH 5 32.1 29.06 26.9 10 63.8 60.43 56.81 15 81.55 78.29 75.19 30 98.12 99.71 97.88 45 97.16 98.72 97.11。
37、 0155 日本三菱田边制药有限公司生产的片剂在不同介质中 ( 水、 pH4.0、 pH6.8、 pH1.2 缓冲液 ) 的溶出曲线见表 15 及图 3。 0156 表 15 三菱田边的片剂在不同介质中的溶出结果 ( ) 0157 说 明 书 CN 103181917 A 15 13/15 页 16 时间 ( 分钟 ) pH4.0 水 pH6.8 pH1.2 5 29 27 31 30 10 59 56 61.5 61.5 15 78 75 76.5 81 30 91.5 89 88 96 45 95 93 93 100 0158 日本三菱田边制药有限公司生产的散剂在不同介质中的溶出曲线见表 。
38、16 及图 4( 数据来源其说明书 )。 0159 表 16 三菱田边的散剂在不同介质中的溶出结果 ( ) 0160 时间 ( 分钟 ) pH4.0 水 pH6.8 pH1.2 5 72 74 65 86 10 87 82 79 100 15 93 85 85 100 30 95 88 92 100 45 97 91 95 100 0161 在湿度 60 RH 环境下， 分别按实施例 1 和实施例 7 处方工艺制备的包衣片和散 剂。各工艺环节中， 生产流畅、 没有出现结块、 粘壁等问题。实施例 1 的包衣片和实施例 7 的散剂在不同介质中的溶出曲线见表 17 18 和图 5 6.。 0162 。
39、表 17 实施例 1 在不同介质中的溶出结果 ( ) 0163 时间 ( 分钟 ) pH4.0 水 pH6.8 pH1.2 5 18.69 24.67 33.75 30.16 10 53.17 59.46 69.26 65.8 15 78.72 81.35 83.09 85.01 30 99.42 98.78 99.80 98.97 45 99.25 98.49 98.05 98.83 0164 表 18 实施例 7 在不同介质中的溶出结果 ( ) 说 明 书 CN 103181917 A 16 14/15 页 17 0165 时间 ( 分钟 ) pH4.0 水 pH6.8 pH1.2 5 7。
40、5.96 73.27 64.28 90.06 10 95.27 90.33 94.46 99.05 15 98.81 98.71 98.62 98.85 30 98.49 99.11 97.54 99.06 45 98.92 98.25 98.35 98.67 0166 作为评价体外溶出曲线相似性的方法， f2相似因子法因为计算简单、 判定结果可 靠， 已经被美国 FDA 的 CDER 和欧盟 EMEA 收载并推荐使用。实施例 1 和实施例 7 的制剂在 不同介质中的溶出度和三菱田边的制剂做相似性比较， 计算 f2相似因子结果均均大于 50， 判定相似， 见表 19。 0167 表 19 实施。
41、例 1 和实施例 7 制剂在不同介质中的溶出度和三菱田边的制剂的 f2因 子 0168 pH4.0 水 pH6.8 pH1.2 实施例 1( 片剂 ) 57 60 55 73 实施例 7( 散剂 ) 63 51 51 81 0169 在湿度60RH环境下制备的实施例1-9制剂， 以pH6.8缓冲液为介质进行溶出度 测定并绘制溶出曲线， 结果见表 20 及图 7。 0170 表 20 实施例实施例 1-9 溶出度 0171 说 明 书 CN 103181917 A 17 15/15 页 18 0172 说 明 书 CN 103181917 A 18 1/4 页 19 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103181917 A 19 2/4 页 20 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103181917 A 20 3/4 页 21 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103181917 A 21 4/4 页 22 图 7 说 明 书 附 图 CN 103181917 A 22 。