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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201280028218.7 (22)申请日 2012.06.08 10-2011-0055233 2011.06.08 KR A61K 31/352(2006.01) A61K 31/351(2006.01) A61K 31/35(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (73)专利权人 SK 化学公司 地址 韩国京畿道城南市盆唐区板桥路 310 (72)发明人 姜相桓 柳根镐 申东澈 李峰镛 (74)专利代理机构 广州三环专利代理有限公司 44202 代理人 郝传鑫 US 6262105 B1,2001.07.17,。
2、 TSURU T ET AL.The addictive effects on intraocular pressure of combining nipradiol 0.25% and latanoprost 0.005% ophthalmic solutions: A prospective, randomized, multicenter study.JAPANESE JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY .2008, 第 52 卷 ( 第 5 期 ), 第 368-373 页 . (54) 发明名称 用于眼睫毛生长的组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种药学或美容学组合物以。
3、及一 种促进睫毛生长的方法， 其中尼普地洛或其药学 或美容学上可接受的盐被作为活性组分。本发明 的组合物还可能包括前列腺素 F2 类似物。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2013.12.09 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/KR2012/004540 2012.06.08 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/169827 KO 2012.12.13 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 洪梦实 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 103732224 B 2016.06.。
4、01 CN 103732224 B 1.尼普地洛或其药学或美容学上可接受的盐在制备用于眼睫毛生长的组合物中的应 用。 2.如权利要求1所述的应用， 其中所述的组合物还包括一种或多种前列腺素类似物。 3.如权利要求2所述的应用， 其中所述的前列腺素类似物是前列腺素F2 类似物。 4.如权利要求3所述的应用， 其中所述的前列腺素F2 类似物包括选自由拉坦前列素、 乌诺前列酮、 乌诺前列酮异丙酯、 比马前列素、 曲伏前列素、 他氟前列腺素、 卡波前列素以及 它们在药学或美容学上可接受的盐组成的组中的至少一种。 5.如权利要求14中任一项所述的应用， 其中所述的组合物是外部使用的。 6.如权利要求5所。
5、述的应用， 其中所述的组合物是直接施加于眼睫毛的剂型。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 103732224 B 2 用于眼睫毛生长的组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种有助于眼睫毛生长的组合物或一种用于治疗或预防睫毛稀疏的 组合物。 本发明还涉及一种促进睫毛生长的方法。 0002 本发明要求2011年6月8日在韩国递交的韩国申请No.10-2011-0055233的优先权， 该申请公开的全部内容并入本发明作为参考。 背景技术 0003 一般来说， 一个健康的个体有大约200根睫毛， 女人的睫毛比男人的睫毛多。 睫毛 一般生长至约1c m， 并且方向和角度会有变化。 0004 随。
6、着社会和经济的发展， 许多人对外表非常感兴趣， 包括增加眼睫毛的长度。 也就 是说， 社会对外表越来越注意， 为了整体的效果和更好的印象， 尤其注意美化眼睛和延长或 加密眼睫毛和眉毛。 而且， 一些人天生只有稀疏的毛发， 或者由于烧伤、 车祸、 疾病、 感染、 持 续化妆、 纹身、 压力等原因而失去眼睫毛。 在这样的背景下， 当睫毛不能发挥它防止汗液进 入眼睛或防止眼睛受到阳光、 灰尘之类的侵袭的功能特点时， 人们会遭遇诸多的不便。 0005 为了增加眼睫毛， 从头后部取出毛发和毛囊移植到秃斑处的移植手术是一种解决 途径， 但是这种移植手术会给个体带来经济上和精神上的负担。 同时， 眼睫毛增长。
7、的评价指 标包括测量眼睫毛的数目、 厚度以及长度等。 发明内容 0006 技术问题： 0007 因此， 本发明的一个目的在于提供一种组合物， 所述组合物有助于眼睫毛生长。 0008 本发明的另一目的在于提供一种治疗眉毛或眼睫毛的方法， 所述方法有助于眉毛 或眼睫毛生长。 0009 技术方案： 0010 为了实现本发明的目的， 本发明提供了一种用于眼睫毛生长的组合物， 所述组合 物含有尼普地洛 （nipradilol） 或其药学或美容学上可接受的盐作为活性组分。 0011 在使用各种化合物进行实验以达到上述目的时， 本发明人发现尼普地洛或其药学 或美容学上可接受的盐具有上述效果。 0012 尼普。
8、地洛被用于治疗青光眼 （glaucoma） ， 但是本发明发现与没有尼普地洛给药的 眼睫 毛相比 ， 尼普地洛给药的眼睫 毛更长、 更厚 、 更完整。 已 知现有的前列腺素 （prostaglandin） 物质， 例如比马前列素 （bimatoprost） 或拉坦前列素 （latanoprost） 能够 增长眼睫毛的数量， 但是本发明的尼普地洛或其药学或美容学上可接受的盐具有比马前列 素更好的效果是意想不到和令人惊奇的。 而且， 本发明的尼普地洛或其药学或美容学上可 接受的盐具有生效时间更早的优势。 推断尼普地洛通过加强眼睫毛的生长周期而使得眼睫 毛变多或维持它的休眠期而达到睫毛更加浓度的效果。
9、。 但是， 本发明并不限于该理论假设。 0013 在本发明中， 尼普地洛在药学或美容学上可接受的盐可以采用各种无机或有机酸 说 明 书 1/4 页 3 CN 103732224 B 3 制备的盐。 例如， 合适的酸、 醋酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 碳酸氢盐、 酒石酸氢盐、 溴化物、 依 地酸钙 （calcium edetate） 、 樟脑磺酸盐 （camsylate） 、 碳酸盐、 氯化物、 溴化物、 碘化物、 柠 檬酸盐、 盐酸盐、 乙二胺四乙酸盐 （edetate） 、 乙二磺酸盐 （edisilate） 、 丙酸酯十二烷基硫 酸盐 （estolate） 、 乙磺酸盐 （esylate。
10、） 、 延胡索酸盐、 葡庚糖酸盐(gluceptate)、 葡萄糖酸 盐、 谷氨酸盐、 羟乙酰氨基苯砷酸盐 （glycollylarsanilate） 、 己基间苯二酚盐 （hexylresorcinate） 、 海巴明盐 （hydrabamine） 、 羟基萘甲酸盐 （hydroxynaphthoate） 、 羟乙 基磺酸盐 （isethionate） 、 乳酸盐、 乳糖醛酸盐、 苹果酸盐、 马来酸盐、 扁桃酸盐 （mandelate） 、 甲磺酸盐、 硫酸二甲盐、 肉豆蔻盐 （muscate） 、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 泛酸盐、 磷 酸/二磷酸盐、 聚半乳糖醛酸盐 （polygalactu。
11、ronate） 、 水杨酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸 盐、 丹宁酸盐、 酒石酸盐、 茶氯酸盐、 三乙基碘化物、 双羟萘酸盐 （pamoate）（即1,1-亚甲基- 二-(2-羟基-3-萘甲酸盐) （1,1-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)） 均可使用， 但 是本发明并不限于这些特定的类型。 本发明含有仲胺的化合物在各种氨基酸或上述酸的作 用下可以形成药学或美容学上可接受的盐。 0014 在本发明中， 术语 “眼睫毛生长 （eyelash growth） ” 是指诱导和/或刺激睫毛生长， 还包括减少眼睫毛的掉落。 0015 本发明中用于眼睫毛生。
12、长的组合物还可能包括一种或多种前列腺素类似物 （prostaglandin analogues） ， 所述前列腺素类似物优选为前列腺素F2 类似物， 更优选地， 所述前列腺素F2类似物至少包括选自由拉坦前列素 （latanoprost） 、 乌诺前列酮 （unoprostone） 、 乌诺前列酮异丙酯 （unoprostone isopropyl） 、 比马前列素 （bimatoprost） 、 曲伏前列素 （travoprost） 、 他氟前列腺素 （tafluprost） 、 卡波前列素 （carboprost） ， 或其药学或美容学上可接受的盐组成的组中的一种。 0016 作为睫毛的医学。
13、美容产品 （medical aesthetic offerings） ， 本发明的组合物可 能以滴眼剂、 眼药膏、 眉膏/液、 睫毛生长位点可接受的液体剂型、 睫毛生长位点可直接接受 的半固体剂型等形式存在。 而且， 滴眼剂、 眉膏等能够通过本领域普通技术人员已知的方式 制备。 0017 本发明还提供了一种促进睫毛生长的方法， 其特征在于用药学或美容学有效剂量 的尼普地洛或其药学或美容学上可接受的盐治疗需要睫毛生长的个体。 所述治疗能够以滴 眼剂、 眼药膏等方式进行， 或者通过能够直接施加到睫毛上液体形式、 眉膏、 注射剂等方式 直接施加到眼睫毛上。 0018 有益效果： 0019 本发明提供。
14、了一种有助于眼睫毛生长的药学或美容学组合物。 本发明还提供了一 种促进睫毛生长的方法。 附图说明 0020 图1是显微图像， 显示在眼睫毛局部给药尼普地洛等物质两周后， 眼睫毛的数量、 长度以及厚度。 0021 图2是描述尼普地洛对于眼睫毛数量增加效果的图表。 0022 图3是描述尼普地洛对于眼睫毛厚度增加效果的图表。 0023 图4是描述尼普地洛对于眼睫毛长度增加效果的图表。 说 明 书 2/4 页 4 CN 103732224 B 4 0024 图5是显微图像， 显示在眼睫毛局部给药尼普地洛等物质一周后， 眼睫毛的数量、 长度以及厚度。 0025 图6是描述尼普地洛对于眼睫毛数量增加效果的。
15、图表。 0026 图7是描述尼普地洛对于眼睫毛厚度增加效果的图表。 0027 图8是描述尼普地洛对于眼睫毛长度增加效果的图表。 0028 在图68中， 当验证显著性差异时， *代表p0.01， *代表p0.05(t-测试,与对照 组相比较),#代表p0.05(t-测试， 与比马前列素组相比较)， 每一组中n=6。 具体实施方式 0029 以下将通过实施例对本发明进行详细描述， 以进一步理解本发明。 但是， 应该注意 的是， 本发明的保护范围并不限于以下实施例， 可以对本发明的实施例进行各种改变和调 整。 本发明的实施例是为了给本领域的普通技术人员提供更加完全的说明。 0030 实施例1： 眼睫。
16、毛生长的体内实验 0031 使用了被作为医药产品出售的尼普地洛制剂(Hypadil滴眼剂,2.5mg/mL)和比马 前列素制剂 （Latisse溶液， 0.3mg/mL)作为测试物质。 2 l的生理盐水、 尼普地洛溶液或比马 前列素溶液 （阳性对照组） 通过局部给药的方式被分别施加到一只雌性小鼠的眼睫毛上， 一 天一次， 连续给药两周。 在收集眼睫毛后， 立刻进行分析。 使用电脑辅助的眼睑厚度聚焦固 定的高性能显微镜以及能够计算睫毛数量、 厚度、 长度的图像分析软件， 计算眼睫毛的确切 数量、 厚度和长度。 取本方法获得的统计数据的平均值， 利用prism统计软件进行比较分析。 0032 实验。
17、结果如图14所示。 0033 图1是用显微镜观察到的小鼠眼睫毛显微图像， 显示控制组、 尼普地洛治疗组、 比 马前列素治疗组的典型眼睫毛图像。 0034 如图24所示， 尼普地洛治疗组具有41.8根眼睫毛， 与控制组的34.1根眼睫毛和 比马前列素治疗组的39根眼睫毛相比， 在眼睫毛的数量增加上具有明显效果。 针对厚度大 于或等于15 m的睫毛数量， 相对于对照组只有6.4根， 比马前列素治疗组有9.5根， 尼普地洛 治疗组的数量有10.9根， 同样增加明显。 针对长度大于或等于1000 m的睫毛数量， 对照组只 有7.8根， 尼普地洛治疗组有11.4根， 比马前列素治疗组有9.5根， 因此，。
18、 与对照组的睫毛长 度相比， 只有尼普地洛治疗组具有统计显著的增长效果。 总而言之， 与对照组相比， 当尼普 地洛被给药两周时， 发现其在眼睫毛的数量、 厚度和长度三个参数上都具有统计显著的增 加。 相比之下， 与对照组相比， 比马前列素治疗组仅仅只在厚度、 数量两项参数上具有显著 增加。 实施例2： 眼睫毛生长的短期体内实验 0035 该实验采用和实施例1一样的方式进行， 但是在实验物质给药1周后即计算短期睫 毛改变。 实验结果如图58所示。 0036 图5是用显微镜观察到的小鼠眼睫毛显微图像， 显示控制组、 尼普地洛治疗组、 比 马前列素治疗组的典型眼睫毛图像。 0037 如图68所示， 。
19、尼普地洛治疗组有47.2根眼睫毛， 与对照组的36.8根眼睫毛相比， 具有增加效果。 相比之下， 比马前列素治疗组有37.8根眼睫毛， 因此， 与对照组相比， 只有尼 普地洛治疗组在眼睫毛的数量上具有统计显著的增加效果。 同样地， 与比马前列素治疗组 相比， 尼普地洛治疗组在眼睫毛数量增加方面具有统计显著性。 针对厚度大于或等于15 m 说 明 书 3/4 页 5 CN 103732224 B 5 的睫毛数量， 对照组只有5.8根， 尼普地洛治疗组有9.8根， 比马前列素治疗组有8.7根。 针对 长度大于或等于1000 m的睫毛数量， 对照组只有10.5根， 尼普地洛治疗组有14.5根， 比马。
20、前 列素治疗组有12.3根， 因此， 与对照组的睫毛长度相比， 只有尼普地洛治疗组具有统计显著 的增加效果。 0038 总而言之， 与对照组相比， 当给药一周时， 尼普地洛在眼睫毛的数量、 厚度和长度 三个参数上都具有统计显著的增加。 但是， 比马前列素治疗组仅仅在厚度方面具有统计显 著的增加。 尤其是， 与阳性对照组比马前列素相比， 尼普地洛在眼睫毛的数量增加方面具有 良好的效果。 0039 尤其是， 在比较实施例2中眼睫毛数量的增加结果时， 发现尼普地洛生效时间比比 马前列素要早。 也就是说， 在给药相对短的时间后， 能够获得迅速的效果， 因此， 相信尼普地 洛在工业应用方面具有巨大的优势。 说 明 书 4/4 页 6 CN 103732224 B 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/4 页 7 CN 103732224 B 7 图3 图4 说 明 书 附 图 2/4 页 8 CN 103732224 B 8 图5 图6 说 明 书 附 图 3/4 页 9 CN 103732224 B 9 图7 图8 说 明 书 附 图 4/4 页 10 CN 103732224 B 10 。